of

Fyziologie působení farmak a toxických látek

of

Náplň předmětu:

?????

of

Náplň předmětu/sylabus:

Základní přehled chemických látek, které mohou cíleně nebo náhodně narušovat normální fyziologické procesy – antropogenní organické polutanty, farmaka, sekundární metabolity (dietární látky a neantropogenní toxiny); typy expozice – půda, vzduch, sedimenty, voda, potravní řetězec.

Základní typy farmak, farmakokinetika, toxické efekty farmak – cytostatika, hormonální přípravky, neuroleptické látky.

Principy regulace metabolismu, transportu a akumulace cizorodých látek v těle, enzymy I. a II. fáze biotransformace, antiox. enzymy, enzymy III. fáze.

Základní typy toxických efektů cizorodých látek (genotoxicita, hepatotoxicita, neurotoxicita, imunotoxicita, nádorová promoce, endokrinní disrupce).

of

Náplň předmětu: Deregulace signální transdukce cizorodými látkami. HLH/PAS rodina proteinů – HIF1, Ah receptor a jeho

signalizační dráha. Jaderné receptory (ER, AR, PR, GR, TR, RAR/RXR,

CAR, PXR, PPAR) – jejich ligandy, jejich úloha v regulaci metabolismu, fyziologické funkce zprostředkované modulací cílových genů.

Biosyntéza a metabolismus přirozených ligandů NR (steroidy, mastné kyseliny, lipidové mediátory); hormonální regulace biosyntézy.

Principy hormonální regulace a endokrinní disrupce – bezobratlí.

Endokrinní regulace a disrupce – obratlovci – ER, AR, PR, GR.

Endokrinní disrupce, regulace embryonálního a postnatálního vývoje – obratlovci – RAR, RXR, PPAR, TR.

of

Fyziologické aj. funkce (homeostáze, vývoj, diferenciace, rozmnožování etc.) jsou založeny na KOMUNIKACI – na stovkách různých signálních drah. Jak endogenní signály, tak cizorodé látky (dietární, enviroínmentální, farmaka,...) ovlivňují komunikaci:

Externí stimulyendokrinní, parakrinní,autokrinní)

Externí stimuly(cizorodé látky)

Produkty genové exprese(enzymy, cytokiny, růstové faktory,modulátory bun. cyklu,...)

Genová exprese

Efektory,„zesilovače“,regulační moduly

„Receptory“

Intracelulární receptory/transkripční faktory (NHR, PAS,...)

Buněčný cyklus, proliferace / buněčná smrt, diferenciace, senescence

of

(Hanahan, Weinberg, Cell, 2000)

of

Přehled farmak a dalších cizorodých látek, které modulují fyziologické, celulární, biochemické a molekulárně biologické procesy

KLASIFIKACE CIZORODÝCH LÁTEK PODLE PŮVODU:- přírodní látky (peptidy, biogenní aminy, alkaloidy, polyfenoly, xanthofyly aj. barviva, terpenoidy, bakteriální toxiny, mykotoxiny);- syntetická farmaka (farmaka vegetativního nervového systému, např. -blokátory nebo inhibitory AChE, analgetika, cytostatika atd.);- průmyslově produkované cizorodé látky (pesticidy, PCB, ftaláty, detergenty);- průmyslové kontaminanty prostředí (dioxiny, PAH) - anorganické látkyKLASIFIKACE PODLE ÚČINKU- genotoxiny, tumorové promotery- endokrinní disruptory- neurotoxické látky (inhibitory AChE, Ca2+, dopamin aj.)-imunomodulační látky- chemoprotektivní látky (antioxidanty, inhibitory enzymů signální transdukce, inhibitory CYP atd.)

of

Přírodní látky odvozené z biogenních aminů

MeO

Me

muskarin

meskalin D(-)efedrin(redukcí OH: pervitin)

MeO

NH2

MeO

OOH

+N(Me)3

MeOMeO

NHMe

MeOOH

Me

x-

M-receptory(cholinergníreceptory ACh)

adrenergníreceptory

interferencese serotoninema adrenalinem(„psychomime-tika“)

of

Alkaloidy

N

N

NR

R

RN

MeN - Me

xanthiny (kofein, 1,3,7-trimethyl; theofylin, 1.3-diMe; theobromin, 3.7-diMe)

nikotin morfin chinin (R=OMe)

O

HO

*

**

*HO

HO

N

N

CH CH2

N

N

RCH

O

O

13

7

nikotinové(cholinergní)receptoryv gangliích

opioidníreceptory(analgetický aeuforický efekt)

of

Polyfenoly

kys. gallová kys. chlorogenová(depsid kys. chinové

a 3,4-dihydroxyskořicové)

kys. ellagová(váz. na cukry tvoří

gallotaniny

OH OH

COOH

OH

OH

OHOH

C OO

HO COOH

OHHO

OH

HO

HO COOHCOOH

OHHO

Antioxidanty

of

Polyfenoly

OOC

O

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

HO

CHO

OHOH

OH OH

OCH3

OCH3

OH

COOH COOH

OCH3

(-)epigalokatechingalát (EGCG).

Vanilin Eugenol

Kyselinakofeinová

Kyselinaferulová

O O

O

O O

O

4´

77

7

5

5

3

3

2

2

4´

4´

5

Isoflavon

Flavanon

Flavon

Velmi silnýantioxidant

Flavonoidy:různé efekty(antioxidanty,anti/estrogeny,inhibitoryMAPK)

of

Syntetická farmaka: příklad metabolismu a toxických efektů aspirinu

COOH

OCOCH3

OH

O GLUC– OHOH

COOH

COOH

CO NH CH COOH2– – –CO O GLUC– –

KYSELINA ACETYLASLICYLOVÁ

(TOXICITA PŘI KONCENTRACI > 300MG/L V KRVI)

ROZPOJOVAČOXID. FOSFORYLACE,METABLICKÁ ACODÓZA

KYSELINA SALICYLOVÁ

ESTERGLUKURONID KYSELINA SALICYLMOČOVÁFENOLGLUKURONID

HYDROLÝZA

METABOLISMUS ASPIRINU

Inhibice tvorbyprostaglandinů(COX-2) -neopiodníanalgetikum,antipyretikum

of

Syntetická farmaka: cytostatika (příklad antimetabolitů)

Azapyrimidiny:inhibice syntézy NA,nadměrně toxické, máloužívané v terapii

Obecné užitíantimetabolitů(5-fluorouracil)tam, kde převládají rychleproliferujícíbuněčné populace

of

Cytostatika:

Bifunkční alkylační činidlo H3NPt

Cl

Cl

H3N

H2NPt

H3N Cl

Cl

OCOCH3

OCOCH3

H2NPt

H3N Cl

Cl

OCOCH3

OCOCH3

Deriváty cisplatiny

of

Antracyklinová antibiotika

of

Estrogeny

Vazba a aktivaceER, indukce ER-dependentnígenové exprese

of

Antiestrogeny

Kompetitivnívazba na ER

of

Inhibitory enzymů signální transdukce

Inhibitorycyklooxygenáz:

Indomethacin

Ibuprofen

Inhibitory proteinkináz:

U0126 (inh. MEK1/2)

of

Průmyslové kontaminanty: organochlorové pesticidy a jejich rezidua

p,p - DDT

p,p - DDD

p,p - DDE

o,p - DDT

C Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

C

Cl

Cl

Cl

CH

CH

CH

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

C

C

CH

Vysoce persistentnív prostředí i organismech;endokrinní disruptory,promotery karcinogeneze

of

Polychlorované dibenzo-p-dioxiny, dibenzofurany a bifenyly

Vysoce persist.“non-dioxin-like“PCB kongener(neurotoxicita,agonista T4,antagonista GR

Vysoce persist.AhR agonisté,“dioxinová“toxicita

Novel (“emerging“) contaminants: brominated flame retardants

Decabromodiphenyl ether (BDE-209)

Hexabromocyclododecane

of

Polycyklické aromatické uhlovodíkya jejich deriváty

benzo[ ]pyrena

Antrachinon

1-Nitropyren

1-Methylpyren

NO2

1

1

2

2

3

3

4

4

5

5

6

6

7

7

8

8

9

9

10

10O

O

CH3

Méně persistentní,metabolicky aktivo-vány na mutageny,působí však také tumor-promočnímechanismy(AhR aktivace,inhibice GJIC,proliferace buněk)

of

Metabolická aktivace PAH / struktury metabolitů

of

Peroxisomální proliferátory (do této skupiny patříjak léčiva, tak i průmyslové kontaminanty)

Di(2-ethylhexyl)ftalát (DEHP)

C O– –CH CH2– – – – –CH CH CH CH2 2 2 3

C O– –CH CH2– – – – –CH CH CH CH2 2 2 3

O CH2

CH2

CH3

CH3

O

of

Detergenty

Persistentní jsouněkteré metabolity(“residua“);různé mechanismytoxicity (ER, narkotický účinek aj.)

Tetrapropylénbenzensulfonan sodný

Alkylsulfonan sodný

Cetylpyridiumbromid

Polyglykolétery alkylovaných fenolů

Alkylfenoly

CH (CH ) O SO Na3 2 n 3– – –

CH (CH )3 2 15– —–N+

HO–(C H O)2 4 n

Br-

CH CH ) C CH ) C3 2 3 2 2– – – – –( (CH3 CH3

CH3 CH3

SO Na3

R

HO R

of

Fyziologické aj. funkce (homeostáze, vývoj, diferenciace, rozmnožování etc.) jsou založeny na KOMUNIKACI – na stovkách různých signálních drah. Jak endogenní signály, tak cizorodé látky (dietární, enviroínmentální, farmaka,...) ovlivňují komunikaci:

Externí stimulyendokrinní, parakrinní,autokrinní)

Externí stimuly(cizorodé látky)

Produkty genové exprese(enzymy, cytokiny, růstové faktory,modulátory bun. cyklu,...)

Genová exprese

Efektory,„zesilovače“,regulační moduly

„Receptory“

Intracelulární receptory/transkripční faktory (NHR, PAS,...)

Buněčný cyklus, proliferace / buněčná smrt, diferenciace, senescence

of

REGULACE BUNĚČNÝCH PROCESŮ

Regulace tvorby aktivního enzymu: indukce/suprese biosyntézy (negat., pozitivní kontrola transkripce, mutace), regulace enzymové aktivity (allosterická regulace, de/fosforylace, zpětno-vazebná regulace produktem metabolismu), stabilizace a degradace proteinů, nespecifické mechanismy (ztráta energie -NAD(P)H, ATP).

Typy signalizace mezi buňkami (endokrinní, parakrinní, autokrinní, přímé komunikace - GJIC, „adherens junctions“ aj.).

Intracelulární signální transdukce (bun. povrchové receptory, aktivace enzymů - MAPK, lipázy, sekundární „messengery“, transkripční faktory).

Extracelulární chemické stimuly: hormony, růstové faktory, cytokiny, xenobiotika, dietární PUFA atd.