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FORMES GALENIQUES ET FORMES GALENIQUES ET ADAPTATIONS POSOLOGIQUESADAPTATIONS POSOLOGIQUES
DEUX EXEMPLES DE DEUX EXEMPLES DE PREPARATIONS HOSPITALIERESPREPARATIONS HOSPITALIERES
DEUX EXEMPLES DE DEUX EXEMPLES DE PREPARATIONS HOSPITALIERESPREPARATIONS HOSPITALIERES
S. Graff de FagetJ.C. Chaumeil
Agence Générale des Equipements et Produits de Sant éUnité de Recherche et Développement Galénique
Voies d’administration en pédiatrieVoies d’administration en pédiatrie
• Voie orale (environ 40% des cas chez l’enfant) : formes sèches / formes liquides
• Voie parentérale• Voie cutanée• Voie nasale• Voie nasale• Voie rectale• Voie pulmonaire
Classement des voies d’administration et des formes galéniques en fonction de l’âge
Préférence :- +
1 5
RécapitulatifRécapitulatif
Route
Dosage FormPreterm newborn infants
Term newborn infants
(0d-28d)
Infants and Toddlers
(1m-2y)
Children(pre school)
(2-5y)
Children (school)
(6-11y)
Adolescents
(12-16/18y)
PeroralSolution/Drops 2 4 5 5 4 4
Emulsion/Suspension 2 3 4 5 4 4Effervescent DF* 2 4 5 5 4 4
Dr. V. Andrieu – Plan d’investigation pédiatrique – IFIS, 17/05/2010
Effervescent DF* 2 4 5 5 4 4Powders/
Multiparticulates 1 2 2 4 4 5
Tablets 1 1 1 3 4 5Capsules 1 1 1 2 4 5
Orodispersable DF 1 2 3 4 5 5Chewable tablets 1 1 1 3 5 5
Développer des formes galéniques « originales »
Comprimés à désagrégation rapide
Comprimés à désagrégation rapide Comprimés à désagrégation rapide
Comprimés effervescents
Comprimés solubles
Comprimés dispersibles
Essai de désagrégationEssai de désagrégationt<3 min (5 min), à T ambiante
Finesse de dispersionFinesse de dispersion
À disperser ou à dissoudre
Pharmacopée Européenne, 6ème édition
Non recommandés
pour les enfants (< 5 ans)
Essai de désagrégationEssai de désagrégationt<3 min, à T = 37°C
Comprimés orodispersibles
Comprimés à utiliser dans la cavité buccale
Lyophilisats
À disperser ou à dissoudre dans l’eau avant administration
Avantages desAvantages des compriméscomprimés
• Facilité d’administration• Bonne conservation• Dosage précis du PA• Absence de conservateurs• Absence de conservateurs• Coût
Amélioration de l’observance
Adaptation de la posologie
Applications thérapeutiques hospitalières
• Décontamination digestive sélectiveEssais de compression avec qté PA > 25%
dans le mélangeInfluence des substances actives sur la Influence des substances actives sur la
compression
• Anti-reflux gastro-oesophagienEssais de compression avec qté PA < 2%Influence des excipients sur la compression
Décontamination digestive sélectiveDécontamination digestive sélective• Prévention d’infections endogènes• Elimination sélective de micro-organismes
potentiellement pathogènes du tube digestif tout en essayant de préserver la flore anaérobie
• Utilisation d’antibiotiques non absorbables
Consensus Consensus
Stoutenbeek & Van Saene, Baillière's Clinical Anaesthesiology– 141, Vol. 5, No. 1, 1991
AFSSAPS, 2007
Association Colistine et Gentamicine
Adulte : colistine (sulfate) : 100 à 200 mg / prise et gen tamicine (sulfate) : 80 à 100 mg / prise
Enfant :
< 2 ans : colistine (sulfate) : 40 mg / prise et ge ntamicine (sulfate) : 50 mg / prise
> 2 ans : colistine (sulfate) : 80 mg / prise et ge ntamicine (sulfate) : 80 à 100 mg / prise
ObjectifsObjectifs
• Préparer des comprimés pédiatriques à désintégratio n rapide (type dispersible) contenant un mélange de colistine et gentamicine (sulfates) par compression directe
PréformulationEtudier les caractéristiques mécaniques des actifs et des
mélanges
FormulationEvaluer l’effet de délitants sur le temps de désagr égation
Préformulation (1)Préformulation (1)
Formules % P1 P2 P3 P4 P5 P6
Colistine sulfate 99 - 45 22 22 22
Gentamicine sulfate
- 99 54 28 28 28
Cellulose microcristalline
- - - 48 - -microcristalline (Emcocel 90M ®)
Amidon prégélatinisé (Lycatab C ®)
- - - - 48 -
Saccharose (Compressuc PS ®)
- - - - - 48
Stéarate Mg 1 1 1 1 1 1
Silice colloïdale (Aerosil 200 ®)
- - - 1 1 1
y = 9.10 -3x + 0,1R² = 0,96
99%Colistine, 1%St Mg
y = 2.10 -2x - 0,9R2 = 0,85
99%Gentamicine, 1%St Mg
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
Con
trai
nte
à la
rup
ture
MP
a
Préformulation (2)Préformulation (2)
y = 2.10 -2x - 0,7R² = 0,99
45% Colistine / 54% Gentamicine, 1%St Mg
0
0,5
1
1,5
2
0 50 100 150 200 250
contrainte de compression MPa
Con
trai
nte
à la
rup
ture
MP
a
n= 10
Cohésion de gentamicine > cohésion colistine
Mélange des actifs : comportement intermédiaireSahli, Graff, Danso, Chaumeil, Pharmscifair, 2009
Formules sans désintégrant
y = 2.10-2
x - 0,42
R2
= 0,99
6
7
8
9
Co
ntr
ain
te à
la
ru
ptu
re M
Pa Lycatab C
Préformulation (3)Préformulation (3)22% Colistine / 28% Gentamicine, 48% Diluant, 1% St-Mg, 1% Aerosil200
y = 4.10-2
x - 0,54
R2
= 0,97
y = 2.10-2
x - 0,62
R2
= 0,960
1
2
3
4
5
0 50 100 150 200 250
Contrainte de compression MPa
Co
ntr
ain
te à
la
ru
ptu
re M
Pa
Emcocel 90M
Compressuc
Cellulose Microcristalline (Emcocel 90M) : meilleure cohésion à faible pression
n= 10
Sahli, Graff, Danso, Chaumeil, Pharmscifair, 2009
Formulation (1) Formulation (1) Formules % F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8
Colistine sulfate 22 22 22 22 13,5 13,5 13,5 13,5
Gentamicine sulfate 28 28 28 28 16,5 16,5 16,5 16,5
Cellulose microcristalline
(Emcocel 90M®)
48 40 43 43 68 60 63 6390M®)
Carboxyméthylamidon
(Explotab®)-
8- - -
8- -
Carboxyméthylcellulose
(Acdisol®)- - 5 - - -
5-
Crospovidone (Kollidon CL®) - - - 5 - - - 5
Stéarate Mg 1 1 1 1 1 1 1 1Silice colloïdale (Aérosil 200®) 1 1 1 1 1 1 1 1
Formules contenant de la CM 60-68%
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Tem
ps d
e dé
sint
égra
tion
(min
)
Sans désintégrant
Explotab
Ac Di Sol
Kollidon CL
Formulation (2)Formulation (2)
Formules contenant de la CM 40 – 48%
6
8
10
12
14
16
Tem
ps d
e dé
sagr
égat
ion
(min
)
Sans désintégrant
Explotab
Ac Di Sol
Kollidon CL
0
0,5
1
Tem
ps d
e dé
sint
égra
tion
(min
)
Désintégration > > 3 min pour les formules contenant ≈ 40% de
Cellulose Microcristalline
Désintégration < 3min pour les formules contenant ≈ 60% de Cellulose
Microcristalline, avec ou sans désintégrants
n= 6n= 60
2
4Tem
ps d
e dé
sagr
égat
ion
(min
)
Sahli, Graff, Danso, Chaumeil, Pharmscifair, 2009
BilanBilan
• Cellulose Microcristalline excipient intéressant pour obtenir des comprimés à désagrégation rapide
• Hydrophile mais peu hydrosoluble
Particulesdésagrégation rapide
• Si forte quantité en excipient (> 60%)
Particules
AntiAnti--reflux gastroreflux gastro--oesophagienoesophagien
• Fréquence des reflux : RGO pathologique• Population touchée : nourrissons, enfants (< 2 ans)• Traitement antireflux :
Dompéridone
AntiacideAntiacide
Inhibiteurs de la Pompe à Protons
• Béthanéchol (parasympathomimétique): nouvelle alternative de traitement dans l’indication de RGO sévère
Objectifs Objectifs
• Préparer des comprimés pédiatriques à désagrégation rapide (type soluble) contenant 2% de béthanéchol
• Excipients : Lactose Spray DriedLactose Spray DriedIsomalt
• Evaluer :Temps de désagrégationDissolution
Désagrégation Désagrégation
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Dés
agré
gatio
n (s
)
Lactose + 1,5% StMg
Lactose + 1% StMg
Isomalt + 1%StMg
Isomalt + 1,5% StMg
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Dés
agré
gatio
n (s
) Lactose + 1,5% StMg
Lactose + 1% StMg
Isomalt + 1% StMg
Isomalt + 1,5% StMg
00 50 100 150 200 250
Contrainte de compression (MPa)
Temps de désagrégation < 180 s
Faible contrainte d’application (25 à 100 MPa)
Faible contrainte à la rupture (0,5 à 2 MPa)
00 1 2 3 4
Contrainte à la rupture (MPa)
n = 6
DissolutionDissolutionessai préliminaire essai préliminaire
60
80
100
120
%
n = 1
Libération totale en 2 minutes
0
20
40
0 2 4 6 8 10 12
Temps (min)
BilanBilan• Comprimés à désagrégation rapide• Faible contrainte d’application et faible contraint e à
la rupture permettant d’obtenir une friabilité <1%• Particules en suspension malgré des excipients
solubles et opalescence importante
Perspectives Perspectives Perspectives Perspectives • Adaptation posologique
– Diminution de la dose : 0,5 et 1 mg / cp– Diminution de la dimension du poinçon : 4 mm– Système de distribution
• Dosable• Traçable
Conclusion (1)Conclusion (1)
• Comprimés à désagrégation rapide (solubles et dispersibles) adaptés à la pédiatrie
• Adaptation de la posologie– Une dose par prise (décontamination digestive sélec tive)– Plusieurs doses par prise (anti -reflux gastro -oesophagien)– Plusieurs doses par prise (anti -reflux gastro -oesophagien)
• Adaptation d’un conditionnement– Mode d’administration– Posologie– Traçabilité
• Obtention d’une meilleure compliance– Traitements souvent au long cours– Malades très jeunes et peu « compliants »
• Adaptation aux préférences gustatives
Conclusion (2)Conclusion (2)
• Adaptation aux préférences gustatives– Aromatisation– Édulcoration– Varier les goûts– Incorporer les édulcorants et aromatisants dans
la forme galénique? Ou laisser un choix au moment de l’administration?
Indispensables dans décontamination digestive