Funkce imunitního systému. Imunodefekty.

Biomedicínská technika a bioinformatika

2. 4. 2008

Imunitní systém a jeho funkce

snížená resistence k infekcím

patologická reakce na vnější antigeny

patologická reakce na vnitřní antigeny

snížený imunitní dohled

imunodeficience

alergie

autoimunita

onkologická onemocnění

rozlišuje užitečné a škodlivézajišťuje obranu organismuzajišťuje imunitní dohlednavozuje mechanismy tolerance

Rozdělení složek imunity

nespecifické specifické

buněčné polymorfonukleáry lymfocyty Tmonocyty-makrofágy, DC, NK buňky

humorální komplement protilátkyproteiny akutní (lymfocyty B)fáze (CRP...)

Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou

nespecifická specifická fylogeneticky starší mladší

rychlost reakce minuty hodiny-dny

imunol. paměť nemá má receptor pro Ag sdílené struktury

(MAMP), nepřímo – opsoniny; všechny buňky vybaveny stejně

specifické receptory BCR, Igl, TCR, diversita repertoáru, klony

Hlavní typy buněkHlavní typy buněk

Tγδ+

Nespecifická

Specifická

Nespecifická (vrozená) imunita

FagocytózaKomplement

Reakce akutní fáze

Fagocytující buňky

Polymorfonukleární leukocytyEosinofilní leukocyty

(obrana proti extracelulárním mikrobům)monocyty-makrofágy

(obrana proti intracelulárním mikrobům, antigenní prezentace)dendritické buňky (antigenní prezentace)

Proces fagocytózy

vycestování - diapedéza, chemotaxerozpoznání (receptory pro TLR, Fcreceptory, komplementové receptory)pohlcenínitrobuněčné usmrcení - mikrobicidnísystémy degradace sekrece extracelulárně

Fagocytoza.exe

Mikrobicidní systémy

závislé na kyslíku

NADPH oxidázaROImyeloperoxidáza

nezávislé na kyslíku

pHdefensinyantibakteriální enzymya další součásti granul

Komplementsystém cca 50 sérových bílkovin produkovaných ponejvíce v játrech, částečně v monocytech a makrofázích.

Klasická Lektinová Alternativní cesta

Aktivace komplementu

Lytická fáze

0902_Complement_system.swf

Funkce komplementu I.OpsonizaceC3b a C4b (CR3 a CR4 na fagocytech)

Chemotaxe, anafylaxeC3a, C5a, komplex C567 mají chemotaktickou aktivitu; složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny(způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév)

CytolýzaKonečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů

Funkce komplementu

Transport antigenuSložky C3b a C4b transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytechPrezentace antigenuSložky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlináchAktivace lymfocytů BSložky C3b,d vázané na imunokomplex zajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementový receptor CR2; Potenciace ADCC a NK aktivityKomplementové složky potencují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkované protilátkami (ADCC) a v NK aktivitě

Proteiny akutní fáze

C-reaktivní protein (CRP)MBL (lektin vázající manózu), orosomukoid, alfa-2-makroglobulin aj.Syntetizované játry v odpověď na prozánětlivé cytokiny (IL-1,6,TNF)

Získaná imunita

Th0

Th3Th1 Th2 Tr

IFN-γLFIL-2

IL-4IL-5IL-6IL-13

TGF-β IL-10

IFN-yIL-12

IL-4

IL-10,?

?

humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojeníbuněčná imunita

Vývoj imunity dítěte

vývoj imunokompetentních buněk je spojen s hematopoezou, jež začíná v 1.měsíci embryogenese protilátky plodu jsou přeneseny od matkyúloha FcRncytokiny

IgM

IgG

IgA

narození 6 měsíců

Lymfocyty T a jejich funkce

Cytotoxické Tc Zánětlivé Th1 Pomocné Th2

Struktura protilátky Struktura protilátky ((imunoglobulinuimunoglobulinu))

κκλλαα,,γγ,,δδ,,εε,,μμ

variabilní část(vazba Ag)

konstantní část(funkce, vazba Fc receptoru)

Funkce protilátekFunkce protilátek•neutralizace

•opsonizace

•aktivace komplementu

•senzibilizace pro zabíjení NK buňkami (ADCC), příp. pro aktivaci granulocytů

•senzibilizace pro mastocyty+ jejich aktivace

IgGIgG, , IgAIgA

IgGIgG

IgMIgM, IgG3 >G1>G2, IgG3 >G1>G2

IgGIgG

IgEIgE

Charakteristika Charakteristika IgIg

Izotyp M.h. Obsah v séru Lokalizace T (1/2)

biol Funkce

(kDa) (g/l) (dny)

IgG 155 8-18sérum, intersticiální tekutina 21

opsonizace; neutralizace; přestupuje placentu; sekundární odpověď

IgA 160-350

0.9-3.5 sérum, slzy, sliny, povrch sliznic, mléko

6 ochrana sliznic, opsonizace

IgM 900 0.9-2.5 sérum, povrch B-buněk 6 aktivace komplementu; primární odpověď; receptor pro antigen

IgD 180 0.1 sérum, povrch B-buněk 3 receptor pro antigen

IgE 190 3x10-4 sérum, intesticiální tekutina

2 ochrana proti parazitům

Vývoj hladin Vývoj hladin IgIg po po narozenínarození

ProtilátkováProtilátková odpověďodpověď--časový časový průběhprůběh

HLA - vývoj imunity

HLA jsou membránové glykoproteiny, které představují vrchol organizace fungování imunitního systému

ve vývoji imunitního systému se objevují až u obratlovců

HLA – MHC-6p21.3HLA molekuly jsou zodpovědné za histokompatibilitu -slučitelnost tkáníkombinace HLA molekul je unikátní u každého jedincejediný příklad shody HLA molekul představují jednovaječná dvojčataHLA molekuly jsou zodpovědné za odvržení transplantátuhistokompatibilní molekuly v této situaci fungují jako antigeny, které vyvolají imunitní odpověď zaměřenou na odvržení štěpuv této souvislosti se tyto molekuly nazývají transplantační či histokompatibilní antigeny

.

Struktura HLA molekul

HLA molekuly se dělí na 2 hlavní třídy: I. a II. třídyHLA molekuly obou tříd jsou glykoproteiny, heterodimery, složené ze dvou řetezcůStruktura HLA molekul obou tříd umožňuje vazbu antigenu a kontakt s receptory T lymfocytů

HLA geny

mezi HLA III.třídy patří složky komplementu, TNF, HSP a další

HLA oblast

D HLA III.třídy B C E A G F

DP DQ DR

chromozom 6

HLA a antigenyantigeny, které jsou předkládány imunitnímu systému v kontextu s HLA molekulami, pocházejí jednak z extracelulárního prostředí, tak zvané vnější antigeny, jednak jsou lokalizovány uvnitř buňky, tak zvané vnitřní antigeny.

povaha vnitřních a vnějších antigenů se výrazně liší, každý indukuje zcela jiný typ imunitní reakcevnitřní antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA I. třídyvnější antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA II. třídy

Prezentace antigenu

Antigeny jsou molekuly, které vyvolají imunitní odpověď.Antigeny jsou většinou proteiny či glykoproteiny, nebo polysacharidy. Antigeny pocházející z vnějšího prostředí se do organismu dostanou přes gastrointestinální trakt, respirační trakt, kůži nebo arteficiálně např. injekčně. Antigeny vnitřní se nacházejí přímo v buňkách, může se jednat např. o proteiny kódované virovými geny nebo proteiny kódované mutovanými geny v nádorově změněných buňkách.

Cesty zpracování antigenu

exogenní antigeny, HLA II.třídyendogenní antigeny, HLA I.třídy

Antigen prezentující buňky a T lymfocyty

K iniciaci imunitní odpovědi je nutné rozpoznání antigenu T lymfocyty

Povaha imunitní odpovědi je určována druhem prezentovaného antigenu.

– prezentace exogenního antigenu

HLA II.třídyantigenTCR

CD4

T lymfocyt

APClysozom

ER, Golgi

Antigen prezentující buňky a T lymfocyty

K iniciaci imunitní odpovědi je nutné rozpoznání antigenu T lymfocyty

Povaha imunitní odpovědi je určována druhem prezentovaného antigenu.

– prezentace endogenního antigenu

HLA I.třídyantigenTCR

CD8

T lymfocyt

APCER, Golgi

Prezentace antigenu

CD4

T lymfocyt

B lymfocytHLA I.třídyantigenTCR

CD8

T lymfocyt

APCER, Golgi

HLA II.třídyantigenTCR

CD4

T lymfocyt

APClysozom

ER, Golgi

HLA II.třídyantigen

TCR

endogenní exogenní B lymfocytydestrukce buňky rozvoj imunitní odpovědi sekrece protilátek

Imunodeficience

Snížená obranyschopnost, zvýšená náchylnost k infekcímvrozené - genové vadyzískané - podvýživa (choroby zažívacího traktu, diety, nedostatek vitaminů a prvků)

- infekce (HIV, spalničky...)- celkové choroby (cukrovka...)- léky,ozařování, operace, stres....

Imunodeficience

1. primárnívrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systému

2. sekundární poruchy imunity nasedající na základní onemocnění

Primární imunodeficience

základní dělení na deficity

humorální (asi 70%)

buněčné a kombinované (asi 20%)

fagocytární (asi 10%)

deficity komplementu (méně než 1%)

Deficity fagocytózyřada jednotek

základní onemocnění:

chronická granulomatózaLAD syndrom 1, 2deficit myeloperoxidázydeficit G6PDChédiak-Higashi syndromneutropenie

Fagocytární imunodeficienceLAD syndrom

deficit adhezivních molekul

LAD syndrom I. - deficit leukocytárních integrinůCD 18

Deficity komplementuřada jednotek

základní onemocnění:

deficity časných složek komplementovékaskádydeficity pozdních složek komplementovékaskádyangioneurotický edémporuchy v alternativní cestě aktivace komplementu

SCID

porucha adenosin deaminázy deficience ADA, přibližně 25% SCID

SCID T-B- deficit RAG2 rekombinázy

SCID T-B+X vázaný 70%

deficit g řetězce receptoru pro cytokiny IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15autosom.reces. 30%

deficit JAK3 kinázy

Sekundární imunodeficience

V celosvětovém měřítku sekundárním imunodeficiencím dominuje onemocnění virem HIV a malnutrice.

Rozdělení sekundárních imunodeficiencí

poruchy centrálních lymfatických orgánů kostní dřeň, thymus, slezina poruchy počtu a funkce periferních leukocytů

sekundární protilátkové deficity

metabolické choroby, malnutrice, hypovitaminózy

ID v souvislosti s léčbou včetně chir. postupů a intenzivní péče

ID navozené infekčními činiteli

ID a nádorová onemocnění

Děkuji vám za pozornost