Framrás langvinns nýrnasjúkdóms meðal einstaklinga í

Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar

Anna Andrea Kjeld

Lokaverkefni til BS-gráðu Háskóli Íslands

Heilbrigðisvísindasvið

Framrás langvinns nýrnasjúkdóms meðal einstaklinga í

Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar

Anna Andrea Kjeld

Lokaverkefni til BS-gráðu í læknisfræði Leiðbeinendur: Ólafur Skúli Indriðason, Runólfur Pálsson og Thor Aspelund

Læknadeild

Heilbrigðisvísindasvið Háskóla Íslands Júní 2012

Ritgerð þessi er lokaverkefni til BS gráðu í læknisfræði og er óheimilt að afrita ritgerðina á nokkurn hátt nema með leyfi rétthafa.

© Anna Andrea Kjeld 2012 Prentun: Háskólaprent Reykjavík, Ísland 2012

1

Efnisyfirlit

Ágrip ........................................................................................................................................... 2  Skammstafanir ............................................................................................................................ 3  1   Inngangur ............................................................................................................................. 4  

1.1   Almenn atriði ................................................................................................................. 4  1.2   Faraldsfræði langvinns nýrnasjúkdóms ......................................................................... 5  1.3   Framrás og afleiðingar langvinns nýrnasjúkdóms ......................................................... 5  1.4   Mat á gaukulsíunarhraða ............................................................................................... 6  

1.4.1   Kreatínín ................................................................................................................. 6  1.4.2   Jöfnur ...................................................................................................................... 7  

1.5   Rannsóknararkmið ......................................................................................................... 8  2   Efniviður og aðferðir ............................................................................................................ 9  

2.1   Gögn .............................................................................................................................. 9  2.2   Skilgreiningar ................................................................................................................ 9  2.3   Tölfræði ......................................................................................................................... 9  

3   Niðurstöður ......................................................................................................................... 11  3.1   Þýðið ............................................................................................................................ 11  3.2   Hallatölur GSH meðal karla ........................................................................................ 12  3.3   Hallatölur GSH meðal kvenna ..................................................................................... 13  3.4   Hallatölur GSH meðal sykursjúkra og einstaklinga með háþrýsting .......................... 14  3.5   Aðrir áhættuþættir ........................................................................................................ 15  

4   Umræða .............................................................................................................................. 16  Þakkarorð ................................................................................................................................. 19  Heimildaskrá ............................................................................................................................ 20  

2

Ágrip

Framrás langvinns nýrnasjúkdóms meðal einstaklinga í reykjavíkurrannsókn hjartaverndar.

Anna Andrea Kjeld1, Ólafur Skúli Indriðason2, Runólfur Pálsson1,2 og Thor Aspelund 1,3.

1Læknadeild HÍ; 2Nýrnalækningar, lyflækningasvið , Landspítala, Hringbraut; 3Hjartavernd, Reykjavík, Ísland.

Inngangur: Langvinnur nýrnasjúkdómur (LNS), skilgreindur sem merki um skemmdir í

nýrum eða gaukulsíunarhraði (GSH) undir 60 ml/mín./1,73 m2 í að minnsta kosti 3 mánuði, getur leitt til lokastigsnýrnabilunar og eykur jafnframt áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Langtímahorfur sjúklinga hafa þó ekki verið vel rannsakaðar. Markmið rannsóknarinnar var að kanna breytingar á nýrnastarfsemi meðal einstaklinga sem greinst hafa með LNS í samanburði við þá sem ekki hafa LNS.

Efni og aðferðir: Fyrir alla þátttakendur í Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar 1967-1996

var leitað að niðurstöðum mælinga kreatíníns í sermi (SKr) og próteins í þvagi við heimsókn í Hjartavernd og á rannsóknarstofu Landspítala, frá 11. febrúar 1994 til 20. mars 2011. Gaukulsíunarhraði var reiknaður með MDRD-jöfnu og hallatala hans yfir tímabil metin, þ.e. hallatala = ml/mín./1,73 m2 á 10 árum. Aðhvarfsgreining var notuð til að meta tengsl áhættuþátta við versnun nýrnastarfsemi. Kyn voru aðskilin við greininguna og var notast við gögn þeirra sem voru yngri en 75 ára.

Niðurstöður: Af 18903 þátttakendum voru 18620 undir 75 ára aldri, þar af voru

fyrirliggjandi bæði SKr og prótein í þvagi í tilviki 17748 einstaklinga og 13038 einstaklinga áttu tvær eða fleiri SKr-mælingar. Alls voru 5418 karlar með rGSH ≥60 án próteinmigu og var meðalhallatalan -4,8 (95% öryggismörk -5,0; -4,6). Karlar með GSH ≥60 og próteinmigu voru 133 og reyndist hallatalan -9,4 (-11,4;-7,3). Meðal 238 karla með rGSH <60 án próteinmigu var hallatalan -0,9 (-2,5;0,7), en hjá 29 körlum með rGSH <60 og próteinmigu reyndist hallatalan -9,3 (-17,5;-1,0). Með hækkandi kólesteróli (p=0,006) og/eða slagbilsþrýstingi (p<0,0001) jókst tap á nýrnastarfsemi meðal karla. Hallatala 6347 kvenna með rGSH ≥60 án próteinmigu reyndist -3,7 (-3,9;-3,6) en 48 konur með rGSH ≥60 og próteinmigu voru með hallatöluna -8,1 (-11,4;-4,8). Meðal 806 kvenna með rGSH <60 án próteinmigu var hallatalan -0,4 (-1,2;0,3) en hjá 19 konum með rGSH <60 og próteinmigu var hallatalan -7,6 (-14,2;-1,1). Nýrnastarfsemi fór versnandi hjá konum eftir því sem slagbilsþrýstingur jókst (p<0,0001). Reykingar höfðu neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi í báðum kynjum (karlar, p=0,004; konur, p=0,01).

Ályktanir: Hnignun rGSH er hraðari hjá körlum en konum. Sé próteinmiga til staðar er

versnun nýrnastarfsemi hraðari. Reykbindindi og góð meðferð við háþrýstingi, sykursýki og hækkuðu kólesteróli gætu mögulega dregið úr framrás langvinns nýrnasjúkdóms.

3

Skammstafanir

GSH – Gaukulsíunarhraði

rGSH – Reiknaður gaukulsíunarhraði

LNS – Langvinnur nýrnasjúkdómur

LSNB – Lokastigsnýrnabilun

SKr – Kreatínín í sermi

KDIGO – Kidney Disease: Improving Global Outcomes

4

1 Inngangur

1.1 Almenn atriði Árið 2002 gaf National Kidney Foundation út leiðbeiningar um skilgreiningu, stigun og

mat á langvinnum nýrnasjúkdómi (LNS). Þar er hann skilgreindur sem merki um skemmdir í

nýrum samkvæmt þvag- eða myndgreiningarrannsóknum eða gaukulsíunarhraði (GSH) undir

60 mL/mín/1,73m2, í að minnsta kosti 3 mánuði. Ennfremur er LNS skipt í fimm stig eftir

starfshæfni nýrnanna, þar sem miðað er við GSH (tafla 1), en hann er almennt talinn besti

mælikvarðinn á nýrnastarfsemi [1]. Ýmis önnur viðmið hafa verið notuð við mat á LNS m.a.

hækkun á kreatíníni í sermi (SKr) upp fyrir 150-200 µmól/l [2, 3]. Bent hefur verið á ýmsa

vankanta í stigun National Kidney Foundation, meðal annars vegna þess að ekki er tekið nægt

tillit til próteinmigu en hún hefur mikið að segja um framgang sjúkdómsins [4]. Stigunin

þykir heldur ekki hagnýt í núverandi mynd og hefur verið lagt til að sleppa fyrstu tveim

stigunum þar sem klínískt gildi þeirra þykir ekki nægilega ljóst og erfitt er að meta þau út frá

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)- jöfnunni sem er almennt notuð [5]. Það eru

hins vegar skiptar skoðanir um þetta en bent hefur verið á mikilvægi stigs 1 og 2 m.t.t.

einstaklinga með próteinmigu [6]. Vinnuhópur á vegum Kidney Disease: Improving Global

Outcomes (KDIGO), undir forystu Dr. Adeera Levin og Dr. Paul Stevens vinnur nú að því að

endurskoða stigun LNS þar sem tekið verður meira tillit til próteinmigu auk annarra

áhrifaþátta. Stefnt er að því að birta fyrri hluta þessarar endurskoðunar á þessu ári [7].

Tafla 1. Stigun langvinns nýrnasjúkdóms (KDIGO).

Lýsing GSH (mL/mín/1,73m2)

Stig 1 Merki um nýrnaskemmd með eðlilegum eða auknum GSH

≥ 90

Stig 2 Merki um nýrnaskemmd með vægri lækkun GSH

60 – 89

Stig 3 Miðlungslækkun GSH 30 – 59

Stig 4 Mikil lækkun GSH 15 – 29

Stig 5 Nýrnabilun < 15 (eða skilun)

5

1.2 Faraldsfræði langvinns nýrnasjúkdóms Langvinnir sjúkdómar eru í dag helsta heilbrigðisvandamál iðnvæddra þjóða. Þeirra á

meðal er LNS sem hefur sótt á síðustu áratugi og er nú vaxandi lýðheilsuvandamál í

heiminum. LNS getur leitt til lokastigsnýrnabilunar (LSNB) auk þess sem hann eykur áhættu

á hjarta- og æðasjúkdómum [8]. Við árslok 2009 voru 172 manns í skilunarmeðferð á Íslandi

en algengi LSNB var 613 tilfelli á milljón íbúa samanborið við 747-878 tilfelli á milljón íbúa

á hinum Norðurlöndunum og 1738 tilfelli á milljón íbúa í Bandaríkjunum [9, 10]. Þrátt fyrir

að fjöldi tilfella LSNB sé misjafnt milli landa virðist algengi LNS vera svipað sem vekur upp

ýmsar spurningar um framrás LNS. Algengi í Noregi er um 10% og um 12% í Bandaríkjunum

en algengi er almennt talið vera á bilinu 5-10% á Vesturlöndum. Samkvæmt rannsókn byggðri

á gögnum úr Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar er algengi hér á landi um 7% meðal karla og

12% meðal kvenna. Einstaklingum sem gangast undir meðferð vegna LSNB fer fjölgandi hér

á landi sem og annars staðar [11-13].

1.3 Framrás og afleiðingar langvinns nýrnasjúkdóms Án tillits til orsakar LNS einkennist hann af stigvaxandi örmyndun í nýrnavef sem til

lengdar hefur áhrif á starfsgetu nýrna. Háþrýstingur er oft samfara LNS en samband hans við

LNS er nokkuð flókið þar sem hann getur bæði verið orsök og afleiðing sjúkdómsins en

tengsl hafa fundist milli hækkandi blóðþrýstings og aukinnar hættu á að fá LSNB hjá

einstaklingum sem ekki þjáðust af LNS til að byrja með. Það er því ljóst að háþrýstingur getur

hraðað framrás LNS og aukið hættu á LSNB [14-16].

Próteinmiga hefur líka áhrif á horfur LNS en eftir því sem hún eykst verður hrörnun á

nýrnastarfsemi örari auk þess sem hún er sjálfstæður áhættuþáttur fyrir hjartasjúkdóma [17,

18]. Algengasta dánarorsök sjúklinga með LNS eru hjarta- og æðasjúkdómar en dánartíðni af

þeirra völdum er hærri en tíðni LSNB meðal sjúklinga með LNS. Þetta á sérstaklega við um

aldraða sem eru mun líklegri til að deyja áður en þeir þróa með sér LSNB heldur en aðrir,

burtséð frá stigi sjúkdómsins [19, 20].

Sykursýki er enn einn áhrifavaldurinn en meðal sjúklinga með LNS er hætta á LSNB

margföld meðal sykursjúkra. Sykursýki er til dæmis algengasta orsök LSNB í Bandaríkjunum

og í Kanada hefur verið sýnt fram á að 12 sinnum meiri líkur eru á að sykursýkissjúklingur

muni þurfa á skilun að halda heldur en sjúklingur með LNS sem ekki er með sykursýki [10,

21].

6

Það er því ljóst að margir þættir geta haft áhrif á framgang LNS en auk þeirra áhættuþátta

sem taldir eru upp að ofan má nefna hækkandi aldur, karlkyn, kynþátt og reykingar. [22-24].

Eftir að komið er á fullorðinsár er talið að GSH hnigni um allt að 1 ml/mín/1,73m2 á ári [25],

því er eðlilegt að nýrnastarfsemi minnki með hækkandi aldri en hætta á frekari hrörnun og

LNS eykst jafnframt eftir því sem GSH verður lægri [26]. Langtímahorfur sjúklinga með LNS

hafa ekki verið nægilega vel rannsakaðar en það eru ýmsar aðferðir til þess. Hnignun á GSH

yfir tíma er ein leið sem notuð hefur verið til þess að meta framrás LNS m.a. með því að bera

saman áhrif áhættuþátta á horfur til langs tíma [27, 28]. Önnur aðferð væri að meta hversu

margir fá LSNB m.t.t. áhættuþátta [14, 18]. Það er mikilvægt að gera sér grein fyrir

langtímahorfum sjúklinga til þess að geta spáð fyrir um framgang LNS og gripið inn í með

viðeigandi aðgerðum til þess að hægja á framrás LNS og auka þannig lífsgæði þeirra [29, 30].

1.4 Mat á gaukulsíunarhraða Mæling GSH með mælingu á úthreinsun inúlíns eða 125I-joðþalamats er almennt talin vera

nákvæmasta aðferðin til mats á GSH. Það er hins vegar bæði tímafrekt og kostnaðarsamt að

mæla GSH á þennan hátt og því er yfirleitt notast við aðrar aðferðir. Meðal þeirra eru

kreatínínjöfnur sem reikna gaukulsíunarhraða (rGSH) út frá SKr. Það hefur gefið góða raun

og ýmsar jöfnur verið þróaðar [1, 11].

1.4.1 Kreatínín Mæling SKr þykir henta vel til mats á nýrnastarfsemi þar sem það síast auðveldlega í

gauklum og frásogast ekki frá píplum. Hins vegar veldur seyting kreatíníns nokkurri

ónákvæmni. Ýmsir aðrir þættir geta haft áhrif á styrk þess í sermi svo sem vöðvamassi, aldur,

kyn og mataræði. Þessir þættir geta jafnvel haft meiri áhrif á nákvæmni mælinga heldur en val

á jöfnum, , sérstaklega ef aðeins er stuðst við eina mælingu [31, 32]. Jöfnurnar eru prýðilegar

en eru háðar þeim skekkjum sem fylgja mælingum á SKr. Ýmsar aðferðir hafa viðhafst til

mælinga á SKr en algengastar þeirra eru Jaffé-aðferðin og ensímaðferðir. Ýmis efni, eins og

prótein í sermi, geta truflað greiningu á SKr með Jaffé-aðferðinni og er því ofmat á SKr allt

að 15-25% en ensímaðferðirnar þykja sýna aðeins betri niðurstöður. Þessi munur eftir

aðferðum veldur skekkju við samanburð milli rannsókna en með stöðluðum mælingum á SKr,

sem hafa verið teknar upp víða, er hægt að minnka skekkjuna töluvert [33, 34]. Þrátt fyrir

7

þessa annmarka hefur SKr haldið velli sem helsti mælikvarði á nýrnastarfsemi sem notaður er

í klínísku starfi.

1.4.2 Jöfnur Kreatínínjöfnur þykja gefa mjög góða nálgun að GSH og eru mikið notaðar. Þær hafa að

hluta til sömu annmarka og SKr og sífellt er leitast við að finna sem nákvæmasta jöfnu. Til

daglegs brúks eru þær hins vegar ágætar.

Fjórgilda MDRD-jafnan (tafla 2) er hvað mest notuð en hún var þróuð út frá mati á

sjúklingum með LNS og gefur ágætis nálgun á GSH hjá þeim. Hún þykir hins vegar ekki eins

góð til mælinga ef GSH er yfir 60 þar sem jafnan vanmetur GSH hjá þeim sem eru með lágt

SKr. Til að sporna við þessari skekkju og koma í veg fyrir ofgreiningu LNS hefur verið þróuð

ný jafna, CKD-EPI-jafnan. Hún þykir gefa betri mynd af algengi LNS þar sem reiknaður GSH

er nær raungildi hjá einstaklingum með GSH yfir 60. MDRD-jafnan er hins vegar talin

nákvæmari hjá einstaklingum sem komnir eru undir 30 í GSH. Cockcroft-Gault-jafnan er

önnur jafna sem líka er mikið notuð þó svo að hún þyki ekki eins nákvæm og hinar tvær en

hún er betur fallin til hugarreiknings og því hentug [35-37].

Tafla 2. Kreatínínjöfnur

Jafna Útkoma

MDRD-jafna GSH = 175* × (SKr/88,5)-1,154 × aldur-0,203

(× 0,742 ef kona) (× 1,21 ef svartur) GSH,

ml/mín./1,73m2

Cockcroft-Gault-jafna

140− !"#$%  ×  þ!"#$   !" (×  0,85  !"  !"#$)!"#  ×  0,81 Kreatínínúthreinsun,

ml/mín

CKD-EPI-jafna

Konur: (SKr/0,7)x × (0,993)aldur (× 166 ef svört)

(× 144 ef hvít eða annað)

Karlar: (SKr/0,9)y × (0,993)aldur (× 163 ef

svartur) (× 141 ef hvítur eða annað)

GSH, ml/mín./1,73m2

*186 fyrir 1. mars 2005 x = -0,329 ef SKr ≤ 62, ef SKr > 62 þá er x = -1,209 y = -0,411 ef SKr ≤ 80, ef SKr > 80 þá er y = -1,209 Skammstafanir: MDRD-jafna, Modification of Diet in Renal Disease Study jafna; CKD-EPI-jafna, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration jafna; S-kreatínín, kreatínín í sermi. Kreatínín er í µmól/l.

8

1.5 Rannsóknararkmið Markmið rannsóknarinnar var að kanna breytingar á nýrnastarfsemi meðal einstaklinga

sem greinst hafa með LNS í Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar og bera saman við

þátttakendur sem ekki voru með LNS.

9

2 Efniviður og aðferðir

2.1 Gögn Nákvæmar lýsingar á Reykjavíkurrannókninni er að finna víða [12]. Í stuttu máli var

Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar framkvæmd á árunum 1967 – 1996. Körlum er fæddir

voru 1907-1934, og konum, sem fæddar voru 1908-1935, og voru búsett í Reykjavík og

nágreni var boðið að taka þátt í rannsókninni. Þeim var síðan skipt í sex hópa, A-F, eftir

fæðingardegi og fæðingarári og mættu í hópum yfir rannsóknartímabilið. Þátttakendur

svöruðu spurningalistum og undirgengust líkamsskoðun auk þess sem gerðar voru blóð- og

þvagrannóknir. Þar á meðal var mælt SKr með Jaffé-aðferð og styrkur próteins í þvagi metinn

með strimilprófi. Misjafnt var eftir hópum hvort fólk kom einu sinni eða oftar. Hópur F var

aldrei tekinn fyrir en það hefur ekki afgerandi áhrif á rannsóknina.

Í þessari rannsókn var leitað að niðurstöðum mælinga SKr sem framkvæmdar höfðu verið

hjá Hjartavernd og einnig á rannsóknarstofu Landspítalans frá 11. febrúar 1994 fram til 20.

mars 2011 fyrir alla þátttakendur í Reykjavíkurrannsókninni. Þessar mælingar voru yfirfarnar

og valin ein mæling á ári sem þótti lýsandi fyrir tímabilið. Væri um augljósa hækkun vegna

skammvinnra veikinda að ræða voru slíkar mælingar ekki teknar með. Síðan var útbúið skjal

sem innihélt SKr og gögn úr Hjartavernd.

2.2 Skilgreiningar GSH var reiknaður með MDRD-jöfnunni (tafla 2) og þáttakendum skipt í tvo hópa eftir

rGSH þar sem hópurinn með rGSH yfir 60 var talinn vera án LNS en hópurinn með rGSH

undir 60 með LNS. Fyrsta mæling réði því í hvorn hóp einstaklingur féll. Próteinmiga var

skilgreind sem +1 eða hærra á strimilprófi við fyrstu mælingu.

2.3 Tölfræði Kyn voru aðskild við greiningu og notast við gögn þeirra sem voru yngri en 75 ára við

fyrstu mælingu. Línuleg aðhvarfsgreining, fyrir endurteknar mælingar (mixed models), var

notuð til að greina breytingu á rGSH yfir tíma. Leiðrétt var fyrir aldri við fyrstu komu og

slembiþættir (random effects) voru notaðir til að gera grein fyrir einstaklingsbundnu fráviki

frá meðaltali í byrjun (random intercept) og einstaklinsbundnu fráviki frá meðal breytingu yfir

tíma (random slope). Meðal breyting yfir tíma rGSH þ.e. hallatala = ml/mín./1,73 m2 var birt

10

og miðuð við 10 ára tímabil. Greining var gerð á þeim sem áttu tvær eða fleiri mælingar á

SKr. Greining á undirhópum miðað við upphafstöðu rGSH og próteinmigu var aðskilin.

Tengsl við aðrar breytur var metin með því að innleiða víxlhrif (interaction) í línulega líkanið

við breytingu í tíma. Þannig fæst leiðrétt t-próf fyrir því hvort breyting í tíma velti á stöðu

annarra breyta. Einn áhættuþáttur var skoðaðu í einu. Við úrvinnslu á gögnunum var notast

við tölfræðiforritið SAS Enterprise Guide 4.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

11

3 Niðurstöður

3.1 Þýðið Af 18903 þátttakendum voru 18620 undir 75 ára aldri við fyrstu mælingu. Fyrirliggjandi

voru bæði mælingar SKr og próteins í þvagi í tilviki 17748 einstaklinga. Þar af áttu 13038

einstaklingar tvær eða fleiri mælingar á kreatíníni og var notast við þá einstaklinga við

úrvinnslu. Meðal þeirra voru 1092 einstaklingar með GSH undir 60 við fyrstu mælingu.

Frekari greiningu má sjá í töflu 3.

Tafla 3. Almenn greining þýðis við fyrstu mælingu. Karlar

(n = 5818) Konur

(n =7220) Aldur (ár) 50,9 ±8,0 52,6 ±8,5 rGSH (ml/mín./1,73m2) 81,1 ±13,9 74,0 ± 13,5 LÞS (kg/m2) 25,8 ±3,3 25,1 ±4,1 Slagbilsþrýstingur (mmHg) 138,6 ±19,9 134,4 ±21,0 Hlébilsþrýstingur (mmHg) 88,7 ±11,0 83,6 ±10,9 Kólesteról (mmól/l) 6,3 ±1,0 6,6 ±1,2 Sökk (mm) 6,0 ±7,2 11,5 ±10,0 Próteinmiga (strimilpróf ≥ +1)

162 (2,8) 67 (0,9)

rGSH < 60 ml/mín./1,73m2 267 (4,6) 825 (11,4) Reykingar 2963 (50,9) 2685 (37,2) Sykursýki 195 (3,4) 189 (2,6) Háþrýstingur 3378 (58,1) 3376 (46,8)

Gögn eru sýnd sem meðaltal ± staðalfrávik eða fjöldi einstaklinga (prósenta). Skammstafanir: rGSH = reiknaður gaukulsíunarhraði, LÞS = líkamsþyngdarstuðull.

12

3.2 Hallatölur GSH meðal karla

Mynd 1: Hallatala GSH á 10 ára tímabili meðal karla. Samanburður á einstaklingum með próteinmigu og án

hennar, annars vegar meðal þeirra sem voru yfir 60 í GSH og hins vegar þeirra sem voru undir 60.

Alls voru 5418 karlar með GSH ≥ 60 án próteinmigu og var meðalhallatalan -4,8

(95% öryggismörk -5,0; -4,6). Karlar með GSH ≥ 60 og próteinmigu voru 133 og reyndist

hallatalan -9,4 (-11,4;-7,3). Meðal 238 karla með GSH undir 60 og án próteinmigu var

hallatalan -0,9 (-2,5;0,7), en hjá 29 körlum með GSH undir 60 ásamt próteinmigu reyndist

hallatalan -9,3 (-17,5;-1,0) (mynd 1).

13

3.3 Hallatölur GSH meðal kvenna

Mynd 2: Hallatala GSH á 10 ára tímabili meðal kvenna. Samanburður á einstaklingum með próteinmigu og án

hennar, annars vegar meðal þeirra sem voru yfir 60 í GSH og hins vegar þeirra sem voru undir 60.

Hallatala 6347 kvenna með GSH ≥ 60 án próteinmigu reyndist -3,7 (-3,9;-3,6) en 48 konur

með GSH ≥ 60 og próteinmigu voru með hallatöluna -8,1 (-11,4;-4,8). Meðal 806 kvenna með

GSH undir 60 án próteinmigu var hallatalan -0,4 (-1,2;0,3) en hjá 19 konum með GSH undir

60 ásamt próteinmigu var hallatalan -7,6 (-14,2;-1,1) (mynd 2).

14

3.4 Hallatölur GSH meðal sykursjúkra og einstaklinga með háþrýsting

Mynd 3: Samanburður á meðalhallatölum GSH hjá sykursjúkum og einstaklingum með háþrýsting.

Hallatala þeirra 3378 karla sem voru með háþrýsting var -4,9 (-5,1; -4,6) og -4,2

(-4,4; -3,9) meðal þeirra 3376 kvenna sem voru með háþrýsting. Karlar með sykursýki voru

195 og með hallatöluna -7,0 (-8,2; -5,9) en meðal 189 kvenna með sykursýki var hallatalan

-6,6 (-7,8; -5,4) (mynd 3).

15

3.5 Aðrir áhættuþættir

Tafla 4. Tengsl áhættuþátta við versnun á nýrnastarfsemi.

Karlar Konur

Blóðþrýstingur < 0,0001 < 0,0001

Kólesteról 0,006 0,438

Reykingar 0,004 0,01

Tölfræðileg marktækni sýnd með p-gildum.

Tap á nýrnastarfsemi var hraðara hjá körlum með hækkað kólesteról (p=0,006) og meðal

þeirra sem reyktu (p=0,004). Með hækkandi blóðþrýstingi varð hallatalan jafnframt brattari

(p<0,0001). Nýrnastarfsemi versnaði hraðar hjá konum sem reyktu (p=0,01) auk þess sem

hallatalan lækkaði með hækkandi blóðþrýstingi (p<0,0001) en kólesteról hafði engin tengsl

við hallatöluna (p = 0,438) (tafla 4).

16

4 Umræða

Niðurstöður rannsóknarinnar sýna að framrás LNS er hraðari hjá körlum heldur en konum

auk þess sem háþrýstingur, sykursýki og próteinmiga auka hnignun nýrnastarfsemi hjá báðum

kynjum. GSH virðist ekki skipta máli þegar kemur að áhrifum próteinmigu á hnignun

nýrnastarfsemi. Einnig sáust tengsl milli hækkandi blóðþrýstings og reykinga við frekari

hnignun á nýrnastarfsemi auk þess sem hækkandi kólesteról virðist hafa áhrif til hins verra

meðal karla.

Rannsókn Magnason og samstarfsmanna [3] sem einnig var unnin með gögnum úr

Reykjavíkurrannsókninni skoðaði algengi og framrás LNS á Íslandi. Þeir komust meðal

annars að því að 41% fengu LSNB en meðal talsverðs fjölda einstaklinga með LNS var

hrörnun á nýrnastarfsemi ekki umfram það sem telst eðlilegt, þ.e. allt að. 1 ml/mín/1,73m2 á

ári. Eriksen og Ingebretsen fengu svipaðar niðurstöður í rannsókn sem þeir framkvæmdu í

Noregi þar sem meðaltalshallatala GSH var -1,03 ml/mín/1,73m2 á ári [22] Í okkar rannsókn

eru allar hallatölur undir þessu viðmiði en það gæti verið vegna þess að það er

einstaklingbundið hversu mikil hnignun er á GSH með hækkandi aldri og margir eru nokkuð

stöðugir [25]. Önnur útskýring gæti verið sú að yfirgnæfandi meirihluti þýðisins er með GSH

yfir 45 og mjög lítll hluti einstaklinga eru þar fyrir neðan. Sé miðað út frá hallatölunni fer það

eftir grunngildi GSH hjá hverjum og einum hverjar líkurnar eru á að einstaklingurinn fái

LSNB í fjarveru annarra áhættuþátta en miðað er við að eðlilegur GSH sé á bilinu 90-120 [1,

11]. Hallatölur hafa einnig verið notaðar til samanburðar á mismunandi áhrifum áhættuþátta á

LNS. Van der Velde og samstarfsmenn nýttu sér þessa aðferð til þess að bera saman framrás

einstaklinga með mismikla albúmínmigu þar sem sást stigvaxandi hrörnun á nýrnastarfsemi

með hækkun í albúmínmigu [28].

Rannsóknir hafa sýnt að hnignun GSH meðal kvenna virðist hægari en meðal karla auk

þess sem minni líkur eru á að konur fá LSNB [22, 38, 39]. Það eru uppi ýmsar hugmyndir um

ástæður þessa kynjamuns, meðal annars sú að breytileiki í renín- og angíótensínkerfinu eigi

hlut að máli en sem dæmi má nefna að virkni reníns í blóðvökva er meiri hjá körlum en

konum auk þess sem estrógen spilar hlutverk í stjórnun kerfisins [40, 41]. Burtséð frá

orsökunum þá virðast konur hafa einhvern verndandi þátt umfram karla sem verður til þess að

framrás LNS er hægari meðal þeirra.

17

Próteinmiga er vel þekktur áhættuþáttur fyrir versnandi nýrnastarfsemi. Í rannsóknum á

vegum AIPRD-rannsóknarhópsins [42, 43], sýndi það sig að ACE- hemlar, þ.e. hemill

angíótensín-ummyndunarensíms, hægja á framrás LNS, bæði með því að lækka blóðþrýsting

og minnka próteinmigu. Þá töldu þeir bestu horfur ef miðað var við slagbilsblóðþrýsting 110-

129 mmHg og próteinmigu undir 2,0 g á dag. Jákvæð áhrif lækkunar á slagbilsblóðþrýstingi

héldust þó í hendur við magn próteinmigu þannig að ef próteinmiga var yfir 1,0 g á dag jókst

áhætta á hraðri framrás margfalt ef slagbilsþrýstingur fór yfir 120 mmHg. Hlébilsþrýstingur

virtist ekki hafa áhrif í þessu samhengi. Áhrif ACE-hemla eru sterkari meðal einstaklinga með

mikla próteinmigu en magn próteinmigu eftir að meðferð með ACE-hemlum hefst er talin spá

betur um framrás LNS heldur en próteinmiga fyrir meðferð. Iseki og samstarfsmenn sýndu

fram á línuleg tengsl próteinmigu og LSNB þar sem jafnvel smávægileg hækkun á útskilnaði

próteins í þvagi sýndi marktækt auknar líkur á LSNB [18]. Það má því leiða líkum að því að

meðferð við háþrýstingi og próteinmigu hægi á framrás LNS og fresti LSNB. En rannsóknir

hafa einmitt sýnt fram á verndandi áhrif ACE-hamla [44]

Sykursýki er annar áhættuþáttur fyrir LNS en sjúkdómurinn er ein helsta orsök LNS ásamt

háþrýstingi í Bandaríkjunum og próteinmiga er algengur fylgifiskur beggja [10]. Í rannsókn

frá Bretlandi var sýnt fram á að sykursjúkir eru sjö sinnum líklegri til þess að vera með GSH

undir 60, og þar með LNS, heldur en aðrir [45]. Ninomiya og samstarfsmenn [46] sýndu fram

á að aukin albúmínmiga og/eða minnkaður GSH auka líkur á LNS og hjarta- og

æðasjúkdómum meðal einstaklinga með sykursýki II. Þar að auki er sykursýki sjálfstæður

áhættuþáttur hjarta- og æðasjúkdóma [47] en þar sem flestir sjúklingar með LNS deyja af

þeirra völdum má búast við því að sykursýkissjúklingar deyji fyrr en aðrir sjúklingar með

LNS.

Reykingar auka hættu á hjarta- og æðasjúkdómum en í rannsókn Haroun og

samstarfsmanna komust þau að því að reykingar auka einnig hættu á að fá LNS seinna á

ævinni um 2,5 [24]. Þá sýndu Shlipak og samstarfsmenn fram á aukna hættu á dauðsföllum

vegna hjarta- og æðasjúkdóma meðal sjúklinga með LNS sem reyktu [48]. Ýmsar tilgátur eru

uppi um hvaða atburðarrás meðal reykingarmanna veldur hrörnun á nýrnastarfsemi. Í

samantekt Orth telur hann upp nokkrar hugsanlegar orsakir þar má helst nefna áhrif reykinga

á blóðþrýsting, hjartsláttartíðni og hækkað viðnám æða í nýrum sem leiðir til lækkaðs GSH

[49]. Þar sem reykingar eru þekktur áhættuþáttur hjarta- og æðasjúkdóma gefur auga leið að

18

þær eru einn þeirra áhættuþátta sem hvað best er að beina sjónum sínum að í varnandi

meðferð eða til að reyna að hægja á framrás LNS.

Af þessu má sjá að samband LNS við sykursýki og hjarta- og æðasjúkdóma er ærið flókið

og þörf á frekari rannsóknum til þess að fá skýrari mynd af þessu samspili. Það er hins vegar

ljóst að reykbindindi og varnandi meðferð við próteinmigu, háþrýstingi og hækkuðu

kólesteróli gætu mögulega dregið úr framrás LNS sem og góð stjórnun á sykurjafnvægi

líkamans. Það væri líklega heppilegt að beina sjónum okkar að varnandi meðferð við þeim

þáttum sem hægt er að hafa áhrif á eins og sykursýki II eða aðra lífsstílstengda þætti.

Þessi rannsókn er ekki gallalaus því hún byggist að miklu leyti á mælingum á SKr sem

gefa aðeins óbeint mat á GSH. Einnig geta niðurstöður mats á áhættuþáttum verið

mismunandi eftir því hvernig rGSH er metinn [50]. Við það bætist að aðferðum til mælinga á

SKr var breytt tvisvar sinnum á meðan Reykjavíkurrannsókninni stóð en í seinna skiptið voru

mælingarnar 7-9% lægri en áður þrátt fyrir stöðlun. Auk þess voru teknar upp staðlaðar

alþjóðlegar mælingaraðferðir á rannsóknarstofu Landsspítalans [11]. Það var því þrívegis

breytt um aðferð til mælinga á SKr auk þess sem munur milli vinnuaðferða á

rannsóknarstofum getur aukið skekkjuna. Annar galli er að miðað var við rGSH við fyrstu

heimsókn þegar einstaklingum var skipt í hópa út frá GSH en það er ekki í samræmi við

skilgreiningu KDIGO á LNS, þar er gert ráð fyrir að GSH sé undir 60 ml/mín./1,73 m2 í

a.m.k. 3 mánuði. Styrkur rannsóknarinnar felst hins vegar í aðgengi að miklum fjölda

mælinga SKr sem voru notaðar við úrvinnslu auk góðrar þátttöku fólks í

Reykjavíkurrannsókninni.

Það er ljóst að ýmsir þættir geta haft áhrif á framrás LNS en margir þessara áhættuþátta eru

breytanlegir þannig að með réttri meðferð og góðum lífsstíl er hægt að hægja á framrás LNS.

19

Þakkarorð

Ég vil fyrst og fremst þakka leiðbeinendunum mínum Ólafi Skúla, Runólfi og Thor fyrir

alla hjálpina og auðsýnda þolinmæði á meðan á verkefninu stóð. Ég vil einnig þakka föður

mínum, Jóni Björnssyni, fyrir yfirlesturinn og systur minni henni Hebu Eir Kjeld fyrir allt

kaffið. Að lokum vil ég þakka Hauki Guðmundssyni fyrir að vera alltaf til staðar.

20

Heimildaskrá

1. Anonymous, K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease; evaluation, classification, and stratification. American Journal of Kidney Disease, 2002. 39(2): p. S5-S266.

2. Jungers, P., et al., Age and gender-related incidence of chronic renal failure in a French urban area: A prospective epidemiologic study. Nephrology Dialysis Transplantation, 1996. 11(8): p. 1542-1546.

3. Magnason, R.L., et al., Prevalence and progression of CRF in Iceland: A population-based study. American Journal of Kidney Diseases, 2002. 40(5): p. 955-963.

4. Hallan, S.I., et al., Combining GFR and Albuminuria to Classify CKD Improves Prediction of ESRD. Journal of the American Society of Nephrology, 2009. 20(5): p. 1069-1077.

5. Bauer, C., M.L. Melamed, and T.H. Hostetter, Staging of chronic kidney disease: Time for a course correction. Journal of the American Society of Nephrology, 2008. 19(5): p. 844-846.

6. Gansevoort, R.T. and P.E. de Jong, The Case for Using Albuminuria in Staging Chronic Kidney Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2009. 20(3): p. 465-468.

7. Levin, A. Clinical Practice Guidelines. 2008 [cited 2012 12. maí]; Available from: http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/CKD.php.

8. Eknoyan, G., et al., The burden of kidney disease: Improving global outcomes. Kidney International, 2004. 66(4): p. 1310-1314.

9. Anonymous, ERA-EDTA Registry Annual Report 2009, 2011, ERA-EDTA Registry: Amsterdam, The Netherlands.

10. System, U.R.D. USRDS 2011 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. 2011 [cited 2012 Maí]; Available from: http://www.usrds.org/atlas.aspx.

11. Indriðason, Ó.S., Langvinnur nýrnasjúkdómur - nýjar áherslur í greiningu og meðferð. Læknablaðið, 2007. 93(3): p. 199-205.

12. Viktorsdottir, O., et al., Prevalence of chronic kidney disease based on estimated glomerular filtration rate and proteinuria in Icelandic adults. Nephrology Dialysis Transplantation, 2005. 20(9): p. 1799-1807.

13. Hallan, S.I., et al., International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol, 2006. 17(8): p. 2275-84.

14. Hsu, C.Y., et al., Elevated blood pressure and risk of end-stage renal disease in subjects without baseline kidney disease. Archives of Internal Medicine, 2005. 165(8): p. 923-928.

15. Tozawa, M., et al., Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and women. Hypertension, 2003. 41(6): p. 1341-1345.

16. Fogo, A.B., Mechanisms of progression of chronic kidney disease. Pediatr Nephrol, 2007. 22(12): p. 2011-22.

17. Hemmelgarn, B.R., et al., Relation Between Kidney Function, Proteinuria, and Adverse Outcomes. Jama-Journal of the American Medical Association, 2010. 303(5): p. 423-429.

18. Iseki, K., et al., Proteinuria and the risk of developing end-stage renal disease. Kidney International, 2003. 63(4): p. 1468-1474.

19. Keith, D.S., et al., Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Archives of Internal Medicine, 2004. 164(6): p. 659-663.

20. O'Hare, A.M., et al., Age affects outcomes in chronic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2007. 18(10): p. 2758-2765.

21. Lok, C.E., et al., The growing volume of diabetes-related dialysis: a population based study. Nephrology Dialysis Transplantation, 2004. 19(12): p. 3098-3103.

22. Eriksen, B.O. and O.C. Ingebretsen, The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age. Kidney Int, 2006. 69(2): p. 375-82.

21

23. Barbour, S.J., et al., A systematic review of ethnic differences in the rate of renal progression in CKD patients. Nephrology Dialysis Transplantation, 2010. 25(8): p. 2422-2430.

24. Haroun, M.K., Risk Factors for Chronic Kidney Disease: A Prospective Study of 23,534 Men and Women in Washington County, Maryland. Journal of the American Society of Nephrology, 2003. 14(11): p. 2934-2941.

25. Epstein, M., Aging and the kidney. Journal of the American Society of Nephrology, 1996. 7(8): p. 1106-1122.

26. Gansevoort, R.T., et al., Lower estimated GFR and higher albuminuria are associated with adverse kidney outcomes. A collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts. Kidney Int, 2011. 80(1): p. 93-104.

27. Klahr, S., et al., THE EFFECTS OF DIETARY-PROTEIN RESTRICTION AND BLOOD-PRESSURE CONTROL ON THE PROGRESSION OF CHRONIC RENAL-DISEASE. New England Journal of Medicine, 1994. 330(13): p. 877-884.

28. van der Velde, M., et al., Screening for Albuminuria Identifies Individuals at Increased Renal Risk. Journal of the American Society of Nephrology, 2009. 20(4): p. 852-862.

29. Tangri, N., et al., A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA, 2011. 305(15): p. 1553-9.

30. Basile, J.N., Recognizing the link between CKD and CVD in the primary care setting: Accurate and early diagnosis for timely and appropriate intervention. Southern Medical Journal, 2007. 100(5): p. 499-505.

31. de Lusignan, S., et al., Creatinine Fluctuation Has a Greater Effect than the Formula to Estimate Glomerular Filtration Rate on the Prevalence of Chronic Kidney Disease. Nephron Clinical Practice, 2011. 117(3): p. C213-C224.

32. Perrone, R.D., N.E. Madias, and A.S. Levey, SERUM CREATININE AS AN INDEX OF RENAL-FUNCTION - NEW INSIGHTS INTO OLD CONCEPTS. Clinical Chemistry, 1992. 38(10): p. 1933-1953.

33. Myers, G.L., et al., Recommendations for improving serum creatinine measurement: A report from the laboratory working group of the National Kidney Disease Education Program. Clinical Chemistry, 2006. 52(1): p. 5-18.

34. Levey, A.S., et al., Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Annals of Internal Medicine, 2006. 145(4): p. 247-254.

35. Levey, A.S., et al., A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: A new prediction equation. Annals of Internal Medicine, 1999. 130(6): p. 461-+.

36. Levey, A.S., et al., A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Annals of Internal Medicine, 2009. 150(9): p. 604-U7.

37. Stevens, L.A., et al., Evaluation of the modification of diet in renal disease study equation in a large diverse population. Journal of the American Society of Nephrology, 2007. 18(10): p. 2749-2757.

38. Coggins, C.H., et al., Differences between women and men with chronic renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation, 1998. 13(6): p. 1430-1437.

39. Neugarten, J., A. Acharya, and S.R. Silbiger, Effect of gender on the progression of nondiabetic renal disease: A meta-analysis. Journal of the American Society of Nephrology, 2000. 11(2): p. 319-329.

40. Kang, A.K. and J.A. Miller, Effects of gender on the renin-angiotensin system, blood pressure, and renal function. Current Hypertension Reports, 2002. 4(2): p. 143-151.

41. Miller, J.A., L.A. Anacta, and D.C. Cattran, Impact of gender on the renal response to angiotensin II. Kidney International, 1999. 55(1): p. 278-285.

42. Jafar, T.H., et al., Progression of chronic kidney disease: The role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition - A patient-level meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 2003. 139(4): p. 244-252.

43. Jafar, T.H., et al., Proteinuria as a modifiable risk factor for the progression of non-diabetic renal disease. Kidney International, 2001. 60(3): p. 1131-1140.

44. Ruggenenti, P., et al., Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet, 1999. 354(9176): p. 359-364.

22

45. New, J.P., et al., Assessing the prevalence, monitoring and management of chronic kidney disease in patients with diabetes compared with those without diabetes in general practice. Diabetic Medicine, 2007. 24(4): p. 364-369.

46. Ninomiya, T., et al., Albuminuria and Kidney Function Independently Predict Cardiovascular and Renal Outcomes in Diabetes. Journal of the American Society of Nephrology, 2009. 20(8): p. 1813-1821.

47. Huxley, R., F. Barzi, and M. Woodward, Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. British Medical Journal, 2006. 332(7533): p. 73-76.

48. Shlipak, M.G., et al., Cardiovascular mortality risk in chronic kidney disease - Comparison of traditional and novel risk factors. Jama-Journal of the American Medical Association, 2005. 293(14): p. 1737-1745.

49. Orth, S.R., Smoking - A renal risk factor. Nephron, 2000. 86(1): p. 12-26. 50. Verhave, J.C., et al., Drawbacks of the use of indirect estimates of renal function to

evaluate the effect of risk factors on renal function. Journal of the American Society of Nephrology, 2004. 15(5): p. 1316-1322.