GATIV, II Symposium de Anestesia Total Intravenosa 2007 (Barcelona)

Neurofisiología básica

La evolución de la neurocirugía tiende hacia los procesos mínimamente invasivos y funcionalescomo las endoscopias, las craneotomías de pequeño tamaño, la estereotaxia con la inclusiónde técnicas de imagen intraoperatorias. Cada vez con mayor frecuencia se realiza monitorizaciónelectrofisiológica e interesa un despertar rápido intra o postoperatorio. Por ello, debemosrealizar reajustes en los procedimientos anestésicos para proporcionar relajación cerebral, inter-ferir lo mìnimo cuando se requiere colaboración del paciente durante la cirugía y además ofre-cer neuroprotección1 .Es fundamental para nuestra práctica diaria en neuroanestesia conocer el efecto de losanestésicos sobre: La circulación cerebral (presión de perfusión cerebral [PPC]; flujo san-guíneo cerebral [FSC]; Volumen sanguíneo cerebral [VSC]); El metabolismo cerebral(Consumo cerebral de oxígeno [CMRO2]); y La presión intracraneal (PIC) tanto en condi-ciones normales como patológicas. Durante la atención a los pacientes neuroquirúrgicos o neurocríticos debemos tener siemprepresente la situación de la autorregulación cerebral. Cuando está preservada, se mantienesin cambios con los anestésicos endovenosos y con concentraciones de halogenados < 1CAM2,3(1,5 CAM en el caso de Sevoforano4). Estudios recientes demuestran que la reduccióndel FSC es mayor durante la anestesia con propofol que con sevoflurano a equivalente profun-didad de hipnosis5,6. El N2O es un potente vasodilatador cerebral directo7. En los pacientes con lesiones ocupantes de espacio la autorregulación suele estar alterada ylos cambios bruscos en la presión arterial (PAM) producen isquemia o edema cerebral; en estoscasos la anestesia inhalatoria profunda debe evitarse tanto como la hipercapnia8.Los cambios en el FSC y en el volumen sanguíneo cerebral tienen gran importancia en lospacientes con PIC elevada por el riesgo de edema cerebral durante la cirugía. Podemos cono-cer estos valores de FSC, de forma indirecta, mediante la espectroscopia cercana al infrarrojo(SrO2)9 o el Doppler Transcraneal10.

La presión intracraneal y el edema cerebral se pueden controlar intraoperatoriamente mediantelos agentes anestésicos y la colocación del paciente. Tras la apertura de la duramadre la PIC escasi de 0, pero el edema cerebral puede dificultar la labor del neurocirujano. La fórmula clásicadel cálculo de la PPC (PAM - PIC), es cierta si la PIC es elevada. Si la PIC es normal, el tonovascular tiene un papel más importante del que se creía y la PPC = PAM- ZFP (presión de flujo

Anestesia Total Endovenosa en Neurocirugía.

Anestesia total endovenosa en Neurocirugía

Dra. NEUS FÁBREGASServicio de Anestesiología.Hospital Clínic. Barcelona.

GATIV Symposium 2007

0, la PAM a la que no existe FSC a través de los vasos cerebrales)11. Marval et al12 demostraronen sujetos sanos que durante la anestesia en hipotensión moderada con propofol la PPC esti-mada disminuyó y la ZFP aumentó, mientras que durante la anestesia con sevoflurano la PPCestimada se mantuvo cercana a los niveles basales. El N2O también ha demostrado tener unefecto vasodilatador cerebral directo aumentando la PPC estimada y disminuyendo el ZFP envoluntarios sanos13. Por contra, la S-ketamina aumenta el FSC global más que las necesidadesmetabólicas14.Reactividad cerebrovascular al CO2: A niveles clínicos de anestesia queda preservadala capacidad de respuesta de los vasos cerebrales a los cambios de CO2 en sangre, aunque lamagnitud de la respuesta cambiará según el agente y el grado de profundidad. Durante laadministración de tiopental esta reactividad se mantiene hasta llegar al nivel de silencio eléc-trico en el EEG. En los pacientes con lesión ocupante de espacio se mantiene la reactividad alCO2, motivo por el que la hiperventilación es eficaz en reducir el volumen cerebral intraopera-torio8. En sujetos sanos la hiperventilación puede recuperar la abolición de la autorregulación provo-cada por concentraciones de isoflurano de 1,4 CAM3. Sin embargo, el uso de hiperventilaciónpara mejorar la relajación cerebral puede llegar a comprometer la perfusión. En el extremoopuesto, la producción de una hipercapnia moderada durante la sedación profunda con propo-fol en ventilación espontanea en pacientes no intubados no resultó en una mayor PIC que si nose utilizaba sedación15.

Métodos o técnicas de protección contra la isquemia y/o edema cerebral peroperatorio

Durante la inducción anestésica es muy importante controlar la PIC elevada o prevenir mayoresaumentos de la PIC, con el fin de evitar incluso cortos periodos de PPC insuficiente (seguidade lesión secundaria al cerebro) y para mejorar las condiciones de trabajo de los cirujanos. Enpacientes con autorregulación alterada, un aumento en la PAM en respuesta a un estimulodoloroso puede seguirse de un aumento de la PIC. En neurocirugía suelen ser necesarias maniobraspara prevenir y reducir el edema cerebral (brain swelling) tras la apertura de la duramadre.Cuando la clinica y/o el TC craneal preoperatorio hacen sospechar la existencia de una PIC ele-vada se suele administrar manitol al 20% o suero fisiológico hipertónico antes de proceder a laapertura de la duramadre. A una PIC subdural inicial superior a 13 mmHg la herniación cerebrales muy probable16.

La colocación del paciente durante la cirugía puede facilitar la disminución del edema cerebral.La sedestación mejora la compliancia cerebrovascular e intracraneal17. Por ejemplo, la colo-cación en 10º de anti-Trendelenburg durante la cirugía de aneurisma integro provocó una dis-minución de la PAM, PIC y SjO2 manteniendo la PPC sin cambios en pacientes sin hipertensióncraneal18.

Debido al mayor efecto vasodilatador del desflurano en la vasculatura cerebral, este agenteparece ser menos adecuado para la neuroanestesia que el isoflurano19.

La indometacina produce vasoconstricción en los vasos de resistencia y no afecta la autorregulación



normal20. La disminución del FSC que produce no es debida a una disminución del metabolismocerebral de la glucosa y no parece desencadenar isquemia cerebral. En un estudio reciente-mente publicado21 administraron en pacientes con tumores supratentoriales, un bolo deindometacina de 0,2 mg Kg-1 y una perfusión de 0,2 mg Kg-1 h-1 antes del comienzo de la induc-ción con propofol. Se finalizó esta perfusión antes de abrir la duramadre. La indometacina dis-minuyó la velocidad del FSC antes de la inducción de la anestsia pero no disminuyó la PIC.Estos resultados se explicaron por el efecto vasoconstrictor del propofol que no se vieronpotenciados por la indometacina. Además, la hiperventilación no resultó en mayor vasoconstricciónen estos pacientes.

Requisitos para la aplicación de TIVA en técnicas de neurocirugía

Mantenimiento de la homeostasis

Se han realizado diferentes ensayos clínicos comparando la administración de TCI con propofoly remifentanilo o fentanilo. Algunos grupos no han encontrado diferencias en la estabilidadhemodinámica de los pacientes neuroquirúrgicos22. También se han publicado estudios com-parando propofol/remifentanil vs sevoflurano/remifentanilo, Sneyd JR et al23 y HernadezPalazón24 et al encontraron resultados comparables con ambas técnicas.En la experiencia de Hans1 TIVA con propofol y remifentanilo para craneotomías es bien tolera-do en pacientes normotensos. En pacientes hipertensos puede ir asociado a algun grado dehipertensión arterial. Estos episodios de hipertensión arterial no se suelen solucionar al profun-dizar el nivel de anestesia o analgesia, impiden que el neurocirujano trabaje bien y puedenfavorecer la herniación cerebral en casos de autoregulación alterada. Pueden tratarse conhipotensores endovenosos, pero tambien con la adición de concentraciones subanestésicas desevoflurano.

A pesar de que recientes estudios encuentran que el propofol puede alterar más el equilibrio deoxigenación cerebral que los inhalatorios, Iwata M et al.25 comprobaron que cambios en las con-centraciones de propofol no alteran la SjO2 mientras se utilice a las concentraciones de usoclínico. Sin embargo, encontraron mayor número de episodios de desaturación de SjO2 en elgrupo normotermico (36,5ºC) comparado con el grupo hipotérmico (34,5ºC) durante neuro-cirugía. .

Indicaciones de TIVA en Neurocirugía

BiopsiasBilgin H et al 26, utilizaron alfentanil vs fentanil vs remifentanilo para conseguir niveles desedación de 3 a 4 en la escala de Ramsay. Los pacientes del grupo fentanilo tuvieron una fre-cuencia cardíaca menor sin llegar a bradicardia. Los del grupo alfentanilo tuvieron cifras menoresde SpO2 sin llegar a bajar de 94%. La frecuencia respiratoria y el carbónico espirado fueron similaresen los tres grupos. El remifentanilo y el alfentanilo proporcionaron mayor estabilidad hemo dinámica.



Craneotomías con el paciente despierto (“awake craniotomy”)Manninen et al27 en un estudio recientemente publicado encuentran tan satisfactorio el uso depropofol/fentailo como propofol/remifentanilo.Este tipo de procedimientos en pacientes epilépticos puede conllevar el riesgo de crisis intra-operatorias. Durante las sedaciones los pacientes pueden presentar tendencia a la hipercapniay a la hipertensión relativa28. Hay que planificar el tratamiento de períodos de hipoventilación oapnea. De todos modos, el uso de propofol/remifentanilo suele ser la técnica anestésica másextendida durante estos procedimientos. El empleo de dexmedetomidina es una alternativa dela que no disponemos actualmente en nuestro medio.

Fármacos y monitorización neurofisiológica

El uso de monitorización neurofisiólogica intraoperatoria va aumentando en neurocirugía paraproporcionar una mayor calidad y especificidad duranto los diferentes procedimientos suscepti-bles de provocar secuelas neurológicas. Los agentes inhalatorios disminuyen la amplitud y pro-longan la latencia de los potenciales evocados de forma dósis-dependiente. El propofol, com-parado con el isoflurano, en pacientes sometidos a cirugía espinal, causa menos supresión dela respuesta cortical de los potenciales somatosensitivos; proporcionando mejor preservaciónde la amplitud y menor variabilidad a una profundidad anestésica similar29. El sevolflurano no esel agente anestésico de elección cuando se trata de analizar resultados electroencefalograficosen experimentación animal. Cuando se trata de potenciales evocados motores se recomienda utilizar propofol, el isofluranolos inhibe30. Estos potenciales se preservan mejor con la anestesia endovenosa total con propo-fol y remifentanilo31. La ketamina optimiza el registro32. En resumen, aunque tanto los inhalatorios como los endovenosos alteran las características delos potenciales evocados, el menor efecto del propofol hace que sea el fármaco de eleccióncuando se requiere monitorización electrofisiológica. Esta elección queda reforzada por el hechode la existencia de una “atenuación anestésica” sobre el registro electrofisiológico. Estaatenuación refleja una depresión progresiva de los potenciales evocados motores tran-scraneales a lo largo del tiempo a pesar del mantenimiento de un nivel constante de anestesia33

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Educción en Neurocirugía:

La combinación de propofol con remifentanilo o con sufentanilo proporciona estabilidadhemodinámica y un rápido despertar en neurocirugía programada34,35.También se han comparado estos tiempos entre sevoflurano/fentanilo y propofol/remifentanilodurante cirugía supratentorial36 y no se han recogido ventajas entre ambas técnicas.

Nunes et al37 encontraron una correlación entre la concentración teórica de propofol en el“lugar del efecto” al perder la consciencia (LOC) y la recuperación de la consciencia tras lacirugía.



PostoperatorioSi se ha utilizado remifentanilo intraoperatoriamente, la realización de un bloqueo de calota pro-porciona una analgesia similar a la morfina y con menos náuseas38. Wong AY et al39 analizaron las complicaciones postoperatorias tras utilizar TIVA con propo-fol/remifentanilo durante neurocirugía. Encontraron que se consiguió un despertar temprano conuna planificación de la extubación posible, pero la incidencia de temblores, náuseas y episodiosde hipertensión se considera aún elevado. Dividieron los procedimientos en craneotomíassupratentoriales, fosa posterior, vascular intracraneal, hipofisectomías transesfenoidales y pro-cedimientos extracraneales. Los procedimientos vasculares tuvieron la mayor proporción denáuseas (58,8% ) y vómitos (29,4%,). El rango de complicaciones fue superior en la cirugíaintravascular (76,5%) seguida de la fosa posterior (75%) y de las craneotomías supratentoriales(55,4%). Tanto los temblores como la tasa total de complicaciones se relacionaron con el tiem-po anestésico. A pesar de esto, hay grupos de trabajo que están realizando determinadas craneotomíasen régimen de cirugía ambulatoria40.




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FARMACOLOGIA

En la actualidad disponemos de una amplia variedad de fármacos para la hipnosis y analge-sia de pacientes que van a ser anestesiados, sin embargo, no hay ningún fármaco que estéexento de desventajas, como una duración excesiva de su acción, efectos indeseados anivel cardiovascular y respiratorio, dolor a la inyección o fácil contaminación del producto.Las industrias farmacéuticas realizan un importante trabajo de investigación para conseguirmejorar las fórmulas de dichos productos. El desarrollo de pro-fármacos de agentes exis-tentes que eviten la escasa hidrosolubilidad, o la síntesis de agentes que se descomponganen metabolitos inactivos, son algunos de los actuales programas de interés.La re-formulación de fármacos centra su atención principalmente en el propofol y en con-creto en el dolor a la inyección, a la hiperlipidemia que se produce con dosis repetidas, ytambién al crecimiento bacteriano asociado a lípidos. El más avanzado en estos momentos, es el PROPOFOL IDD-D TM (SkyePharma/Endo),el cual es una fórmula de propofol al 2% en una emulsión de cadena media de triglicéridoscon inherente propiedad antimicrobiana. Este ensayo clínico para sedaciones de largaduración, esta en Fase III de estudio.Otras re-formulaciones de propofol incluyen un spray lingual ( Manhattan/Novadel) y unsistema de liberación farmacológico llamado “ Micelle delivery system (Maelor)” que con-siste en agrupar diferentes componentes del fármaco en el interior de pequeñas partículasque forman polímeros. Esta nueva técnica de formulación permite entregar concentracionesefectivas de fármacos, que de otra forma serían insolubles. También protegen el fármacocontra pH extremos y permiten una concentración efectiva en el compartimento efecto.Finalmente en fase de investigación, se encuentra una formulación acuosa (Physica Pharma)y otra formulación de ciclodextrina (CyDex), que también amplia su campo de acción parael etomidato.Sin dejar el propofol como centro de estudio, se están desarrollando profármacos quetienen por objetivo mejorar su hidrosolubilidad. El más avanzado en este aspecto es elAquavan ® (MGI Pharma) que se encuentra en Fase III de estudio para procedimientosanestésicos de sedación. Sin embargo, el primer tiempo de la Fase III, tuvo que serinterrumpida, debido a la alta incidencia de efectos adversos (hipoxemia, hipotensión,parestesias y sensación de quemazón).

Un nuevo agente hipnótico , TD-4756 ha sido desarrollado por Theravance. TD-4756(THRX-918661) es un modulador del receptor GABA A, el cual se hidroliza rápidamente a

Novedades en TIVA

Novedades en TIVADra. ANNA ABAD TORRENTServicio de Anestesiología.(Hospital de Viladecans) Barcelona


un metabolito carboxilado inactivo. En estudios preclínicos produce hipnosis tras un bolusendovenoso o infusión en ratas, gatos, perros y distintas variedades de cerdos. Sus efec-tos hipnóticos son dosis dependientes y con una mayor rapidez de supresión EEG, así comouna mayor rapidez de recuperación respecto al propofol. La recuperación de la hipnosis esindependiente de la duración de infusión en ratas, gatos y cerdos. En contraste, el propofolretrasa su recuperación hipnótica conforme aumenta la duración de la infusión.En otro campo farmacológico nos encontramos con el midazolam. Las principales desven-tajas clínicas son su prolongada duración de acción debido a la producción de metabolitosactivos, y la dependencia del aclaramiento por el citocromo P450. Un nuevo avance respec-to al midazolam para su uso en sedaciones de corta o larga duración es una nueva benzo-diacepina CNS 7259X (0.05 -1 mg/Kg iv) que induce sedación en un corto periodo de laten-cia y tiene una marcada reducción en la duración de acción a equipotentes dosis de mida-zolam. Se espera que este nuevo fármaco tenga un rápido inicio de acción y corta duración,y por tanto sea más predecible que el midazolam.

SINDROME DE INFUSIÓN DE PROPOFOL

El síndrome de infusión de propofol deberemos tenerlo presente como una complicaciónrara pero letal, en aquellos pacientes a los que administramos dicho fármaco y no nece-sariamente asociado a un uso prolongado. En 1992 fue descrito por primera vez en niños que recibieron infusiones de propofolmayores de 4 mg/Kg/h durante un periodo superior a 48 horas. El denominador común detodos ellos, no fue su exposición prolongada en el tiempo, sino dosis superiores a lasrecomendadas de 4 mg/Kg/h.Se caracteriza en los pacientes adultos, por un progresivo fallo miocárdico con arritmias,acidosis láctica, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y rabdomiolosis.La etiología de este síndrome parece que se debe a que el propofol inhibe el metabolismode ácidos grasos libres dentro de la mitocondria, produciendo un desequilibrio entre la ofer-ta y la demanda. La consecuencia de ello, sería una mayor incidencia de acidosis láctica yla posibilidad de fallo multiorgánico. Si a esto añadimos el hecho, que los ácidos grasos sonpro-arritmogénicos y el propofol interactúa con el calcio y los beta receptores del miocar-dio, podría explicarse en parte, la aparición de arritmias. Por otra parte, Newly identificó una posible susceptibilidad genética a sufrir este síndrome.En cualquier caso, la aparición temprana de acidosis láctica o cualquiera de los signossospechosos, deberá ser motivo para suspender inmediatamente la administración depropofol. Y recordar que la incidencia en niños es más elevada.

Novedades en TIVA


ACCESORIOS PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS EN TIVA

Mediplus ha desarrollado una gama de productos dedicada a sistemas de múltiple infusión.Presenta una cánula “siamesa” que previene la mezcla de los diferentes fármacosadministrados hasta su incorporación en sangre y válvulas de no retorno presión-activadasque aseguran el antirreflujo. Asimismo dispone de un asa “J” que impide la oclusión o aco-damiento del sistema.Para más información: http://www.mediplus.co.uk/pdfs/anaesthetics/tiva.pdf

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SISTEMAS TCI ( Target controlled infusion system) DE CIRCUITO ABIERTO

Diprifusor PumpsTerumo TE372Alaris IVAC P6000Fresenius Master TCIGraseby 3500

Sistemas TCI de circuito abiertoFresenius Base Primea Alaris Asena PK BBraun Space (no disponible todavía)

Novedades en TIVA


MONITORIZACIÓN ANALGESIA

Vidéo-Algésie-Graphe

Este monitor permite medir el nivel de dolor durante el procedimiento quirúrgico, con el obje-tivo de modificar las dosis de opiáceos según las necesidades analgésicas de cadapaciente. Utiliza una cámara que mide en tiempo real, el diámetro pupilar mediante videopupilometríao también llamada pupilometría infrarrojaPara más información: http://www.synapsys.fr/neurologie/index_us.htm

Novedades en TIVA


Los modelos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) nos ayudan a entender el com-portamiento de los fármacos al permitir la construcción de la relación matemática entre dosis,concentración plasmática y efecto. A partir de dicha relación, es posible predecir el nivel deefecto que se conseguirá tras la administración de una dosis concreta de fármaco. En aneste-sia, por ejemplo, es posible predecir el nivel de hipnosis, de analgesia o de bloqueo neuromus-cular que probablemente se alcanzará en un paciente quirúrgico concreto tras la administraciónde un bolus o una infusión continua bien sea ésta constante o variable. A la inversa, conocien-do el modelo que define la relación dosis, concentración, efecto, es posible también calcular quédosis habrá que administrar para conseguir un efecto concreto, lo que constituye la base de lossistemas TCI. El modelo matemático obtenido describe el patrón de comportamiento típico parael fármaco en cuestión.

Por otro lado, existen diferencias entre los seres humanos, que hacen que las descripciones delmodelo no sean del todo ajustadas para las características de cada paciente. Cuando sedescribe uno de estos modelos con el objetivo de emplearlo para conocer mejor como debedosificarse un fármaco, es imprescindible conocer cómo ciertos factores que definen al individuo,afectan a dicho modelo. Entre estos factores fisiológicos se encuentran la edad, el peso, talla,sexo etc.

Desde el punto de vista terapéutico, lo que se pretende al administrar un fármaco anestésicoes que se produzca un efecto farmacológico ajustado a los requerimientos de cada paciente,por eso es preciso adaptar la dosificación del fármaco a las características del paciente al quese le va a administrar. Por eso es preciso que el modelo PKPD integre la información sobre lascaracterísticas que definen al paciente: su edad, peso, talla, sexo, ... para poder personalizar elfármaco a dichas características de forma que se alcance el nivel de efecto deseado sin que ellorepresente un riesgo de sobre o infradosificación.

El peso es una de las características que definen al paciente. Su peso estará relacionado conel tamaño de sus órganos y éste con la capacidad metabolizadora de fármacos, con el númerode receptores que deban ser alterados por el fármaco para ejercer el efecto etc. Conocer elpeso del paciente ayuda a decidir la cantidad de fármaco que debe administrarse. Para podersaber exactamente la influencia que este factor tenga en la dosificación farmacológica es pre-ciso que los estudios encaminados a definir el modelo PKPD se diseñen de forma que puedacaracterizarse esta relación. Esto implica que la muestra de individuos en los que se realice el

Influencia del peso corporal en la farma-cocinética y farmacodinamia aplicada atécnicas de anestesia intravenosa (TIVA)

DR. P. GAMBÚSServicio de AnestesiologíaCLINIC, Hospital Universitari, Barcelona


estudio deben representar el espectro de pesos que posiblemente vayamos a encontrar cuan-do el fármaco se emplee. Si el estudio se realiza en una muestra de individuos en la que todospesan, por ejemplo, entre sesenta y setenta kg probablemente no se encontrará una relaciónclara y será difícil extraer, a partir de ahí, conclusiones respecto a pacientes que tengan un pesosuperior a setenta o inferior a sesenta. Este problema se observa en la práctica, por ejemplo,cuando se administra remifentanilo a pacientes sometidos a cirugía de la obesidad mórbida yaque el estudio en el que se definen las características PKPD del remifentanilo se llevó a caboen voluntarios cuyo peso no excedía los cien kg.

Quizás los fármacos anestésicos sean los que están mejor estudiados desde un punto de vistaPKPD con el objetivo de que los rápidos e intensos efectos que producen se adecuen al máxi-mo a las característcas del paciente y de la agresión quirúrgica a la que deben ser sometidos.Los modelos PKPD descritos para propofol, fentanilo, alfentanilo, remifentanilo, suelen incor-porar la influencia del peso sobre alguno de sus parámetros. Lógicamente esa influencia tienemás que ver con la farmacocinética pues el peso se relaciona con los volúmenes de distribu-ción así como con la capacidad metabolizadora y eliminadora de fármaco expresada comoaclaramiento. No suele tener tanta relevancia a nivel farmacodinámico donde otros factorescomo la edad tienen mayor importancia.

La obesidad mórbida es una enfermedad que va adquiriendo relevancia dentro de las diversasáreas de actuación del anestesiólogo. Los pacientes obesos requieren un control muy ajustadodel efecto farmacológico tanto cuando deben intervenirse quirúrgicamente para el tratamientode la obesidad como al someterse a cualquier otro procedimiento, médico o quirúrgico, querequiera administración de agentes anestésicos. Los efectos depresores de la función respira-toria o hemodinámica, de por sí relevantes en pacientes de peso correcto, pueden ser muygraves en los pacientes obesos por la constelación de alteraciones fisiopatológicas y fun-cionales que habitualmente acompañan a esta patología.

En esta presentación se discutirá la relación entre peso y efecto farmacológico, de acuerdo alos estudios publicados sobre PKPD de los fármacos anestésicos, aprovechando dicha infor-mación para ilustrar los diversos conceptos. Se hará especial énfasis en los indicadores de pesorecomendados para su empleo en pacientes afectos de obesidad mórbida.


INTRODUCCIÓNLa población geriátrica es el grupo de edad de más rápido crecimiento en los países desarrolladosy también en nuestro entorno. La esperanza de vida ha aumentado drásticamente debido enparte, a los avances de la tecnología médica.Diversos cambios fisiológicos relacionados con la edad afectan a la farmacología de losanestésicos. La composición corporal, los cambios a nivel cardiovascular, hepático-renal seríanalgunos de ellos, pero también hay otros factores importantes en el ajuste de dosis como launión a proteínas o la concentración final en el órgano efecto. Llegados a este punto, nos pre-guntamos cuál es el método ideal para ajustar las dosis en la población geriátrica. ¿Nosbasamos simplemente en la edad o debemos hacerlo en función del gasto cardíaco, funciónhepático-renal o unión a proteínas?Tampoco debemos olvidar que en el paciente anciano conforme avanza en edad, incrementa laposibilidad de enfermedades asociadas. La polifarmacia y sus interacciones farmacológicas esun campo a tener en cuenta.

FISIOLOGÍAConforme envejecemos, el funcionalismo fisiológico se deteriora en todos los sistemas y estoscambios pueden afectar a la distribución, redistribución y eliminación de los agentes anestési-cos. Deberemos tener en cuenta, las diferencias que se presentan entre pacientes hombres ymujeres.Es difícil generalizar a que edad en concreto empezamos a deteriorarnos puesto que la genéti-ca, la variedad interindividual, las enfermedades asociadas juegan un papel. Es posible que encondiciones normales las funciones de todos nuestros sistemas estén mantenidas, pero no así,su capacidad de reserva funcional. Puesto que los fármacos endovenosos se distribuyen a través de la circulación, el sistemacardiovascular es de vital importancia. Si el sistema nervioso central se deteriora, la respuestadel paciente a los fármacos se incrementa y si la función hepática o renal disminuye, el metab-olismo y la eliminación se reducen con la consecuente variación en la duración e intensidad delefecto.

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TIVA En el Anciano Dra. ANNA ABAD TORRENTServicio de Anestesiología.(Hospital de Viladecans) Barcelona


Sistema cardiovascular

El gasto cardíaco en reposo se reduce con la edad alrededor de un 30% cuando comparamosa un paciente de 75-80 años respecto a otro de 30 años. Esta reducción se debe a un descen-so de la frecuencia cardiaca y del volumen sistólico. Debemos asegurar un adecuado aporte de líquidos para mantener su gasto cardíaco. Si nosexcedemos en el balance final, las resistencias vasculares periféricas aumentan demasiado ypuede producirse una insuficiencia cardiaca congestiva.La inducción anestésica en el anciano debe realizarse con extrema cautela. La reducción en elgasto cardíaco incrementa el tiempo en que el fármaco permanece en la circulación que a suvez aumenta el tiempo para que sea liberado al cerebro. La redistribución del fármaco tambiénpuede estar alterada y ello comporta concentraciones más altas.Durante el mantenimiento anestésico, la respuesta a los cambios en el ritmo de infusión puedenmanifestarse como más lentas y en diferente grado cuando lo comparamos con pacientesjóvenes.

Sistema nervioso central

Tanto el peso del cerebro como el flujo sanguíneo cerebral están disminuidos en el anciano. Estadisminución comienza en el adulto joven y se acelera después de los 60 años, de tal forma quelas personas sanas pierden 2-3 gr/año. Estos cambios se deben en gran parte a pérdida de sus-tancia blanca, especialmente en los lóbulos frontales. La relación entre volumen cerebral y crá-neo, normalmente del 95%, disminuye a partir de los 60 años hasta cerca de un 80%, mientrasque el volumen ventricular se triplica. Existe una pérdida progresiva de volumen de los hemis-ferios que refleja la pérdida de interneuronas, que afecta principalmente a la corteza cerebral ya la sustancia blanca subcortical. También la edad afecta las terminaciones neuronales y lassinapsis (disminución en el tamaño neuronal, pérdida de complejidad del árbol dendrítico yreducción en el número de sinapsis). Sin embargo, estos cambios son específicos del sistemalímbico y corteza y puede que sean patológicos más que normales. El estrés crónico puede serun factor. En contraste a la pérdida de neuronas con la edad, proliferan los astrocitos y lamicroglia. El significado de este hecho se desconoce, pero ambos tipos de células cuando estánactivadas elaboran citoquinas que parecen estar relacionadas con el desarrollo de laEnfermedad de Alzheimer.El flujo sanguíneo cerebral está reducido en un 10-20% pero no por enfermedad arterial, sinoporque tiene menos masa cerebral que perfundir, por lo que esta disminución es una conse-cuencia de una reducción de la demanda metabólica.Numerosos sistemas neurotransmisores están alterados durante el envejecimiento. Losenlaces colinérgicos y los niveles de colina acetiltransferasa también disminuyen.

Sistema renal

El flujo renal total disminuye dando lugar a un descenso en la filtración glomerular, dificultad enconcentrar la orina o en la capacidad de conservar el sodio. El aclaramiento renal está dis-

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minuido en los pacientes ancianos aún cuando la creatinina sea normal.La combinación de todos estos cambios, hace que el anciano sea vulnerable a la sobrecarga delíquidos y al efecto acumulativo de las drogas que dependen del aclaramiento renal.A pesar de los cambios marcados en la reserva funcional renal, las concentraciones séricas decreatinina generalmente permanecen dentro de los límites normales, dado que la disminución dela masa músculo-esquelética genera una carga progresiva menor de creatinina.

Sistema hepático

El tamaño del hígado disminuye marcadamente con la edad. Aproximadamente un 40-50% deltejido hepático adulto joven puede involucionar a los 80 años y el flujo hepático está reducidoproporcionalmente. Sin embargo, existe un pequeño cambio cualitativo en la función hepato-celular. La velocidad de aclaramiento hepático de los agentes anestésicos y drogas coadyuvantes querequieren biotransformación hepática, especialmente las que utilizan un mecanismo de “1er

paso”, está reducido. Además la síntesis hepática de colinesterasa plasmática y albúmina estambién deficiente produciendo una alteración de la farmacocinética de algunos fármacos.Efectos sobre la unión a proteínas: los sitios primarios de unión a las proteínas plas-máticas son la albúmina y la alfa1-ácido glicoproteína. Con la edad disminuye la albúmina, lo cualpuede alterar la biodisponibilidad de ciertas drogas unidas a proteínas y aumenta la alfa1 ácidoglicoproteína. Los efectos de estos cambios dependen por lo tanto, de cual de las dos proteí-nas sea el sitio primario de unión, y el impacto relativo de estos cambios sobre el aclaramientode la fracción libre, volumen de distribución y potencia aparente.

FARMACOLOGIALos cambios fisiológicos descritos anteriormente producen alteraciones en la farmacología delos agentes endovenosos administrados a la población geriátrica.

FARMACOCINÉTICACon el aumento de la edad existe una pérdida de tejidos, hueso, y agua intracelular, a menudocompensada con el aumento de grasa corporal total. A los 80 años de edad se pierde unpromedio de 6 kg de masa músculo-esquelética, se ganan 5 kg de tejido adiposo y el agua cor-poral total se reduce en un 12 %. Debido a los cambios en la composición corporal se producenparalelamente cambios en los volúmenes en que se distribuyen las drogas. Así, la reducción de la masa corporal produce una disminución en V2 (compartimento de equi-librio rápido); el descenso del agua corporal total determina una disminución del V1 (comparti-mento central) que se traduce por un aumento en el pico de concentración de las drogas cuan-do se administran en bolo o infusiones rápidas; el incremento de la grasa corporal determina unaumento en el V3 (compartimento de equilibrio lento), que se traduce en una mayor duracióndel efecto de las drogas, con demora en el tiempo de recuperación postanestésica. Esto expli-ca porque los ancianos son más sensibles a las drogas anestésicas que los pacientes jóvenes.El índice de masa magra es mejor indicador que el peso corporal total para predecir con mayor

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exactitud el volumen inicial de distribución. Las drogas hidrosolubles como la morfina, al disminuir el agua corporal total y por lo tanto elcompartimento central, a iguales dosis producirán una mayor concentración plasmática en lospacientes de mayor edad. Contrariamente, el peso corporal total puede ser un indicador derecuperación de los fármacos liposolubles. Así las drogas como el fentanilo y meperidina, alestar aumentada la grasa corporal y por lo tanto V3 tendrán una mayor duración de acción enlos pacientes ancianos.El volumen inicial de distribución está afectado por la función cardiaca ya que la reducción delvolumen vascular y el gasto cardíaco disminuyen la distribución del flujo sanguíneo hacia otrosórganos. Como resultado, obtenemos una elevada concentración plasmática inicial que sesupone es debido a una disminución de la redistribución inicial del fármaco de la circulación aotros órganos. De todas formas, no hay que olvidar la variabilidad interindividual entre pacientes sanos de lamisma edad. La edad cronológica, con frecuencia, no suele reflejar la edad biológica y unpaciente de 80 años que realiza ejercicio de forma habitual, puede tener una edad fisiológicamás joven que un individuo de 60 años fumador y sedentario.

FARMACODINÁMICASchnider et al. confirman que el paciente anciano es mucho más sensible a los efectos depre-sores de los agentes anestésicos en el compartimento efecto. En la situación de estado esta-cionario, la concentración de propofol a la cual el 50% de los pacientes pierden el nivel de con-ciencia está significativamente reducida en aquellos individuos con edades superiores a los 75años. De igual modo, se necesitan regímenes de dosificación más bajos para el mantenimientoanestésico.

EFECTOS DE LA EDAD SOBRE LOS DIFERENTES AGENTES ANESTÉSICOSHipnóticos1. Tiopental

a. Su corta duración de acción se debe probablemente a la redistribución del fármacofuera del compartimento efecto y no se relaciona con la metabolización rápida del fármaco. Laadministración en infusión continua o mediante bolus repetidos, da lugar a una recuperación pro-longada por efecto acumulativo. Dicho efecto se exacerba en el anciano debido al incrementode la grasa corporal total y al volumen de distribución para fármacos liposolubles.

b.Homer y Stansky utilizaron el electroencefalograma (EEG) como medición del efectodel tiopental. La dosis que produce una tasa de supresión en el EEG disminuye linealmente conla edad (10.4 mg/Kg a los 20 años y 4.4 mg/Kg a los 80 años). Con ritmos de infusión lentos,la diferencia entre la concentración plasmática y la concentración efecto es pequeña, no siendoasí con ritmos rápidos de infusión. El tiempo de equilibrio concentración plasma-efecto sufreun retraso que tendremos que considerar. Cuando administramos tiopentotal mediante sistemas TCI, el tiempo de vida media sensible alcontexto se alarga de manera directamente proporcional a la duración de la infusión. Con doshoras de infusión de propofol, el tiempo de vida media sensible al contexto es de 8 min y a las

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dos horas de infusión de tiopental es de 64 min. Esto hace que no lo convierta en un fárma-co ideal para ser administrado mediante sistemas TCI.

2.Propofola. Análisis farmacocinéticos revelan que un aumento del compartimento V3 (comparti-

mento periférico lento), un elevado aclaramiento metabólico del compartimento central V1 yuna reducción del aclaramiento V2 (compartimento periférico rápido) es más significativo enancianas que en ancianos. Schnider describió que el sexo por sí mismo no afecta a la farma-cocinética del propofol, pero sí lo hace el índice de masa magra corporal, ya que éste influyeen el aclaramiento metabólico.

b.El índice de masa magra para un paciente varón de 73 años, 75 Kg, 180cm es de60.2 Kg, mientras que para una mujer de las mismas características es de 54.6Kg. SegúnSchnider, el aclaramiento en el paciente varón es de 1.80 litros/min comparado con 2.18litros/min en la mujer.

c. Cuando a ambos se les administra el mismo esquema de infusión de propofol, laconcentración plasmática de propofol en el sexo femenino es aproximadamente un 10%menor respecto al varón. Estas diferencias relacionadas con el sexo tienen que ver con elgasto cardíaco y la cantidad de grasa corporal. Los hombres generalmente presentan unmayor gasto cardíaco y una mayor perfusión hepática comparado con las mujeres.

d.Clínicamente, estos resultados indican que si queremos conseguir la misma con-centración plasmática de propofol en hombres que en mujeres, deberemos incrementar un10% el ritmo de infusión del propofol en la población femenina.

e.Otra conclusión a tener en cuenta, es que a iguales dosis de propofol , la mujer recu-perará el nivel de conciencia más rápidamente que el varón.

f. La utilización del Diprifusor® en el anciano:Los parámetros farmacocinéticos no incluyen la edad o el sexo como covariantes. Ya queeste sistema no corrige la distribución en V1 ni la reducción en el aclaramiento en la poblaciónanciana, se producirá una innecesaria elevación de las dosis de infusión para mantener unadeterminada concentración de propofol. Las concentraciones plasmáticas de propofol seránaproximadamente un 20-30% más altas que las seleccionadas como objetivo.

3.Midazolama. Es la benzodiacepina más comúnmente utilizada y con cambios farmacocinéticos

significativos entre los jóvenes y los ancianos. Si bien los volúmenes de distribución apenasse modifican, no sucede lo mismo con el tiempo de vida media de eliminación. Su incremen-to, da lugar a un tiempo de recuperación más prolongado. En estos pacientes, la dosis requeri-da se reduce en un 50%, sugiriendo un aumento de la sensibilidad intrínseca del SNC en losancianos.

b. El midazolam se utiliza como co-inductor asociado a otros hipnóticos para reducirlas dosis y efectos secundarios de dichos agentes endovenosos. Sin embargo, la reduccióndel aclaramiento y el tiempo prolongado de recuperación del midazolam , anulan en ciertomodo, las ventajas que posee como co-inductor en la población anciana.

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4.Ketaminaa. Recientes investigaciones, parecen abrir una puerta a interesantes utilidades de la ketamina.

El papel preventivo de la hiperalgesia postoperatoria inducida por opiáceos, lo sitúa como unfármaco antagonista de los receptores NMDA a tener en cuenta.

b.Su capacidad de inmunomodulación le confiere posibilidades de investigación endeterminadas situaciones como la septicemia o lesiones hipóxicas en el cerebro, el corazón yotros órganos.

c. El desarrollo del isómero S-ketamina con mejores propiedades clínicas, mayor poten-cia, menos efectos secundarios y un índice alto de aclaramiento es otro campo de investigacióne interés, especialmente en neurocirugía y pacientes cardiópatas sometidos a cirugía mayor.

d.Todavía no podemos olvidar, la imagen general de los efectos secundarios de la keta-mina, tales como aumento de la presión intracraneal, aumento de riesgo cardíaco, o mayor inci-dencia de náuseas y vómitos e hipersalivación.

e.En cuanto a los efectos psicomiméticos dosis dependientes y en raros casos aluci-naciones, puede reducirse su aparición con la asociación simultánea de propofol o midazolam .

f.Por último recordar, que por sus características, no es posible monitorizar el nivel dehipnosis con sistemas tipo BIS.

Opiáceos1.Morfina

La morfina es un opiáceo de larga duración y con un aclaramiento reducido en lapoblación geriátrica. Por sus características farmacocinéticas es difícil ajustar sus dosis con elconsiguiente riesgo de depresión respiratoria y retraso en la recuperación.

2.Fentaniloa. El fentanilo es probablemente el opiáceo más comúnmente utilizado en el intraopera-

torio y produce efectos similares a otros opiáceos. Posee también los mismos cambios farma-cocinéticos asociados a la edad con una reducción inicial del volumen de distribución o delaclaramiento intercompartimental dependiendo de cada estudio en particular.

b.Se ha observado una mayor sensibilidad de sus efectos entre la población geriátrica.Una vez más, los tiempos de recuperación pueden verse alargados de manera dosis dependiente.3.Alfentanilo

Tiene un tiempo de equilibrio sangre-cerebro corto y un tiempo de vida media de eliminaciónrelativamente breve. Esto es debido en un primer momento, a la redistribución aunque la admin-istración de infusiones de larga duración, pueden retrasar los tiempos de recuperación.4.Remifentanil

a. Presenta los mismos efectos que los otros opiáceos, excepto que por su rápidametabolización permite la administración de altas dosis sin que afecte significativamente lostiempos de recuperación. A su vez, esa rápida metabolización significa también una pronta y

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predecible recuperación que lo convierte en un fármaco ideal para su administración por víaendovenosa.

b.Tanto el volumen de distribución inicial, como el aclaramiento disminuyen aproximada-mente un 30% desde los 20 a los 85 años.

c. En términos farmacodinámicos hay un descenso del 50% en la concentración EC50%(aquella concentración que produce una respuesta en el 50% de los pacientes) y la constantede equilibrio (Ke0).

Relajantes muscularesSimplemente tener en cuenta la pérdida de masa muscular que se produce con la edad, queindicaría la necesidad de reducir significativamente las dosis administradas. El vecuronio es eliminado en aproximadamente un 40% por el hígado. Es importante recordarel descenso del flujo sanguíneo hepático en el anciano que prolongará significativamente suacción.El atracurio a pesar de sus propiedades, también ve alargado su tiempo de vida media deeliminación, con el consiguiente reajuste de dosis en la población geriátrica.

ENFERMEDADES ASOCIADASLa posibilidad de enfermedades asociadas con la edad se incrementa conforme envejecemos.Estas enfermedades, más que la edad por si sola, modifican la respuesta a los agentesendovenosos.Christensen et al observó que aquellos pacientes cardiópatas que seguían tratamiento crónicocon digoxina, requerían menos dosis de tiopental durante la inducción. Investigacionesposteriores con grupos control, llegaron a la conclusión que podía ser debido a una mayor sen-sibilidad del fármaco a nivel cerebral, en los pacientes cardiópatas.

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GATIV, II Symposium de Anestesia Total Intravenosa 2007 (Barcelona)