1

FRÅGOR OCH SVAR OM

LÄKEMEDEL Nr 4, december 2013

Testosteronsänkning av simvastatin

FRÅGA Jag har en patient i 45-årsåldern, som behandlas med statiner sedan fem

år. Det har nu upptäckts att han har testosteronnivåer under

referensvärdet. Kan det finnas ett samband?

SAMMANFATTNING I genomsnitt sänks testosteron lätt när män behandlas med statiner, men den

kliniska betydelsen är oklar. I två publicerade fall uppmättes testosteronnivåer

under referensintervallet strax efter insättning av en statin. De normaliserades

efter utsättning av statinen i fråga.

SVAR

Simvastatin har associerats med erektil dysfunktion och gynekomasti (1,2).

Mekanismen misstänks vara hämning av testosteronsyntesen, som är beroende

av tillgång på kolesterol (3,4).

Statiners effekt på testosteron studerades nyligen i en metaanalys av 11

randomiserade kliniska prövningar av statiner jämfört med placebo (3). Sex av

studierna omfattade 184 kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom, som fick

simvastatin eller atorvastatin. Hos de behandlade kvinnorna sjönk

testosteronkoncentrationen i genomsnitt 12,3%. Statiner prövas nu för att

minska androgennivåerna vid polycystiskt ovariesyndrom (5). I de övriga 5

studierna ingick 295 män som fick simvastatin, lovastatin eller pravastatin (3).

Hos männen sågs en genomsnittlig sänkning av testosteron med 3,4%. Detta

kan jämföras med resultat från en stor klinisk prövning (n= 1105) där 40 mg

simvastatin per dag jämfördes med 80 mg per dag (6). Efter 48 veckors

behandling sågs 7,5% sänkning av testosteron med 40 mg simvastatin och 10,3

% med 80 mg.

Det finns normalt en stor variation i serum-testesteron hos män (ref 9,9 - 27,8

nmol/L på Akademiska laboratoriet). Den kliniska betydelsen av den relativt

beskedliga sänkningen av testosteron som setts i studierna är oklar (3). Det är

ULIC Uppsala läkemedelsinformations-central, ULIC, drivs av Landstinget i Uppsala län i samarbete med Klinisk Farmakologi, Akademiska Sjukhuset, som en informations-service för sjukvårdspersonal som har läkemedelsrelaterade frågor. Fyra gånger per år sammanställer ULIC utvalda frågor och svar och distribuerar via e-post till sjukvårdspersonal som valt att prenumerera på tjänsten. Har du kollegor som vill prenume-rera eller har du frågor om läke-medel? Kontakta ULIC på ulic@lul.se eller telefon 018-611 20 10. Läs mer på www.lul.se/ulic.

2

dock möjligt att en del individer är mer känsliga för statiner och får en kliniskt

relevant sänkning av testosteron (4). Det finns en publicerad fallrapport om två

män (46 respektive 54 år) som fick nedsatt libido och låga testosteronnivåer

strax efter insättning av statiner (4). Både libido och testosteronnivåer

normaliserades efter att statinerna satts ut (7,2-13,2 nmol/L respektive 5,8-22,8

nmol/L). Diagnosen testosteronsänkning är inte sökbar i det svenska

läkemedelsbiverkningsregistret, men det finns 15 rapporter om

erektionsrubbning eller impotens i samband med behandling med simvastatin

(SWEDIS).

Hypertonibehandling till fertil kvinna?

FRÅGA Vad ska man välja för hypertonibehandling till en ung mamma med önskan om

ytterligare graviditet inom ett par år? Finns det riktlinjer om

hypertonibehandling till fertila kvinnor som senare önskar graviditet, och vilka

läkemedel anses säkra i tidig graviditet?

SVAR

Generella rekommendationer vid farmakologisk hypertonibehandling (1):

Om patienten i nuläget eller inom en nära framtid inte planerar en graviditet

förefaller det rimligt att följa de generella rekommendationerna för

hypertonibehandling, men att informera patienten om potentiella risker under en

eventuell graviditet (2). ACE-hämmare kan om möjligt undvikas (se

information om denna läkemedelsgrupp nedan), men en individuell nytta/risk-

bedömning får göras utifrån patientens behov av blodtryckssänkande

behandling (2).

Antihypertensiva medel har generellt rapporterats kunna ge biverkningar hos

det nyfödda barnet och bör användas med försiktighet under graviditetens andra

hälft (2). Detta får dock inte hindra adekvat terapi av hypertoni och

preeklampsi, en behandling som är ytterst väsentlig för både kvinnan och fostret

(2). Enligt Riktlinjer för behandling av graviditetshypertoni, publicerad av

Läkemedelsverket några år sen (3), kan följande läkemedel användas utan

oacceptabla biverkningar på moder eller foster:

Metyldopa

Pindolol

Labetalol (kan även ges i.v. vid

akutbehandling)

Kalciumantagonisterna isradipin

och nifedipin

Kombinationer av betablockerare

och kalciumantagonister

Förstahandsval:

Andrahandsval:

Tiaziddiuretika Beta-blockerare

och/eller ACE-hämmare eller ARB

och/eller kalciumantagonist

3

BLODTRYCKSLÄKEMEDEL VID GRAVIDITET

METYLDOPA Metyldopa (250 mg 2–3 gånger/dygn) anses internationellt som ett

förstahandspreparat (3-5), men finns i Sverige numera bara tillgängligt via

licensförskrivning (t ex Aldomet tabletter 250 mg, Aspen). Dock påpekar man

att läkemedlets lätt blodtryckssänkande effekt och sedativa egenskaper ofta gör

att det behöver kompletteras med eller bytas ut mot annat preparat (4).

BETABLOCKERARE Användning av beta-receptorblockerare i tidig graviditet anses enligt källan

Janusinfo generellt inte vara förenad med någon risk för fosterskada (2). De

oselektiva betablockerarna labetalol och pindolol anses vara lämpliga val vid

behandling av hypertoni under graviditet (3-5). Enligt Läkemedelsverkets

behandlingsrekommendation bör man undvika långtidsbehandling med

selektiva betablockerare, såsom atenolol, under graviditet och helt undvika

behandling med sådana medel vid misstanke om fetal tillväxthämning (3). I

studier med atenolol har man påvisat en negativ effekt på blodflödet i arteria

umbilicalis, vilket i sin tur kan resultera i tillväxthämning hos barnet.

Tillväxthämning och minskad placentavikt kan potentiellt uppstå med alla

betablockerare (6). På grund av risk för negativ effekt på värkarbete och

bradykardi hos fostret rekommenderas dosreduktion eller utsättning i samband

med förlossning (4). Om utsättning inte är möjligt bör det nyfödda barnet

observeras med avseende på tecken på betablockad. Författarna till avsnittet

Sjukdomar och läkemedel under graviditet och amning i Läkemedelsboken

anser dock att den befarade risken för fosterbradykardi inte har någon klinisk

relevans (4).

I det svenska Medicinska Födelseregistret finns 4623 barn

vars mödrar rapporterat användning av beta-

receptorblockerare i tidig graviditet (2). Frekvensen

missbildningar är något förhöjd (3% mot förväntade 2,1%)

och utgörs främst av en ökad förekomst av hjärtfel.

Författarna till informationen på Janusinfo bedömer att

ökningen troligen beror på mödrarnas underliggande

tillstånd, då en liknande ökning ses för andra

antihypertensiva medel. Nio barn hade någon

kromosomavvikelse (6-7 förväntade), en klart förhöjd

frekvens, men väntad eftersom kvinnor som använt beta-

receptorblockerare generellt sett är äldre än andra kvinnor

som föder barn. Ett barn hade trisomi 13. Barnen med

kromosomavvikelser är inte inkluderade i de övriga

sammanställningarna över förekommande missbildningar.

Det fanns 51 barn (33 förväntade) som hade någon

hjärtmissbildning, mest ventrikelseptumdefekter (22 mot

4

19 förväntade) och förmakseptumdefekter (13 mot 6 förväntade). Övriga

hjärtmissbildningar som förekom var hypoplastiskt vänsterhjärta (två barn),

coarctatio aortae, missbildning av trikuspidalisklaff, pulmonalisstenos, samt sex

fall av ospecificerade hjärtfel. Vidare fanns det bland barnen med

missbildningar tre med spina bifida (1 förväntat), åtta med gom- eller

läppgomspalter (6-7 förväntade), fem med polycystiska njurar (förmodligen

genetiskt betingade, 0-1 förväntat), 11 barn hade hydronefros (4-5 förväntade),

ett hade diafragmabråck, ett omfalocele och 15 barn hade hypospadi (11

förväntade). Till detta kommer att frekvensen för tidigt födda barn (14,2% mot

6,2% förväntat) och barn med låg födelsevikt (11,9% mot 4,3% förväntat) var

klart ökad. Det var också 32 barn som dog intrauterint (16 förväntade) och 10

som dog efter förlossningen (8-9 förväntade). Det skall dock igen framhållas att

det troligtvis är den underliggande blodtryckssjukdomen som bidragit till det

avvikande graviditetsutfallet.

Metoprolol (beta-1-antagonist) nämns dock som ett alternativ bland

betablockerare i vissa källor (4,5). Det saknas epidemiologiska studier över

användandet av metoprolol i tidig graviditet. För metoprolol ses liksom för

gruppen betablockerare en något högre frekvens missbildningar i det svenska

Medicinska Födelseregistret (38 barn: 2,8% mot 2,1% förväntade) bland de

1373 barn vars mödrar angivit användning av metoprolol i tidig graviditet (2).

Ett av barnen hade spina bifida, ett blåsexstrofi och 13 av barnen hade ett

hjärtfel (mot 9-10 förväntat). Vidare hade fem barn någon missbildning i eller

kring njurarna (2 förväntat), och tre barn hade missbildningar i flera

organsystem (1-2 förväntat). Frekvensen av för tidigt födda barn var 15% (6%

förväntat) och av barn med låg födelsevikt 13% (4,4% förväntat).

KALCIUMANTAGONISTER På grund av teratogena fynd i djurförsök finns en uppfattning att

kalciumantagonister tills vidare bör undvikas under första trimestern (3,4). Hos

människa har man dock hittills inte sett någon säkerställd teratogen effekt (2,5).

Erfarenheten är dock begränsad; i det svenska Medicinska Födelseregistret finns

totalt 475 barn vars mödrar uppgivit användning av sådana preparat i tidig

graviditet (2). En något förhöjd missbildningsfrekvens ses i detta material (3,8%

mot förväntat 2,1%) och utgörs framför allt av en ökad förekomst av hjärtfel.

Enligt författarna beror detta troligen på mödrarnas underliggande tillstånd då

en liknande ökning ses för andra antihypertensiva medel. Kalciumantagonister

kan hämma prematura kontraktioner i uterus (2), men säkra belägg saknas för

att förlossningen vid fullgången tid förlängs. Risk för hypoxi hos fostret kan

uppkomma vid hypotension hos modern och minskad perfusion av uterus på

grund av omfördelning av blodflödet genom perifer vasodilatation.

I Läkemedelsboken, Läkemedelsverkets riktlinjer och i en nyligen publicerad

översikt nämns nifedipin som lämpligt alternativ bland kalciumantagonisterna

för behandling av kronisk hypertoni under graviditet (3,5). I djurstudier har

nifedipin visat embryotoxiska, fetotoxiska och teratogena effekter i doser som

var toxiska för modern och flera gånger högre än rekommenderad maximal dos

till människa (4). Välkontrollerade studier avseende säkerhet och effekt hos

Referenser via

ulic@lul.se

5

gravida kvinnor saknas, men klinisk erfarenhet har inte identifierat någon

specifik prenatal risk (4). Utifrån det kan viss försiktighet under första

trimestern vara motiverad.

TIAZIDER Erfarenheten av hydroklortiazid och bendroflumetiazid under graviditet är

begränsad, vilket gör bedömningen osäker (2,7). Generellt anses användning av

diuretika i tidig graviditet inte vara förenad med teratogena effekter (2,6). I det

svenska Medicinska Födelseregistret ses en något högre frekvens

missbildningar än förväntat (22 barn: 3,8% mot förväntad 2,1%) bland barn till

de totalt 575 kvinnor som rapporterat användning av diuretikum i tidig

graviditet (2). Enligt källan Janusinfo är det troligt att den något förhöjda

missbildningsfrekvensen – som framför allt utgörs av en ökad förekomst av

hjärtfel – beror på mödrarnas underliggande tillstånd då en liknande ökning ses

för andra antihypertensiva medel. Bland barnen hade 11 en hjärtfelsdiagnos (4

förväntade), 3 barn hade läppgomspalt eller gomspalt (1 förväntade), 2 barn

hade cystnjurar, ett hade en syndromdiagnos, ett polydaktyli, ett Downs

syndrom och två barn hade hypospadi. Övriga barn hade lindriga tillstånd. 22%

av barnen var för tidigt födda (förväntat 6,2%), 10% var lätta för tiden

(förväntat 2,7%). Fem barn hade dött intrauterint (2 förväntade) och 16 av

barnen (8 förväntade) hade låg Apgarpoäng 5 minuter efter födelsen.

Tiazider och tiazidbesläktade diuretika kan passera över till fostret och ge

elektrolytrubbningar, och neonatal ikterus samt trombocytopeni har beskrivits

(7). Under sista trimestern bör därför preparat av denna typ ges först efter

särskilt övervägande och i lägsta adekvata dos. Diuretika av tiazidtyp anses

kunna användas vid behandling av tidigare befintlig hypertension under

graviditet (5). Vid preeklampsi är kvinnan däremot ofta hypovolemisk, varför

användning av diuretika kan förvärra tillståndet och därmed är olämpligt (3,5).

HYDRALAZIN Det finns relativt stor erfarenhet av hydralazin under graviditet, och troligtvis

kan substansen användas utan risk för fosterskada (2,7). Flera studier om

hydralazinexponering under graviditet har publicerats, och ingen av dem har

påvisat någon riskökning för fosterskada (2). I det svenska Medicinska

födelseregistret finns 95 barn vars mödrar rapporterat användning av hydralazin

i tidig graviditet (2). Två av barnen hade någon missbildning (mot 2

förväntade). Ett barn hade en förmaksseptumdefekt med öppetstående ductus

arteriosus, och ett hade polycystnjurar.

ACE-HÄMMARE OCH ARB För ACE-hämmare och angiotensinreceptorantagonister (ARB) råder konsensus

om att medlen ej ska användas under graviditet på grund av ökad neonatal

morbiditet och mortalitet. Medlen är kontraindicerade under andra och tredje

trimestern (3-5,7).

6

Selective serotonin re-uptake inhibitors for treatment of

irritable bowel syndrome

FRÅGA Is there evidence to support treating irritable bowel syndrome (IBS) with

SSRIs?

SAMMANFATTNING No antidepressant has been approved for the treatment of irritable bowel

syndrome (IBS). While there are data to suggest that selective serotonin

reuptake inhibitors (SSRIs) may offer some benefit for patients with IBS, in

particular for patients who have failed to respond to usual treatments or those

who have comorbid psychopathology, careful consideration is necessary

because the information is limited and inconclusive.

SVAR

RATIONALE FOR THE USE OF SSRIS IN IBS Patients with IBS who fail to respond to usual IBS therapy are often considered

for treatment with antidepressants, especially if abdominal pain is a prominent

symptom. However, the data on the efficacy of antidepressants in IBS are

limited and inconclusive (1) and they are not approved for use in IBS (2).

The precise mechanism of action of SSRIs in IBS is not fully understood.

Several possible mechanisms may contribute (3). The most important effects are

on widespread somatic symptoms of a variety of somatoform disorders and

global distress (4,5) which often co-occur with IBS (6). The improvements seen

in SSRI trials of IBS often fall into this category – increased overall well-being,

improvement in function and less food avoidance (7). These symptoms may not

be specifically related to the gut dysfunction and may be part of ‘extraintestinal

symptoms’ that accompany IBS and impact on the quality of life (8).

SSRIs may directly or indirectly affect gut function and motility as they have

been found to accelerate gut transit time, which may benefit patients with

constipation (9). Intravenous citalopram has been shown to decrease the

sensitivity of the colon to distension and prevent postprandial increase in

colonic tone in healthy volunteers (10). However, another study evaluating

fluoxetine failed to observe such an effect (11).

There is some evidence that SSRIs have analgesic properties. Animal studies

have demonstrated antinociceptive effects (12, 13) and human studies have

indicated analgesic effects of SSRIs in IBS (14) and neuropathic pain (15).

Finally it has been suggested that, without significantly influencing mood status,

SSRIs may induce an affective memory bias towards positive stimuli (16). This

could reduce attention to unpleasant gastrointestinal sensations and modify

unrealistic anxieties that symptoms imply serious illness (3).

7

Several case reports suggest that SSRIs such as paroxetine and fluvoxamine

may alleviate IBS symptoms (17-20) although worsening of symptoms after

treatment of sertraline has also been reported (21).

Several studies have evaluated the efficacy of SSRIs in patients with IBS.

Taken together, they demonstrate conflicting results and have enrolled relatively

small numbers of patients.

OPEN-LABEL STUDIES Two open-label investigations have supported a role for SSRIs in IBS. The first

study (22) demonstrated the effectiveness and tolerability of paroxetine (20–

40 mg/day) in 20 patients with IBS in a 12-week open-label trial. 65% of

patients reported a ≥ 50% reduction in abdominal pain (primary outcome) and

55% experienced a ≥ 50% reduction in pain frequency. At the end of treatment,

47% were considered much or very much improved. In the second study,

citalopram (20–40 mg/day) was also found to be beneficial and well tolerated in

patients with IBS in a 12-week open-label trial (23). 80% of patients (12/15)

reported a ≥ 50% reduction in the severity of abdominal pain and 67% of

patients showed a ≥ 50% reduction in the frequency of the painful symptoms.

Approximately, one-half of the patients met criteria for remission (≥ 70%

improvement) of abdominal pain.

RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND STUDIES A total of 7 randomized, double-blind studies of SSRIs in the treatment of IBS

have been identified. Most of the studies focused primarily on IBS outcomes; if

psychiatric outcomes were examined, they were a secondary focus.

Paroxetine

The largest randomized, multi-centre, controlled study of SSRI for the treatment

of IBS to date was conducted in 257 UK patients, employing paroxetine,

although it had no placebo arm (24). The subjects were diagnosed with the

Rome I criteria and considered refractory IBS patients. A total of 47% had

concomitant depression or anxiety disorder. They were randomly assigned to

either individual psychotherapy (n = 85) or 20 mg/day of paroxetine (n = 86), or

routine treatment care (n = 86) defined as appropriate management by a

gastroenterologist or general practitioner. Primary outcome measures included

abdominal pain severity and frequency, distress severity and frequency, and

mental and physical aspects of health-related quality of life after 12 weeks of

treatment and at 12-month follow-up. The severity and frequency of abdominal

pain improved in both the paroxetine and psychotherapy groups; however, there

was no statistically significant improvement when compared with routine

treatment (p < 0.94). The 12-month intent-to-treat analysis found that both

paroxetine and individual psychotherapy were superior to routine treatment.

In a 12-week randomized, double-blind trial (25), paroxetine was tested as an

augmentation therapy in patients not responding to a 7-week high-fiber diet

(> 25 g/day). This study included patients with comorbid anxiety and depressive

disorders who are not currently taking antidepressants. The results found that

8

paroxetine (n = 38, flexible-dose 10–40 mg/day) was significantly superior

(p = 0.01) to placebo (n = 43) on the primary outcome measure (improvement

in sense of well-being) over the 12-week study period. 63% of patients in the

paroxetine group responded compared to 26.3% in the placebo group.

Moreover, the proportion of subjects experiencing an improvement in bowel

movements was significantly higher in the paroxetine group (58.6%) than in the

placebo group (32.4%). At the end of the study, significantly more paroxetine

recipients (84%) than placebo recipients (37%) desired to continue their study

medication, indicating a favorable effect of paroxetine for IBS patients.

Fluoxetine

Fluoxetine (20 mg/day) was studied in 40 patients with IBS in a randomized,

double-blind, placebo-controlled trial for 6 weeks (11). The study compared the

effects of fluoxetine (n =19) and placebo (n = 21) on pain perception and/or

rectal sensitivity in patients who met Rome I criteria for IBS (constipation-

predominant, diarrhea-predominant, and alternating). Individuals with

psychiatric illness were excluded. There was no significant difference in the

primary end point between fluoxetine and placebo (42% and 62%, respectively,

reporting discomfort/pain).The results also failed to demonstrate a statistically

significant benefit with fluoxetine (53% responder rate) compared to placebo

(43.0% responder rate) on global symptom relief.

Another randomized, double-blind, placebo-controlled 12-week study (26)

compared fluoxetine (20 mg/day) (n = 22) and placebo (n = 22) in patients

meeting Rome II criteria for IBS with a predominance of pain and constipation.

Patients with psychiatric illness were excluded. Primary outcomes included

abdominal discomfort and sense of bloating. The results showed that fluoxetine

was superior to placebo in improving symptoms of pain, bloating and

constipation. Fluoxetine recipients showed a significantly higher decrease in

mean number of symptoms (−3.9) per patient than controls (−1.6) (p < 0.001).

Citalopram

In a double-blind crossover study (27) citalopram was compared with placebo

in 23 non-depressed patients, who met Rome II criteria for IBS with

constipation-predominant, diarrhea-predominant, or alternating IBS.

Citalopram was given at 20 mg/day for 3 weeks, followed by 40 mg/day for

3 weeks. The primary outcome measure was the number of days with

abdominal pain and a response to treatment was considered a 50% reduction in

the number of days with abdominal pain at the end of 6 weeks. The results

showed that citalopram was significantly superior to placebo in reducing the

severity of IBS symptoms (primary end-point). Compared to placebo,

citalopram improved the severity of abdominal pain, number of days with

abdominal pain, frequency and severity of bloating, impact of symptoms on

daily life and overall well-being (all p-values < 0.05). There was a modest effect

on stool pattern. By the end of the study, both groups had reductions in anxiety

scores from baseline and the difference was statistically significant between

groups (P < 0.05). Changes in depression or anxiety scores were not related to

IBS symptom improvement. The onset of effect occurred within the first

3 weeks, which is faster than the usual occurrence of antidepressant effect.

9

Moreover, a substantial further improvement was obtained after 6 weeks,

although it is unclear whether this reflects prolongation of the treatment period

or doubling of dose of citalopram. To eliminate any carryover effects inherent

in a crossover design, the authors conducted a separate analysis of the first

treatment period as a double-blind parallel arm study. This confirmed the

benefits of citalopram over placebo.

In a randomized, double-blind , placebo-controlled, Ladabaum (29) examined

the effect of citalopram on symptoms and quality of life in non-depressed

patients with IBS who met Rome II criteria. Patients were randomly assigned to

receive citalopram (20 mg/day for 4 weeks, then 40 mg/day for 4 weeks) (n=

27) or placebo (n= 27). Patients were excluded if they had been diagnosed with

depression or had taken antidepressants within 4 weeks before randomization.

The primary end point was whether patients achieved adequate relief of IBS

symptoms in at least 3 of the past 6 weeks and change in IBS- quality of life

score. The results of this study showed that citalopram was not superior to

placebo in treating non-depressed IBS patients and that any benefit of

citalopram in non-depressed IBS patients is likely to be modest at best.

COMPARATIVE STUDIES There has been one trial comparing a SSRI (citalopram) to a TCA (imipramine).

Tally et al (28) conducted a 12-week, randomized, double-blind, parallel-group

trial of citalopram 40 mg/day (n = 17), imipramine 50 mg/day (n = 18), and

placebo (n =16) in adult patients who met Rome II criteria, most of them (73%)

with diarrhea-predominant IBS. Patients were excluded if they had a major

mental illness or had taken antidepressants or antipsychotics within 4 weeks

before randomization. The primary end point was whether patients achieved

adequate relief of IBS symptoms in the final week of the trial (yes or no).

Adequate relief of IBS symptoms was similar for each treatment group (P = NS,

intent-to- treat analysis). Neither agent was superior to placebo for improving

global IBS symptoms or abdominal pain.

No systematic reviews or meta-analyses for IBS indication have been conducted

with the SSRIs, largely due to the small number of trials involving these agents.

Plats i terapin Fastställd av landstingets läkemedelskommitté 2013-12-13

Aklidinium (Eklira®)

Läkemedelskommitténs bedömning

Den klart viktigaste åtgärden vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är rökstopp

och ökad fysisk aktivitet, vilket medför bättre hälsa och prognos. Farmakologisk behandling ger marginella hälsovinster.

Långverkande antikolinergikum kan prövas från och med KOL stadium 1-2 med symtom.

Aklidinium är ett långverkande antikolinergikum godkänt för underhållsbehandling av vuxna patienter med KOL. Det tillhör samma klass som som tiotropium (Spiriva) och glykopyrron (Seebri).

Aklidinium har i studier med 3-6 mån duration visats förbättra FEV1 motsvarande ca 120 ml jämfört med placebo. Den eventuella effekten på exacerbationer kan inte bedömas pga otillräckliga studiedata.

Aklidinium har jämförts med tiotropium i en studie på 6 veckor, vilket är otillräckligt för att kunna avgöra om några kliniskt relevanta skillnader i effekt och säkerhet föreligger.

Eftersom tiotropium har en mer omfattande dokumentation bör i första hand detta läkemedel väljas framför aklidinium när behandling med långverkande antikolinergikum är aktuell.

Läkemedelskostnad i december 2013 Pris för 3 månaders behandling med aklidinium (Eklira) 322 µg x 2 944 kr tiotropium (Spiriva) 18 µg x 1 1243 kr glykopyrron (Seebri) 44 µg x 1 944 kr

Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting

Fakta om aklidinium

1) Aklidinium är ett långverkande antikolinergikum med huvudsaklig aktivitet mot M3-muskarina receptorer. Det tillhör samma klass som tiotropium (Spiriva) och glykopyrron (Seebri).

2) Godkänd indikation är underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

3) Tre randomiserade, dubbelblinda kliniska prövningar låg till grund för godkännandet1)

. I dessa ingick patienter med måttlig-svår KOL i stabilt skede (medelålder ca 62 år). I alla tre studier jämfördes aklidinium i doserna

* 200 µg x 2, 400 µg x 2 och placebo. Primärt effektmått var skillnad i förändring av FEV1 mellan

aktiv behandling och placebo vid studieslut, uppmätt innan dagens första inhalation av läkemedel. a) I den första studien ingick drygt 800 patienter som följdes i 24 veckor. Från ett utgångsvärde av FEV1

på ca 1,5 L medförde aklidinium en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo på ca 0,099 L vid dosering 200 µg x 2 och ca 0,13 vid dosering 400 µg x 2. En skillnad på 0,1 L anses vara kliniskt relevant. Det fanns en tendens till skillnad i det sekundära effektmåttet andel patienter som erfor minst en exacerbation (ca 15% för aklidiunium och ca 21% för placebo).

b) I den andra studien ingick ca 550 patienter som följdes i 12 veckor. Från ett utgångsvärde av FEV1 på ca 1,4 L medförde aklidinium en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo på ca 0,09 vid dosering 200 µg x 2 och 0,12 L vid dosering 400 µg x 2. En skillnad på 0,1 L anses vara kliniskt relevant.

c) I den tredje studien ingick ca 550 patienter som följdes i 12 veckor. Från ett utgångsvärde av FEV1 på ca 1,4 L medförde aklidinium en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo på ca 0,05-0,07 L. En skillnad på 0,1 L anses vara kliniskt relevant.

d) Utöver de tre studierna ovan har även en fjärde studie genomförts (n≈550, duration 12 veckor), med samma design

2). Aklidinium medförde en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo

motsvarande 0,09 L för 200 µg x 2 och 0,12 L för 400 µg x 2. 4) Effekten av aklidinium har jämförts mot tiotropium och formoterol i mindre, korta studier.

a) I en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie av ca 400 patienter med måttlig-svår KOL jämfördes effekten på FEV1 AUC0-24 av aklidinium 400 µg x 2 och tiotropium 18 µg x 1 efter 6 veckors behandling utan att någon skillnad observerades

4). I en mindre studie (n=30, duration 15 dagar)

jämfördes effekten på FEV1 AUC0-12 av samma behandling utan att någon skillnad påvisades1, 7)

. b) I ytterligare en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie (n≈80, duration 7 dagar)

jämfördes effekten på FEV1 AUC0-12 av aklidinium 100-400 µg x 2 med formoterol 12 µg x 2 utan att någon skillnad sågs

1, 4).

5) Tre dubbelblinda långtidsstudier1, 5)

på 52-64 veckor med sammanlagt ca 1350 patienter har genomförts där studiedeltagarna randomiserades till behandling med aklidinium 200 µg x 2 eller 400 µg x 2. Behandlingseffekten, uppmätt som FEV1 innan dagens första läkemedelsinhalation, bibehölls under hela studiens gång, och en numeriskt större effekt sågs av aklidinium 400 µg x 2 jämfört med 200 µg x 2.

6) Patienter med genomgången hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, med instabil angina, nyligen diagnostiserad arytmi eller med hjärtsvikt motsvarande NYHA klass III-IV uteslöts från genomförda studier. Säkerhetsprofilen hos dessa patientgrupper är inte känd.

7) Farmakokinetiken av aklidinium hos patienter >70 år skiljer sig inte åt från yngre patienter. 8) Biverkningsprofilen av aklidinium förefaller vara mild. De vanligaste biverkningarna i genomförda studier

var huvudvärk, nasofaryngit, hosta och diarré. * Doserna i genomförda kliniska prövningar baserades på aklidiniumbromid. I godkänd produktresumé anges dosering baserat på aklidinium. En dos av aklidiniumbromid 400 µg motsvarar aklidinium 343 µg.

Referenser 1) European Medicines Agency (EMA). Eklira Genuair – European public assessment report (EPAR), 2013. 2) Kerwin EM, D'Urzo AD, Gelb AF, Lakkis H, Garcia Gil E, Caracta CF; ACCORD I study investigators. Efficacy and safety of a 12-week

treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD. 2012 Apr;9(2):90-101. 3) Beier J, Kirsten AM, Mrûz R, Segarra R, Chuecos F, Caracta C, Gil EG. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with

placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD. 2013 Aug;10(4):511-22.

4) Fuhr R, Magnussen H, Sarem K, Llovera AR, Kirsten AM, Falqués M, Caracta CF, Garcia Gil E. Efficacy of aclidinium bromide 400 μg twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate to severe COPD. Chest. 2012 Mar;141(3):745-52.

5) Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ, Zhong X, Garcia Gil E, Caracta C; on behalf of the LAS-MD-35 study investigators. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. Respir Med. 2013 Jul 31.

Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting

Plats i terapin Fastställd av landstingets läkemedelskommitté 2013-12-13

Glykoperron (Seebri®)

Läkemedelskommitténs bedömning

Den klart viktigaste åtgärden vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är rökstopp

och ökad fysisk aktivitet, vilket medför bättre hälsa och prognos. Farmakologisk behandling ger marginella hälsovinster.

Långverkande antikolinergikum kan prövas från och med KOL stadium 1-2 med symtom.

Glykoperron är ett långverkande antikolinergikum godkänt för underhållsbehandling av vuxna patienter med KOL. Det tillhör samma klass som som tiotropium (Spiriva) och aklidinium (Eklira).

Glykoperron har i studier med 6-12 mån duration visats förbättra FEV1 motsvarande ca

100 ml jämfört med placebo. Andelen patienter som under en ettårsperiod upplevde minst en exacerbation var 33% för glykoperron jämfört med 40% för placebo.

Glykoperron har jämförts mot tiotropium i en studie med 12 mån duration utan att några relevanta skillnader i effekt och säkerhet har setts.

Eftersom tiotropium har en mer omfattande dokumentation bör i första hand detta läkemedel väljas framför glykoperron när behandling med långverkande antikolinergikum är aktuell.

Läkemedelskostnad i december 2013 Pris för 3 månaders behandling med aklidinium (Eklira) 322 µg x 2 944 kr tiotropium (Spiriva) 18 µg x 1 1243 kr glykopyrron (Seebri) 44 µg x 1 944 kr

Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting

Fakta om glykoperron

1) Glykoperron är ett långverkande antikolinergikum med huvudsaklig aktivitet mot M1- och M3-muskarina receptorer. Det tillhör samma klass som tiotropium (Spiriva) och aklidinium (Eklira).

2) Godkänd indikation är underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

3) Två kliniska prövningar låg till grund för godkännandet1)

. I båda studierna ingick patienter med måttlig-svår KOL (medelålder 64 år), och primärt effektmått var skillnad i FEV1 mellan behandlingarna vid 12 veckor. Gränsen för kliniskt relevant skillnad i FEV1 definierades inte, men sätts vanligen vid 120 ml. a) I den första studien randomiserades 1066 patienter till ett års dubbelblind behandling med

glykoperron 50 µg/dag eller placebo, eller till öppen behandling med tiotropium 18 µg/dag. FEV1 vid 12 veckor var statistiskt signifikant större för både glykoperron och tiotropium jämfört med placebo, motsvarande 97 ml respektive 83 ml. Skillnaderna var likartade vid studiens slut (108 ml för glykoperron vs placebo, och 89 ml för tiotropium vs placebo). Andelen patienter som under studiens gång upplevde minst en exacerbation (sekundärt effektmått) var statistiskt signifikant lägre för både glykoperron (33%) och tiotropium (30%) jämfört med placebo (40%).

b) I den andra studien ingick 822 patienter som randomiserades till dubbelblind behandling i 6 månader med glykoperron 50 µg/dag eller placebo. FEV1 vid 12 veckor var statistiskt signifikant större för glykoperron jämfört med placebo, motsvarande 108 ml. Skillnaden var likartad (113 ml) vid studiens slut. Andelen patienter som under studiens gång upplevde minst en exacerbation (sekundärt effektmått) var statistiskt signifikant lägre för glykoperron (17%) jämfört med placebo (24%).

4) Andelen patienter ≥75 år i genomförda studier var 11%. Baserat på detta begränsade material förefaller effekten och säkerheten av glykoperron vara densamma som hos yngre patienter.

5) Biverkningsprofilen av glykoperron förefaller vara mild. De vanligaste biverkningarna i genomförda studier var muntorrhet, hudutslag, dyspepsi, rhinit och trötthet.

Referenser

1) European Medicines Agency (EMA). Seebri Breezhaler – European public assessment report (EPAR), 2013.

2) Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VK, Lu Y, Banerji D. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J. 2012 Nov;40(5):1106-14. [PubMed länk]

3) D'Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, Hirata K, Martin C, Horton R, Lu Y, Banerji D, Overend T. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res. 2011 Dec 7;12:156. [PubMed länk]

Läkemedelskommittén i Uppsala läns landsting