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17/12/2014
1
Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Fonc%on Rénale, Médicaments, et Sujets Âgés
Contexte
2
• Sujets âgés : – Peu d’étude de développements cliniques. – Mais de plus en plus de personnes âgés.
• Un médicament : – Pas d’obligation légale de faire des études dans les sous-groupes, – 10 ans de recherche (+ 2 à 3 ans de finalisation), – Brevet = 20 ans, – 1 médicament en vente pour 1000 molécules testés, – 500 millions à 1 milliards d’euros, – Risque patient / Risque industriel.
Logique?
Zambrowski JJ. Introduction à l’économie du médicament. Conférence 31/01/2007. Faculté de Paris 5
Qu’est-ce que la fonction rénale ?
3
Glomérule
Tubule
1 rein = 1 000 000 de néphrons
Qu’est-ce que la fonction rénale ?
4
Débit de Filtration Glomérulaire
Débit de sang filtré par le glomérule rénal
par unité de temps = clairance rénale
Gueutin V. J Pharm Clin 2010
5
! Marqueur biologique : La créatininémie - Exclusivement excrétée par le rein sous forme inchangée
- Uniquement (presque) filtrée par le glomérule
- Endogène
- Présente une concentration sanguine constante (si le rein fonctionne normalement)
Considérée comme un bon index de la fonction rénale
Comment évaluer la fonction rénale ? Une créatininémie « normale » ne signe pas toujours une fonction rénale normale
6
Créatininémie 85 μmol/l
Angelina J. 36 ans, 63 kg
Eglantine J. 72 ans, 53 kg
Fonction rénale ~ 100 ml/mn
Fonction rénale ~ 40-50 ml/mn
17/12/2014
2
Créatininémie et Fonction rénale
Créatinine sanguine
Catabolisme musculaire
Excrétion urinaire
" Exclusivement excrétée par le rein " Filtrée par le glomérule et pas sécrétée ni réabsorbée dans le tubule " Endogène " Présente à une concentration sanguine constante dans le sang si les reins fonctionnent normalement
Doit être interprétée en fonction : " du Poids " du Sexe " de l’Âge
7
Cré
atin
iném
ie
DFG
Chez un même patient, les variations de la créatininémie et du DFG ne sont pas proportionnelles.
Réduction importante du DFG
Légère augmentation
de la créatininémie
Une légère augmentation de la créatininémie peut correspondre à une réduction importante du DFG
8
! Mesure du DFG « vrai » par la clairance d’un marqueur de la fonction rénale :
" « Clairance isotopique »
" 51Cr-EDTA (inuline, iohexol, iothalamate…)
" Méthode de référence (Gold-Standard)
" Mais :
- méthode complexe - réservée à certains centres spécialisés - pas en pratique clinique de routine
Comment mesurer la fonction rénale ?
9
! Mesure de la clairance de la créatinine endogène : " Créatinine = marqueur endogène de la fonction rénale
" Principe : Clairance rénale de la Cr = Débit de filtration glomérulaire
" Méthode :
- Prélèvement sanguin pour déterminer la créatininémie - Recueil des urines des 24 heures pour mesurer l’excrétion de créatinine - Calcul de la clairance rénale de la créatinine :
ClCr = (U x V) / P
U = Concentration urinaire de Cr (sur tout le recueil) V = Volume des urines des 24 heures P = Concentration sanguine de Cr (créatininémie)
Comment mesurer la fonction rénale ?
10
! Mesure de la clairance de la créatinine endogène : " 2 limites majeures :
- Limite physiologique : sécrétion tubulaire de créatinine, en particulier chez le patient IR => la ClCr surestime donc le DFG
- Limite pratique : qualité du recueil urinaire des 24 heures
Comment mesurer la fonction rénale ?
Il est donc difficile de mesurer la fonction rénale en pratique clinique
mais on peut l’estimer
11
Comment évaluer la fonction rénale ?
Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007
12
Formule de Cockcroft & Gault
ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04
Formule abrégée MDRD
(aMDRD)
DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203
Homme k = 1 et Femme k = 0,742
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3
Comment évaluer la fonction rénale ?
13
aMDRD
Cockcroft&Gault Personnes âgées ?
MDRD
! Attention à la METHODOLOGIE ! – Etude d’Ainsworth1 :
*les résultats “bruts” aMDRD exprimés en mL/min/1.73m2 ont été comparés à des mesures du DFG et aux résultats d’autres formules exprimés en mL/min.
50% des patients ont une SC > 1.88 m2
1Ainsworth NL et al. Ann Oncol 2012; *Not mentionned in the article. Personal communication from Nicola Ainsworth.
Comment évaluer la fonction rénale ?
! Quand on compare avec les bonnes unités : aMDRD est plus précise – Etude de Faluyi1: les auteurs ont converti le résultat aMDRD en
mL/min en utilisant la SC réelle des patients et ont ensuite comparé aux résultats de Cockcroft-Gault et d’une mesure isotopique du DFG, en mL/min
1Faluyi OO et al. Med Oncol 2011
Comment évaluer la fonction rénale ?
chez le sujet âgé
Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005
Comment évaluer la fonction rénale ?
Comment évaluer la fonction rénale ?
Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007
17
De façon « classique » Formule
de Cockcroft & Gault
ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04
Formule abrégée MDRD
(aMDRD)
DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203
Homme k = 1 et Femme k = 0,742
En pratique clinique
Flamand M. AJKD 2012 Flamand M. Press Med 2012
Launay-Vacher V. Rev Med 2011 Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007
Lamb EJ. Age Aging 2007
Sujets âgés
SIOG
! SCr is not sufficient to appropriately estimate renal function
! GFR should be evaluated in all patients with the aMDRD equation
Launay-Vacher V et al. Ann Oncol 2007
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4
Définition internationale de l’insuffisance rénale
K/DOQI : National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2012.
KDIGO : Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, De Zeeuw D, Hostetter TH, Lameire N, Eknoyan G. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005 Jun;67(6):2089-100.
19
Stade Description DFG* (ml/min/1,73m²)
Augmentation du risque
Facteurs de risque de maladie rénale (diabète, HTA, antécédents familiaux, âge avancé, ethnie…)
1 Atteinte rénale (protéinurie) et DFG normal ou augmenté ≥ 90
2 Atteinte rénale et baisse légère du DFG 60 ≤ DFG ≤ 89
3a et 3b Baisse modérée du DFG 30 ≤ DFG ≤ 59
4 Baisse sévère du DFG 15 ≤ DFG ≤ 29
5 et 5D Insuffisance rénale (dialyse ou transplantation) < 15
DFG : débit de filtration glomérulaire
IR, Médicaments et sujets âgés
20
Est-ce fréquent ?
Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA
21
9,3%
82,5%
8,1% 0,1%
0%
50%
100%
>= 90 90 - 60 60 - 30 30-15
% d
e pa
tient
s
MDRD (ml/min/1,73m²)
DFG < 90: 90,3% n=4727
DFG < 60: 8,2%
Patients âgés de 35-75 ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne)
200 participants pour chaque centre, chaque tranche d’âge et chaque sexe
Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012
Parmi les <60, l’IR n’est pas diagnostiquée chez 98% !
Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA
22
Patients âgés de 35-75 ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne)
200 participants pour chaque centre, chaque tranche d’âge et chaque sexe
Sous-estimation ! ! !
« il est fort probable que la prévalence de l’IRC en France soit beaucoup plus importante » en raison de biais de sélection
Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012
Insuffisance Rénale en Gériatrie
1) Breton G. NDT 2011 23
86,3%
13,4% 0,3%
0,0%
25,0%
50,0%
75,0%
100,0%
>= 60 60-30 < 30
% d
e pa
tient
s
DFG estimé avec MDRD (ml/min/1,73m²)
3C (n=8701)
GFR < 60: 13,7%
Patients > 65 ans En ville
IR et Médicaments
24
C’est une pathologie fréquente !
Conséquences ?
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5
IR et morbi-mortalité cardiovasculaire
L’IR est un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire
Go AS et al. New Engl J Med 2004 1 120 295 sujets dans l’étude… 25
HR : 1,0 1,2 1,8 3,2 5,9 HR : 1,0 1,4 2,0 2,8 3,4 HR : 1,0 1,1 1,5 2,1 3,1
Décès CV events Hospit.
IR et Médicaments
26
C’est une pathologie fréquente !
Facteur de risque de mortalité
Rôle des médicaments ? L’insuffisance rénale entraîne des modifications de la pharmacocinétique des médicaments et de la pharmacodynamique des vaccins
Modifications pharmacocinétiques
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 27
bsorption
istribution
étabolisme
limination (excrétion)
A
D M É
« Effet de l’organisme sur le médicament » A
D
É
M Absorption
(Orale) Modifiée
- Modification pH - Baisse de la surface d’absorption - Vidange gastrique
Exemples : Digoxine
Propranolol Gabapentine
Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011
Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée
Nicolas Janus 28
Absorption chez le patient IRC
29 Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
Estomac
Intestin
Foie
Veine cave inférieure
Circulation systémique
Veines mésentériques
Veine porte
# du métabolisme
Modifications du pH gastrique
$ de la perméabilité # du métabolisme
Distribution
Modifiée
- % masse graisse - & masse musculaire - & albumine - Oedèmes
Exemples : Antidépresseurs Benzodiazépine Antiépileptiques
Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée
Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011
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6
31
Distribution chez le patient IRC
$ du volume de distribution
# de la liaison aux protéines
Compartiments périphériques
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
Métabolisation
Modifiée
- & Métabolisation - & Activité enzymatique - & vitesse de réaction
Exemples : Propranolol
Antiépileptique Lidocaïne
Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée
Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. Dowling TC, et al. Clin Pharmacol Ther 2003. Leblond FA, et al. J Am Soc Nephrol 2001 & 2002.
33
Métabolisme chez le patient IRC
Le métabolisme intestinal est diminué
Le métabolisme rénal est diminué
Le métabolisme hépatique peut être ralenti : certaines réductions, acétylations, oxydations
Le captage hépatique est altéré
Le métabolisme des médicaments peut être
modifié par l'insuffisance rénale
Vanholder R, et al. Kidney Int 2003. Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
34
Métabolisme chez le patient IRC
# du captage hépatique
# de l’activité enzymatique
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Normal renal func3on Mild RI Moderate RI Severe RI Martin P et al. Clin Ther 2012; Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Normal liver func3on Mild HI Moderate HI Severe HI
0
20000
40000
60000
80000
100000
120000
Normal liver func3on
Mild HI Moderate HI Severe HI
0
20000
40000
60000
80000
100000
120000
Normal renal func3on
Mild RI Moderate RI Severe RI
Exemple : Le vandétanib
AUC x 0,93 Clairance x 1,08
AUC x 1,41 Clairance x 0,71
' Thérapie ciblée an3cancéreuse ' Inhibiteur de Tyrosine Kinase par voie orale ' Excré3on urinaire < 25% ' Elimina3on hépato-‐biliaire majoritaire
Elimination
Modifiée
- & Flux sanguins - & DFG - & Fonction tubulaire
Exemples : +++++++++ +++++++++ +++++++++
Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée
Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011
17/12/2014
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Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 37
Elimination chez le patient IRC
# de la filtration glomérulaire
# de la sécrétion tubulaire
38
Donc chez le patient IRC
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
bsorption
istribution
étabolisme
limination
A D M É
Modifiés/altérés chez le patient IR
$ $ des concentrations plasmatiques
Comment Prescrire chez le patient IR ?
39
• Réduction du débit de filtration glomérulaire ���
• Diminution / Ralentissement de l’élimination des médicaments ���
• Nécessité d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale
Prescrire la bonne dose
IR et Médicaments
40
• IR est fréquente et transversale.
• IR est un facteur de risque de mortalité
• Modifications PK
• Ces médicaments sont-ils souvent prescrits ?
Excrétion Rénale et Médicaments
41
% des médicaments pour lesquels l’excrétion urinaire est majoritaire
Anticancéreux 55 %
Antibactériens 87 %
Antifongiques et Antiparasitaires 48 %
Antiviraux 65 %
Neurologie 57 %
Toutes les classes thérapeutiques sont concernées
IR et Médicaments chez les > 65 ans
Breton G. NDT 2011 42
8701 patients (>65 ans) Etude des 3 Cités:
6,9%
50,7%
96,0%
0,0%
25,0%
50,0%
75,0%
100,0%
> 60 30-‐60 <30
% d
e pa
tient
s
aMDRD, ml/min/1,73m²
Adapta3on Posologique
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8
Impact de l’IR sur la mortalité
43
L’association IR + Médicament à adapter entraîne une augmentation de la mortalité
Etude des Trois Cités
Augmentation de 40%
de la mortalité à 6 ans
Breton G. NDT 2011
IR et Médicaments
44
• IR est fréquente et transversale.
• La question de l’adaptation posologique est fréquente
45
IR et Médicaments et Marge thérapeutique
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
Pourquoi adapter la posologie ?
46
Pour éviter un surdosage médicamenteux
- Neurotoxicité pénicillines, quinolones, … - Hématotoxicité du MTX, … - Toxicité musculaire de la colchicine,… - Toxicité rénale et auditive des aminosides, - Toxicité générale des anti-rétroviraux, - …/…
47
Modalités d’adaptation posologique chez le patient IRC
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
Méthode de la dose
Méthode de l’intervalle
Méthode mixte
3 méthodes Retrouver un profil pharmacocinétique normal ?
L’objectif est donc de maintenir les concentrations plasmatiques de médicament dans la fourchette thérapeutique usuelle
48
Adaptation de la posologie chez le patient IRC : quel objectif ?
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
Impossible du fait de la multiplicité des modifications pharmacocinétiques
NON
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9
Prescrire la bonne dose
49
mais encore faut-il trouver l’information pour savoir : 1) s’il faut adapter la dose
2) si oui… comment ?
Sinon c’est du hasard !
REIN ne va plus
Comment Prescrire chez le patient IR… Vidal®
50
Besoin de trouver l’information ailleurs !
1) Pas d’information
2) Informations peu précises : « réduire la dose ou espacer les administrations »…���Combien ? Comment ?���
3) Informations non actualisées ou inexactes
Le Vidal® en pratique…
51
Il est écrit :
"débrouille toi"
Le Aronoff, 2007
52
Synthèse de la littérature Attention à la formulation Ancienne borne de l’IR En Anglais
Service ICAR : Service de Conseils et d’aide à la prescription chez le patient IR
53
• Adaptation des posologies chez le patient IR
• Effets rénaux des médicaments
• Interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs
Service de conseil sur le thème « Médicaments & Rein »
www.siteGPR.com
54
Mise en ligne
le 13/12/2010
Sommaire
17/12/2014
10
www.siteGPR.com
55
Estimation de la
fonction rénale
www.siteGPR.com
56
Par Médicament
Par stade d’IR
IR, Médicaments et sujets âgés
57
• IR est fréquente et transversale.
• La question de l’adaptation posologique est fréquente
• D’autres éléments sont à prendre en compte
Modifications de la Pharmacodynamie
58
! La Pharmacodynamie = la capacité des organes cibles à répondre aux médicaments
Modifications de la Pharmacodynamie
59
Réponse Hypotensive + importante aux anti-HTA Majoration de 5-33%
Chutes
Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011
Modifications de la Pharmacodynamie
60 Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011
Sensibilité du SNC aux psychotropes
Confusion
17/12/2014
11
Modifications de la Pharmacodynamie chez l’IRC
61 Janus N. Journal de Pharmacie Clinique 2011
Baisse de la réponse vaccinale
Risque d’infection
Polypathologies chez le patient âgé
35%
84%
0
25
50
75
100
45-65 ans >65 ans
Page RL. Clin Int Aging 2010 62
Patients avec au moins 2 maladies chroniques
Polymédications chez le patient âgé
$$ médicaments $$ risque iatrogène
! des prescriptions : – selon l’âge – selon les générations
63
Polymédications chez le patient âgé
64
90% des plus de 80 ans sous médicaments
10 médicaments/pa%ents en moyenne
5 classes thérapeu%ques/pa%ents
Saint-Jean O. Etude HEGP 2013.
Plus de Médicaments = Plus d’Accidents Iatrogènes
65
Diapositive du Dr Albrand
Automédication chez le patient âgé
Paille F. Thérapie 2004
Environ 12% d’automédication
66
17/12/2014
12
67
• Fréquente et peu avouée. • Auto-information incontrôlable = Internet ! • Pas contrôlable pas le médecin • Attention à l’automédication par
procuration
A rechercher
Automédication
68
! Modifications physiologiques : Insuffisance Rénale ! + de pathologies, + de médicaments + d’acteurs:
– Nombres de médicaments. – Interactions médicamenteuses. – Interactions entre les médicaments et la nourriture.
! Observance : – Nombre de médicaments. – Contexte social. – Troubles comportementaux.
IR, Médicaments et sujets âgés
EI par classe médicamenteuses chez les patients âgés
69
Classes Médicamenteuses Fréquences Anti-HTA et anti-arythmiques 23,2 %
Diurétiques 15,2%
Anti-thrombotique (AVK, HBPM…) 8,9%
Psychotropes (Antidépresseurs, BZD…) 17,9%
Antibiotiques et antiviraux (aminosides, péni., aciclovir) 17,0%
Neurologie (Agoniste dopaminergique, gabapentine) : 6,3%
Antidiabétiques (per os, insuline) 6,3%
AINS, Colchicine et AIS 6,3%
Antalgiques (Morphine, Codéine) 5,4%
Anticholestérasiques (Donépézil, Rivastigmine) 1,8%
Cecile M. Rev Med Interne 2009.
Personne âgée
70
Personne âgée et insuffisance rénale
71
Un peu d’applications…
72
Renal Eval Calculer la fonction rénale
Renal Adapt Identifier les médicaments à adapter chez le patient insuffisant rénal
Les applications iPhone® du Service ICAR
17/12/2014
13
Remerciements
73
Merci ! ! !