Genauigkeit der computerunterstützten ... fileAus der Klinik für Diagnostische Radiologie (Direktor: Prof. Dr. med. M. Heller) im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus

Aus der Klinik für Diagnostische Radiologie

(Direktor: Prof. Dr. med. M. Heller)

im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

GENAUIGKEIT DER COMPUTERUNTERSTÜTZTEN LUNGENRUNDHERDVOLUMETRIE

AN KÜNSTLICHEN PULMONALEN LÄSIONEN IM EX-VIVO-MODELL

Inauguraldissertation

zur

Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

vorgelegt von

TOBIAS DREWS

aus Braunschweig

Kiel 2009

1. Berichterstatter: Prof. Dr. Biederer

2. Berichterstatter: Prof. Dr. Dohrmann

Tag der mündlichen Prüfung: 1. Juli 2009

Zum Druck genehmigt, Kiel, den 1. Juli 2009

gez.: Prof. Dr. Stick

(Vorsitzender der Prüfungskommission)

Ich widme

diese Arbeit meiner lieben Familie,

die mich immer unterstützt.

Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis……………………………..……………………………….

Abbildungsverzeichnis………………………………………………………………

Tabellenverzeichnis……………………………………..……………………………

I

II

III

1 Einleitung……………………………………………………………..………...…...

1

1.1 Zielsetzung………………………………………………………………….……

3

2 Material und Methoden……………………………………….……………......... 2.1 Das Thoraxphantom…………………………………………………………....

2.2 Die Ex-vivo-Lungen-Präparate…………………………………………….…..

2.3 Erzeugung künstlicher pulmonaler Rundherde………………………….......

2.4 Protokoll für die Ablichtung am Computertomographen…………………....

2.5 Präparation und Volumenbestimmung der Herde…………………………..

2.6 Bestimmung des Präparationsfehlers…………………………………….…..

2.7 Bildauswertung und Lungenrundherdvolumetrie…………………….……...

2.8 Statistische Auswertungen……………………………………………….……

55

7

7

9

10

11

11

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3 Ergebnisse………………………………………..………………………………...

3.1 Morphologische Ergebnisse…………………………………………….……..

3.2 Bestimmung des Präparationsfehlers………………….……………………..

3.3 Ergebnisse für alle Rundherdgrößen …………………………………….….

3.4 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 5 bis

kleiner als 10 mm……………………………………………………………….

3.5 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 10 mm

und mehr………………………………………………………………………...

3.6 Analyse der Varianzen…………………………………………………………

1717

17

17

20

20

21

4 Diskussion……………………………..…………………………………………… 4.1 Beurteilung der Dignität kleiner pulmonaler Herdbefunde………………….

4.2 Genauigkeit der computerunterstützten Lungenrundherdvolumetrie:

Studienlage……………………………………………………………….……..

2223

25

4.3 Eigene Untersuchungen……......................................................................

4.4 Vergleich mit anderen Studien………………………….……………….…….

4.5 Limitationen der Studie………………………………………………………...

4.6 Klinische Relevanz der Ergebnisse……………….…………………………..

4.7 Schlussfolgerung……………………………………….……………………….

26

27

30

33

34

5 Zusammenfassung……………………….…………….………………………….

6 Literaturverzeichnis……………………….……………….………………………

7 Danksagung…………………..…………………………….………………………

8 Lebenslauf………………………………..………………….……………………...

36

38

44

45

I

Abkürzungsverzeichnis ANOVA Analysis of variances – Varianzenanalyse

CT Computertomographie CTDIvol CT Dosis-Index: mittlere Einzelschichtdosis im untersuchten Volumen (in

Milligray)

FDG Fluor-Desoxyglukose, Zuckerstoffwechselmarker bei der PET

FOV Field of view – Sichtfeld HE Hounsfield-Einheiten

MIP Maximum-Intensitätsprojektion

MW Mittelwert

n Anzahl

PET Positronen-Emissions-Tomographie

QECT Quantitative contrast enhanced CT – Kontrastmittelverstärkte

dynamische CT

RECIST Response evaluation criteria in solid tumors – Beurteilungskriterien zum

Ansprechverhalten solider Tumore

ROI Region of interest – Auswerteregion SA Standardabweichung

VOI Volume of interest – Subvolumen eines zu analysierenden Rundherds

95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall

II

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 2.1: Thoraxphantom mit entfalteter Schweinelunge………………….... 6

Abbildung 2.2: Druckspritze (befüllt mit einem Palmitin-Stearin-Lipiodol©-

Gemisch)………………………………………………………………. 8

Abbildung 2.3: Mehrzeilen-Spiral-Computertomograph mit 16-Zeilen-Detektor.... 9

Abbildung 2.4: Drei präparierte artifizielle Lungenrundherde aus einem Fett-

Wachs-Lipiodol©-Gemisch…………………………………………... 10

Abbildung 2.5: Axiale CT-Ansicht einer entfalteten Schweinelunge im

doppelwandigem Thoraxphantom (Bauchlage)…………………... 12

Abbildung 2.6: Bildschirmansicht des LungCARE©-Volumetrieprogramms……... 14

Abbildung 2.7: Volumetrische Analysen mit dem LungCARE©-

Volumetrieprogramm………………………………………………… 15

Abbildung 3.1: Darstellung der absoluten Ergebnisse [in mm3] der semi-

automatischen Volumetrie und der manuell korrigierten

Volumetrie im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde

(„wahre Läsionsvolumina“, Anzahl n = 202)……………………….. 19

Abbildung 3.2: Darstellung der relativen Abweichung [in %] der semi-

automatischen Volumetrie und der manuell korrigierten

Volumetrie im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde

(„wahre Läsionsvolumina“, Anzahl n = 202)………….………….... 19

III

Tabellenverzeichnis Tabelle 3.1: Ergebnisse der Volumetrie aller Rundherdgrößen [in mm3]……….... 18

Tabelle 3.2: Relative Abweichung der Volumetrie von den wahren

Herdvolumina aller Rundherdgrößen [in %]….….....................……... 18

Tabelle 3.3: Herdgrößenbezogene Ergebnisse der Volumetrie [in mm3]……….... 21

Tabelle 3.4: Herdgrößenbezogene relative Abweichung der Volumetrie von den

wahren Herdvolumina [in %]…………………..….......………………... 21

1

1 Einleitung Die hohe räumliche Auflösung moderner Computertomographen (CT) ermöglicht,

wenige Millimeter große noduläre Verdichtungen des Lungengewebes

(Lungenrundherde) mit hoher Genauigkeit und Zuverlässigkeit zu identifizieren. Der

Projektionstechnik des Röntgen-Thorax ist die CT damit klar überlegen. Die Anzahl

zufällig entdeckter pulmonaler Rundherde, die kleiner als 10 mm sind, hat sich durch

den zunehmenden Einsatz von CTs mit Mehrzeilentechnik und dem Gebrauch von

Programmen zur computerunterstützten Rundherderkennung im klinischen Alltag

drastisch erhöht [Henschke et al. 1999, Jett 2000, Diederich et al. 2002, Swensen et

al. 2002, Fischbach et al. 2003, Pastorino et al. 2003, Awai et al. 2004, Beyer et al.

2004, Lee et al. 2004, Wormanns et al. 2004].

Studien zur Lungenkrebsuntersuchung mittels CT haben bei bis zur Hälfte der

Personen in Hochrisikokollektiven (höheres Alter, langjähriges Tabakrauchen) einen

bis sechs nicht-kalzifizierte isolierte Rundherde nachgewiesen [Henschke et al. 1999,

Diederich et al. 2002, Swensen et al. 2002]. Bei einem isolierten Lungenrundherd

handelt es sich definitionsgemäß um eine im Parenchym gelegene umschriebene

Verdichtung von weniger als 30 mm Durchmesser [Tuddenham 1984]. Die aus dem

Röntgen übernommene traditionelle Vorgabe, jeden dieser Befunde bis zum Beweis

des Gegenteils als bösartig anzusehen [Tan et al. 2003], ist bei den nun in großer

Zahl entdeckten Subzentimeter-Lungenrundherden nicht mehr haltbar.

Subzentimeter-Lungenrundherde sind Rundherde kleiner als 10 mm. Sogar in den

Hochrisikogruppen für Lungenkrebs ist die Mehrheit (95 bis 98 %) der detektierten

Lungenrundherde kleiner als 10 mm gutartig [Henschke et al. 1999, Diederich et al.

2002, Miller 2002, Swensen et al. 2002, Libby et al. 2004]. Um einerseits Patienten

mit gutartigen Läsionen nicht unnötigen Risiken einer chirurgischen Intervention

auszusetzen und andererseits maligne Läsionen mit ausreichender Sicherheit zu

erkennen, sind nicht-invasive diagnostische Methoden gefordert, die die Dignität aller

entdeckten Rundherde zuverlässig bewerten können [Munden et al. 1997, Jett 2000,

Diederich et al. 2002, Miller 2002]. Bildgebende Methoden zeigen ideale

Eigenschaften, da sie invasive Maßnahmen zur Diagnostik kleiner Lungenknötchen

auf ein Minimum beschränken. Die Herausforderung für die Radiologie besteht darin,

2

die wenigen bösartigen Läsionen in dieser Gruppe von der beträchtlichen Anzahl der

gutartigen kleinen Rundherde zu unterscheiden [Wormanns und Diederich 2004].

Als ein nützliches Instrument zur Unterscheidung gutartiger und bösartiger

Lungenrundherde gilt die engmaschige Verlaufsbeobachtung des Herdwachstums

durch Messung des maximalen Läsionsdurchmessers in wiederholten CT-

Untersuchungen [Henschke et al 1999, Diederich et al. 2004, Libby et al. 2004].

Entsprechend den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

wird hierbei der Tumordurchmesser als längster eindimensionaler Querdurchmesser

in der axialen CT-Ansicht gemessen [Therasse et al. 2000]. Die RECIST-Kriterien

sind das Ergebnis eines internationalen Konsensus für die Vermessung solider

Tumore in Schnittbilduntersuchungen. Die Methode wurde in großen

Studienkollektiven validiert und ist ein im klinischen Alltag weit verbreitetes

Instrument zur Beurteilung des Wachstumsverhaltens solider Tumore. Bei nahezu

allen malignen Lungenherden ist im Verlauf eine Größenzunahme zu beobachten

[Yankelevitz und Henschke 1997, Erasmus et. 2000]. Die Verlaufskontrolle mit

Erfassung der Rundherdgröße und Bestimmung der Wachstumsrate gibt somit

zuverlässige Hinweise auf die Dignität der Läsion [Wormanns und Diederich 2004].

Kleine maligne Läsionen zeigen jedoch bisweilen bereits signifikante volumetrische

Veränderungen, während die Veränderungen im Durchmesser noch nicht entdeckt

werden können oder im Rahmen der Messfehlertoleranz liegen und damit nicht

statistisch signifikant sind. Das Volumen nimmt mit der dritten Potenz des Radius zu

(V = 4/3 x π x r3). Daher entspricht beispielsweise eine Änderung des Durchmessers

von 4 auf 5 Millimeter einer Verdopplung des Volumens. Diese Veränderung ist

durch rein visuelle Messungen am Laser-Filmausdruck der CT-Bilder nur sehr

schwierig zu ermitteln [Revel et al. 2004b]. Für die Erfassung von

Größenänderungen bei Herden dieser Größe sind Durchmesserbestimmungen somit

zu ungenau. Bei einem unregelmäßigen Tumorwachstum kann sich darüber hinaus

zwar das Volumen des Herdes vergrößern, ohne dass sich dabei der Durchmesser

verändert. Ein Beispiel hierfür ist eine längliche Läsion, die in die Breite wächst

[Yankelevitz et al. 2000]. Zudem unterliegen Messungen des Durchmessers

naturgemäß erheblichen, nicht beeinflussbaren untersucherabhängigen

Schwankungen, weil sie visuell und somit subjektiv beurteilt werden [Revel et al.

3

2004a, Marten et al. 2006, Erasmus et al. 2003]. Es besteht somit die Gefahr, dass

ein Wachstum einer malignen Läsion nicht oder nicht rechtzeitig entdeckt werden

könnte. Besonders für die Beurteilung von Subzentimeter-Lungenrundherden ist

daher eine genauere Methode zur Bestimmung einer möglichen Größenzunahme

gefordert.

Vor diesem Hintergrund wurden computerunterstützte quantitative

Volumenmessungen für die Rundherddiagnostik entwickelt. Volumetrieprogramme

führen dabei eine Segmentation der Rundherdvolumina von Datensätzen aus

Dünnschnitt-CTs durch, gefolgt von einer Bestimmung des segmentierten Volumens

[Ko et al. 2003, Kostis et al. 2003]. Die Volumetrie bietet dabei zwei Möglichkeiten:

Das Aufdecken des Wachstums durch direkte Erfassung der Volumenänderung,

sowie hierauf basierend die präzise Berechnung der Verdopplungszeiten der

wachsenden Läsionen.

Bevor dieses Verfahren sinnvoll in klinisch weiterführenden Studien angewendet

werden kann, ist es von zentraler Bedeutung, mögliche Fehler der Messmethode zu

quantifizieren. Hierfür bedarf es einer genauen Kenntnis möglicher

verfahrensbedingter Varianzen bezüglich der Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und

Untersucherabhängigkeit (Interobserver-Variabilität). Mit Kenntnis der

Größenordnung dieser Fehler ist es möglich, eine tatsächliche Volumenänderung

von einem verfahrensbedingten Fehler zu unterscheiden. Mit den ermittelten

Fehlgrößen wird es möglich sein, einen Schwellenwert zu definieren, so dass

Volumenänderungen, welche diesen Schwellenwert überschreiten, einem realen

Wachstum eines Herdes entsprechen. Bisherige Untersuchungen mit neu

entwickelten Volumetrieprogrammen konnten bereits eine hohe Reproduzierbarkeit

[Wormanns et al. 2003, Bolte et al. 2006, Kuhnigk et al. 2006] und eine niedrige

Interobserver-Variabilität belegen [Wormanns et al. 2003, Revel et al. 2004b, Marten

et al. 2006].

1.1 Zielsetzung

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, einen Beitrag zu leisten zur Verbesserung der

Diagnostik kleiner pulmonaler Rundherde. Ein entscheidender Faktor zur

4

Bestimmung der klinischen Wertigkeit von volumetrischen Verfahren ist die

Bewertung der Messgenauigkeit, da der Nachweis von Wachstum und noch mehr die

Berechnung von Verdopplungszeiten von einer zuverlässigen Volumeneinschätzung

abhängen. Bisherige Studien zur Genauigkeit der CT-basierten

Lungenrundherdvolumetrie konnten eine gute Präzision bei kleinen, soliden Läsionen

nachweisen, allerdings wurden sie unter In-vitro-Bedingungen durchgeführt. In

diesen Untersuchungen wurden Thoraxphantome verwendet, die kein echtes

Lungengewebe enthielten oder Läsionen ohne ein absorbierendes Phantom in der

Umgebungsluft untersucht [Yankelevitz et al. 2000, Ko et al. 2003, Goo et al. 2005].

Eine Einschätzung des Einflusses von umgebendem Lungengewebe auf das

Messvolumen erlauben diese Untersuchungen nicht. Ziel dieser Studie ist es daher,

den möglichen Messfehler zu ermitteln, der bei soliden kleinen Rundherden mit

Kontakt zum Lungengewebe erwartet werden muss, um so einen Vergleich mit den

Resultaten von Studien, die unter In-vitro-Bedingungen durchgeführt worden sind, zu

ermöglichen.

Zu diesem Zweck wurde eine Methodik entwickelt, an dem die Mehrspiralen-CT-

basierte, computergestützte Volumetrie für kleine Läsionen innerhalb des

Lungengewebes evaluiert werden konnte. Als Referenz sollten die Realvolumina der

explantierten Rundherde bestimmt werden. Um die Genauigkeit der Messmethode

ohne Einsatz von Versuchstieren oder zusätzlicher Strahlenexposition an Patienten

zu untersuchen, erfolgte die Entwicklung einer neuen Ex-vivo-Methode. Hierzu wurde

ein Thoraxphantom modifiziert, das zur bildlichen Darstellung belüfteter

Lungenpräparate von Schweinen geeignet ist. Zudem wurde eine minimalinvasive

Technik zur Implantation realistischer, artifizieller pulmonaler Rundherde entwickelt.

Das Modell ermöglicht wiederholte CT-Untersuchungen und eine Rückgewinnung

der Lungenrundherde nach den Untersuchungen. Bezüglich der Morphologie und

Dichte sollten die erzeugten Läsionen kleinen, weichteildichten Lungenrundherden

so genau wie möglich entsprechen. Die gewonnenen CT-Daten sollten anschließend

für morphologische Analysen, Durchmesser- und Dichtebestimmungen der Läsionen

sowie volumetrische Analysen mit Hilfe eines Volumetrieprogramms verwendbar

sein.

5

2 Material und Methoden

2.1 Das Thoraxphantom

Für die Untersuchungen der Lungenpräparate in dieser Studie wurde ein bekanntes

Ex-vivo-Modell weiterentwickelt [Biederer und Heller 2003]. Das Phantom bildet die

Innenkonturen der Thoraxhöhle eines erwachsenen Schweins in mittlerer Atemlage

ab und bietet die Möglichkeit, belüftete Lungenpräparate von Schweinen zu

untersuchen. Das Modell besteht aus einem doppelwandigen Behälter, der luftdicht

verschlossen werden kann. Um die Röntgendichte einer natürlichen Thoraxwand zu

simulieren, bestehen die Wände des Thoraxphantoms aus transparentem,

thermoplastischem Copolyester (Vivak©, Axxis, Tielt, Belgien) und sind mit einer

Salzlösung befüllt (1,25 mg/ml NiSO4). Eine Silikonmembran ersetzt das natürliche

Zwerchfell. Sie schließt die künstliche Thoraxhöhle nach kaudal ab. Der Raum

unterhalb des Zwerchfells ist mit Wasser befüllt. Innerhalb des Phantoms wird das

tracheal intubierte Herz-Lungen-Präparat eines Schlachtschweins platziert. Das

Phantom besitzt fünf Durchlässe. Eine Öffnung wird mit dem Trachealtubus des

Präparates verbunden. Der Tubus stellt so die Verbindung zur Außenluft her. Durch

vier weitere Durchlässe verlaufen Silikonschläuche. Sie sind mit mehreren seitlichen

Öffnungen versehen und übernehmen somit die Funktion einer Bülaudrainage. Durch

Verbindung der Silikonschläuche mit einer Absaugvorrichtung dienen sie dazu, die

künstliche Thoraxhöhle zu entlüften. Hierfür wird das Thoraxphantom luftdicht

verschlossen und über die Absaugvorrichtung ein Unterdruck von minus 20 bis

minus 30 hPa an den künstlichen Pleuraspalt angelegt. Die Lunge füllt sich nun über

den Trachealtubus mit Luft und bleibt aufgrund des kontinuierlichen Unterdrucks

entfaltet.

Für diese Untersuchung musste das Modell dahingehend weiterentwickelt werden,

dass die Möglichkeit für wiederholte Injektionen in die belüfteten und entfalteten

Lungen gegeben ist (Abbildung 2.1). Für diesen Zweck wurde die posteriore

Thoraxwand umgestaltet. Diese posteriore Thoraxwand besteht nun aus einer

einzelnen Schale, die zahlreiche Punktionsöffnungen enthält. Die Öffnungen sind mit

selbstverschließenden Silikonstopfen von 8 mm Durchmesser versiegelt. Über diese

Öffnungen kann die belüftete Lunge während der Versuche mehrmals punktiert

6

werden, ohne ein Luftleck und somit einen Lungenkollaps zu verursachen. Die

Öffnungen sind auf den CT-Aufnahmen nicht sichtbar, da die Röntgendichte der

Silikonstopfen nahe der Dichte der Copolymer-Wandungen liegen. Für die

Injektionen wird das Phantom in die „Bauchlage“ gebracht. Die doppelte anteriore

Thoraxwand befindet sich somit unten und die einzelne posteriore Thoraxwand kann

problemlos mit der Injektionsnadel punktiert werden. Um eine realistische

Strahlenabsorption zu erreichen und die künstliche Thoraxwand abzuschließen, wird

vor der CT-Ablichtung eine zusätzlich konstruierte, doppelwandige Schale auf die

Schale mit den Punktionslöchern aufgesetzt. [Bolte et al. 2004].

4

3

3

1

2

Abbildung 2.1: Thoraxphantom mit entfalteter Schweinelunge. Abgebildet ist das

geschlossene Thoraxmodell in „Bauchlage“ mit künstlichem Zwerchfell (1) und dem

Trachealtubus (2), über den sich die Lunge mit Luft füllt. Die Silikonschläuche (3)

sind mit einer Absaugvorrichtung (4) verbunden, die einen kontinuierlichen

Unterdruck von – 20 bis – 30 hPa erzeugt und so die Lunge entfaltet hält.

Der Bildausschnitt rechts unten zeigt eine vergrößerte Darstellung der mit

selbstverschließenden Silikonmembranen versiegelten Punktionsöffnungen in der

posterioren Thoraxwand.

7

2.2 Die Ex-vivo-Lungen-Präparate

Für diese Studie wurden 23 Herz-Lungen-Präparate am Thoraxmodell untersucht.

Die Präparate konnten aus einer nahen Schlachterei bezogen werden und stammten

von frisch geschlachteten, ausgewachsenen Schweinen (80 bis 100 kg

Körpergewicht). Den geltenden lebensmittelrechtlichen Bestimmungen wurde

entsprochen und die Behandlung der Präparate erfolgte unter den gleichen

Hygienevorschriften wie bei frischem Fleisch. Kein Tier musste für die Zwecke der

Studie getötet werden. Kleine Verletzungen der Präparate wurden mit chirurgischem

Nahtmaterial (3/0 Vicryl©, Johnson and Johnson, Brüssel, Belgien) versorgt. Eine

Exzision der Herzen fand nicht statt, um hierdurch bedingte Verletzungen zu

vermeiden. Anschließend wurden die Präparate tracheal intubiert (Portex© tracheal

tube 6.5 mm, SIMS Portex Ltd., Hythe, Kent, Großbritannien) und in die untere

Schale des Phantoms gebettet. Nach dem luftdichten Verschluss wurde zur

Entfaltung der Lungen ein Unterdruck angelegt und für die Dauer der Versuche

aufrechterhalten.

2.3 Erzeugung künstlicher pulmonaler Rundherde

Die Herstellung von artifiziellen pulmonalen Rundherden erfolgte unter Verwendung

eines Fett-Wachs-Gemisches (89 % Palmitin und 10 % Stearin). Die Dichte des

Materials konnte durch Beimengung des fettlöslichen jodhaltigen Kontrastmittels

Lipiodol© (ca. 1 %; Guerbet, Roissy, Frankreich) auf ungefähr 50 bis 150 Hounsfield

Einheiten (HE) angehoben werden. Vorversuche in einer Verdünnungsreihe mit

einem handelsüblichen Computertomographen (Somatom Sensation 16©, Siemens,

Erlangen, Deutschland) bei 120 kV ermöglichten, das Mischungsverhältnis zu

ermitteln. Das Gemisch hatte eine spezifische Dichte von 0,897 g / cm3 und einen

Schmelzpunkt von ungefähr 25 °C, so dass es bei Raumtemperatur (20 °C) eine

feste Konsistenz annahm [Bolte et al. 2004].

Durch Erwärmung auf ungefähr 40 °C in einem Wasserbad verflüssigte sich das

Gemisch und konnte so in eine Druckspritze, die ursprünglich zur Inflation von

Angioplastieballons hergestellt wurde (Encore 26 inflation device©, Boston Scientific

8

International, La Garenne Colombes Cedex, Frankreich) gefüllt werden (Abbildung

2.2).

Nach Abkühlung auf ca. 20 °C konnte das Gemisch in die Lungen injiziert werden.

Zur Injektion wurde eine 20 Gauge × 2¾” Nadel (Neoject, Dispomed, Gelnhausen,

Deutschland) verwendet, mit der die Silikonmembranen der posterioren Thoraxwand

penetriert und so das Gemisch in das entfaltete Lungengewebe eingebracht werden

konnte. Das Gemisch verflüssigte sich während der Injektion durch den

ansteigenden Druck in der Spritze. Nach einer Umdrehung am Kolben war im

Schlauch der Injektionsnadel ein Fluss zu beobachten. 1 bis 2 Sekunden später

konnte durch Drücken des Auslöseknopfes der Fluss sofort zum Stillstand gebracht

werden. Auf diese Weise wurden wohldosiert 0,5 bis 1,0 ml Gemisch pro Rundherd

in das Lungengewebe injiziert. Nach einem Intervall von 30 Sekunden waren die

frisch gesetzten Läsionen gehärtet. Die Nadel konnte aus dem Lungengewebe

zurückgezogen werden.

Die Platzierung von 14 Herden je Lunge erfolgte in vordefinierte Regionen mit

wechselnder Tiefe von 3 bis 6 mm. Sowohl in der rechten wie in der linken Lunge

wurden je zwei Läsionen in den posterioren Rezessus, zwei in der Lungenbasis, zwei

in den mittleren Lungenfeldern und eine in den oberen Lungenfeldern gesetzt.

Insgesamt wurde somit in 23 Lungen eine Gesamtzahl von 322 künstlichen Läsionen

untersucht. Die Nummerierung der Punktionsöffnungen der hinteren Thoraxwand

ermöglichte, die Positionen der Herde zuzuordnen.

Abbildung 2.2: Druckspritze (befüllt mit einem Palmitin-Stearin-Lipiodol©-Gemisch). Durch den ansteigenden Druck in der Spritze verflüssigt sich das

Gemisch. Mit einer 20 Gauge × 2¾” Nadel erfolgt die Injektion in die entfalteten

Schweinelungen zur Erzeugung artifizieller Rundherde

9

2.4 Protokoll für die Ablichtung am Computertomographen

Die mit den Herz-Lungen-Präparaten befüllten Thoraxphantome wurden an einem

klinisch genutzten, handelsüblichen Mehrzeilen-Spiral-Computertomographen mit 16-

Zeilen-Detektor (Somatom Sensation 16©, Siemens, Erlangen, Deutschland)

untersucht (Abbildung 2.3). Das Gerät wurde im Spiral-Modus mit kontinuierlichem

Tischvorschub bei rotierendem Röhren-Detektorsystem eingesetzt. Mehrzeilige

Detektoren erlauben dabei eine hochauflösende Volumenabtastung mit raschem

Tischvorschub, so dass die ganze Lunge entsprechend einer Atemanhaltephase

ohne Bewegungsartefakte abgetastet werden kann (hohe zeitliche Auflösung). Für

die vorliegenden Untersuchungen wurden ein Tischvorschub von 15 mm/s bei einer

Rotationszeit des Röhren-Detektorsystems von 0,5 s verwendet. Mit einer

Schichtkollimation (Einblendung) auf 16 x 0,75 mm Zeilen wurde eine maximale

räumliche Auflösung mit Schichtdicken von 1 mm erzielt (Rekonstruktionsinkrement

von 0,7 mm, mäßige Kantenbetonung mit einem mittelharten Faltungskern (B 50 s)).

Der Bildausschnitt (FOV, Field of view) betrug 350 mm bei einer Matrix von 512 x

512 Pixel. Gemäß den Herstellerempfehlungen für die Lungenrundherdvolumetrie

erfolgte die Aufnahme mit einem Röhrenstrom-Zeit-Produkt von 20 mAs (effektiv)

und einer Röhrenspannung von 120 kV. Der CT-Dosisindex (CTDIvol) lag bei 1,92

mGy im Niedrigdosis-Bereich.

Abbildung 2.3: Mehrzeilen-Spiral-Computertomograph mit 16-Zeilen-Detektor. Mit diesem Computertomographen erfolgte die Ablichtung der mit künstlichen

Rundherden präparierten und im Thoraxphantom eingebetteten Schweinelungen.

10

2.5 Präparation und Volumenbestimmung der Herde

Nachdem die Untersuchungen am Computertomographen abgeschlossen waren,

wurden die Lungen aus dem Thoraxphantom entnommen und auf 4 °C abgekühlt.

Dann erfolgte die sorgfältige Präparation und fotografische Dokumentation der

einzelnen Herde entsprechend den in der CT-Untersuchung dokumentierten

Herdpositionen (Abbildung 2.4). Obwohl die Lungen kollabiert waren, korrelierten die

Positionen der Rundherde noch gut mit den Lokalisationen der belüfteten Lungen

unter Untersuchungsbedingungen. Herde, die nicht korrekt präpariert werden

konnten (beispielsweise aufgrund von Deformierungen, Zerschneiden oder

unvollständiger Herauslösung aus dem Gewebe) wurden verworfen.

Das dreimalige Wiegen der präparierten Herde mit einer handelsüblichen

Laborwaage (Sartorius© CP124S-OCE, mit einer Genauigkeit von 1 mg) bei

Raumtemperatur ermöglichte die Bestimmung der Mittelwerte der einzelnen

Rundherdgewichte, die für die weitere Analyse Verwendung fanden. Anschließend

wurden die einzelnen Rundherde nummeriert, verpackt und tiefgefroren konserviert.

Abbildung 2.4: Drei präparierte artifizielle Lungenrundherde aus einem Fett-Wachs-Lipiodol©-Gemisch. Das Gemisch wurde initial mit einer Druckspritze in die

belüfteten Lungen injiziert. Im Lungenparenchym härtete das Gemisch zu

Rundherden aus. Nach Abschluss der Untersuchungen konnten die Herde aus den

Lungen herauspräpariert und gewogen werden.

11

Die spezifische Dichte (ρ) des Fett-Wachs-Lipiodol©-Gemisches konnte initial durch

Präzisionswiegen der Mischung in einem Zylinder mit einem Durchmesser (d) von 30

mm und einer Höhe (h) von 30 mm mit der Laborwaage (Sartorius© CP124S-OCE)

ermittelt werden. Der Zylinder wurde fünf Mal nacheinander bei Raumtemperatur

gewogen. Unter Kenntnis des ermittelten mittleren Gewichts (m) und des Volumens

(V [π x h x (d/2)2]) konnte die spezifische Dichte (ρ = m / V) errechnet werden, für die

sich ein Wert von ρ = 0,897 g / cm³ ergab.

Die Kenntnis dieser spezifischen Dichte des Gemisches und des mittleren Gewichts

der jeweiligen Rundherde ermöglichte, das Referenzvolumen (V) der einzelnen

präparierten Läsionen zu berechnen (V = m / ρ).

2.6 Bestimmung des Präparationsfehlers

Eine exemplarische Überprüfung der Methodik für 50 Knötchen in einer separaten

Messreihe diente dazu, den möglichen Fehler bei der Herdpräparation zu ermitteln,

wie z.B. verbleibendes Restmaterial in der Lunge oder Hinzufügen von

Lungengewebe zum extrahierten Knötchen (Vorserie). Die Masse der Spritze

einschließlich des Fett-Wachs-Lipiodol©-Gemisches wurde vor und nach jeder

Einspritzung von 0,5 ml (entsprechend einem Injektionsgewicht von 0,4503 g)

bestimmt. Nach der Präparation wurde die Knötchenmasse in drei

Messwiederholungen gewogen. Im Anschluss folgte die Bestimmung der relativen

Abweichung zwischen Injektions- und Präparationsgewicht.

2.7 Bildauswertung und Lungenrundherdvolumetrie

Die Bildauswertungen und Volumenanalysen erfolgten an einem handelsüblichen

Befundungsarbeitsplatz (Wizard©, VA70C, Siemens, Erlangen, Deutschland). Für die

Bildauswertung wurde das sogenannte „Lungenfenster“ gewählt, eine für die

Lungendiagnostik übliche Bildansicht mit einer Fensterweite von 1600 HE und einer

Fensterlage von – 600 HE (Abbildung 2.5). Die Auswertung erfolgte ohne Kenntnis

der ermittelten Volumina der präparierten Knötchen. Zu Anfang wurden alle Läsionen

in einem Zwei-Untersucher-Konsensus-Schema durch zwei erfahrene Radiologen

12

mit digitalen Längenmaßen und Auswerteregionen (ROI, region of interest) beurteilt.

In die Bewertung mit ein flossen die Herdgröße, die Morphologie und die Dichte der

Läsionen. Alle Läsionen mit guter Begrenzung, rundlicher Form und einem solidem

Aspekt wurden als solide kleine Rundherde bewertet, wie sie typisch für Metastasen

oder Granulomen sind. Läsionen mit schlechter Begrenzung, einer milchglasartigen

Erscheinung oder mit deutlichem Abfließen des injizierten Gemisches in ein

Blutgefäß, einen Bronchus oder in den Injektionsweg, verwarfen die Fachärzte als

unspezifische Alterationen. Läsionen mit direktem Kontakt zur Pleura oder größeren

bronchialen oder vaskulären Strukturen wurden ebenfalls nicht bewertet. Die

Herdgröße wurde entsprechend den RECIST-Kriterien als längster eindimensionaler

Querdurchmesser in der axialen Ansicht bestimmt [Therasse et al. 2000]. Wenn ein

Herd auf mehreren Anschnitten zu sehen war, wurde das Bild, das den größten

Querdurchmesser des Herdes zeigte, gewählt. Die Messung der Rundherddichte

wurde in Hounsfield Einheiten (HE) wiedergegeben

Abbildung 2.5: Axiale CT-Ansicht einer entfalteten Schweinelunge im doppelwandigem Thoraxphantom (Bauchlage). Im Lungenparenchym sind 2

künstlich erzeugte Rundherde zu sehen (gelb umrandet).

Die Volumenanalyse erfolgte mittels eines kommerziell erhältlichen

Volumetrieprogramms (LungCARE©, Version Somaris/5 (2003): VA70C-W, Siemens,

Erlangen, Deutschland), die als Option auf dem Befundungsrechner angewählt

werden konnte. Die Benutzeroberfläche des Programms ist in vier quadratische

13

Teilansichten unterteilt (Abbildung 2.6): Sie zeigt zwei axiale Ansichten, von denen

die Erste eine festgelegte Schichtdicke von 1 mm darstellt und die Zweite eine

Maximum-Intensitätsprojektion (MIP) mit variabler Schichtdicke. Mit Hilfe der MIP

wird die Differenzierung zwischen Rundherd und Lungengefäßen erleichtert, da sich

in der MIP die Gefäße im Verlauf darstellen lassen. Ein drittes Fenster zeigt auf einer

koronaren Rekonstruktion die Position der MIP-Schicht an und bietet die Option zur

Variierung der Schichtdicke in der axialen Ansicht. Im vierten Fenster zeigt eine

dreidimensionale Ansicht einen zuvor ausgewählten Rundherd als das zu

analysierende Subvolumen (VOI, volume of interest).

Um ein VOI zu laden, wird ein Rundherd mit einem Mausklick im Zentrum der Läsion

auf der axialen MIP ausgewählt und durch ein farbiges Rechteck markiert (Abbildung

2.7 a-d). Durch Betätigen der rechten Maustaste kann der Untersuchende die

Positionierung dieses Markers akzeptieren. Daraufhin wird die primäre Volumetrie

(im Folgenden als “semi-automatische Volumetrie“ bezeichnet) gestartet und das

Volumen anhand eines speziellen Schwellenwert-basierten Algorithmus errechnet.

Der Fortschritt der volumetrischen Berechnung kann am Bildschirm anhand einer

farbigen Markierung, die das Wachstum des segmentierten Volumens anzeigt,

verfolgt werden. Der Algorithmus nähert sich vom Punkt des initialen Mausklicks den

äußeren Begrenzungen des Rundherds. Bei einem im Volumetrieprogramm

vorgegebenen Schwellenwert am Übergang zum angrenzenden Lungengewebe

stoppt der Algorithmus. Durch eine farbige Überlagerung werden die Regionen einer

Läsion angezeigt, die in die volumetrische Berechnung des Computers

einbezogenen worden sind. Der Untersuchende hat die Möglichkeit die

durchgeführte Messung zu löschen und erneut zu starten, wenn das erste Ergebnis

nicht zufriedenstellend sein sollte. Darüber hinaus bietet das Programm dem

Untersuchenden die Möglichkeit, das berechnete Volumen manuell zu verändern (im

Folgenden als “manuell korrigierte Volumetrie“ bezeichnet). Wenn die farbige

Überlagerung nicht den gesamten Rundherd abbildet, kann die

Volumensegmentierung durch Verschiebung der vorprogrammierten Schwellenwerte

schrittweise fortgesetzt werden, bis die gesamte Läsion farbig markiert und somit in

die Volumenberechnung einbezogen ist. Wenn bei der automatischen Berechnung

die Grenzen der Läsion überschritten worden sind, kann die Volumensegmentierung

entsprechend verkleinert werden. Der Untersuchende kann das jeweils einbezogene

14

Volumen durch den Wechsel der farbigen Überlagerung überwachen. Alle

volumetrischen Messungen für diese Arbeit wurden sowohl im “semi-automatischen“

als auch im “manuell korrigierten“ Modus durchgeführt.

Abbildung 2.6: Bildschirmansicht des LungCARE©-Volumetrieprogramms (Version Somaris/5 (2003): VA70C-W, Siemens, Erlangen, Deutschland).

Die Benutzeroberfläche des Programms ist in vier Quadranten und eine

Funktionsleiste unterteilt: Das Fenster oben rechts zeigt eine axiale Ansicht mit

festgelegter 1 mm Schichtdicke. Oben links ist eine Maximum-Intensitätsprojektion

(MIP) mit variabler Schichtdicke zu sehen. Unten links ist eine koronare Ansicht der

MIP-Schicht abgebildet, mit der Option zur Variierung der Schichtdicke in der axialen

Ansicht. Das vierte Fenster (unten rechts) zeigt die vergrößerte Ansicht eines zuvor

ausgewählten und zu analysierenden Rundherds.

15

a) b)

c) d)

Abbildung 2.7: Volumetrische Analysen mit dem LungCARE©-Volumetrieprogramm:

a) Eine Läsion wird für die Volumenanalyse ausgewählt.

b) Per Mausklick wird die Läsion durch ein rotes Rechteck markiert.

c) Ansicht nach der semi-automatischen Volumetrie: Mit gelb überlagert ist das

Volumen, das in die volumetrische Berechnung einbezogen ist.

d) Ansicht nach der manuell korrigierten Volumetrie: Vom Untersucher ist der

obere Teil der Läsion für die volumetrische Berechnung mit einbezogen

worden, was an der farblichen Markierung zu erkennen ist.

16

2.8 Statistische Auswertungen

Zur Beurteilung der Genauigkeit der semi-automatischen und manuell korrigierten

volumetrischen Messung wurden die volumetrischen Resultate mit den Volumina der

präparierten Herde als Referenz verglichen. Für die statistische Analyse kamen nur

Rundherde in Betracht, die zwei Kriterien erfüllten. Erstens mussten sie ohne

Schaden präpariert worden sein. Zweitens mussten sie in der bildlichen Nachschau

folgende morphologische Kriterien erfüllen: Eine gute Randbegrenzung, eine solide

Form des Rundherdes, eine klar abgrenzbare Position zur Umgebung und kein

Abfließen des Gemisches.

Zur Quantifizierung der Messungenauigkeit des Volumetrieprogramms wurde die

relative Abweichung der volumetrischen Resultate von den physikalisch gemessenen

Referenzvolumina bestimmt. Berechnet wurden der Mittelwert (MW), die empirische

Standardabweichung (SA) und das 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI). Die

Präsentation aller Resultate erfolgte getrennt für die semi-automatische und manuell

korrigierte Volumenmessung. Die statistischen Analysen wurden für alle Herdgrößen,

Herde von 5 bis kleiner als 10 mm und Herde von 10 mm und mehr vorgenommen.

Da eine Normalverteilung vorlag, konnten mit Hilfe des gepaarten T-Tests und des F-

Tests die Mittelwerte und die Varianzen der semi-automatischen und manuell

korrigierten Volumetrie auf signifikante Unterschiede geprüft werden.

Eine Analyse der Varianzen (ANOVA, analysis of variance) ermöglichte, potentielle

Einflüsse der Herdgröße auf die relative Abweichung zu ermitteln. Für alle Tests galt

ein Signifikanzniveau von 5 %.

17

3 Ergebnisse

3.1 Morphologische Ergebnisse

In der präsentierten Untersuchung konnten 71,7 % (n = 231) der artifiziellen Läsionen

fehlerfrei präpariert werden. Von dieser Gruppe repräsentierten in der bildlichen

Nachschau 87,4 % (n = 202) die morphologischen Zeichen von kleinen soliden

Lungenherden. Diese wurden für die volumetrische Analyse genutzt.

In dieser Gruppe betrug die mittlere Herddichte 72,1 HE (Standardabweichung ±

31,1 HE, Spannweite 4 HE bis 142 HE). Der mittlere planimetrische

Herddurchmesser lag bei 8,3 mm (± 2,1 mm, min. 2,8 mm, max. 18,2 mm). Es

erfolgte eine Unterteilung der Läsionen in Gruppen von Herden kleiner als 5 mm (n =

2), 5 bis kleiner als 10 mm (n = 171) und von 10 mm und mehr (n = 29) im

Durchmesser. Aufgrund der geringen Anzahl an Herden von kleiner als 5 mm wurden

keine weiteren statistischen Analysen in dieser Gruppe durchgeführt.

3.2 Bestimmung des Präparationsfehlers

In der Vorserie zur Bestimmung des Präparationsfehlers lagen das mittlere Gewicht

der 50 Injektionen bei 0,4503 g (± 0,0234 g) und das mittlere Gewicht der

präparierten Herde bei 0,4350 g (± 0,0238 g). Diese Messungen korrelieren mit

Volumina von 0,50 (± 0,026) bis 0,48 (± 0,027) ml. Die mittlere relative Abweichung

zwischen dem injizierten und dem präparierten Volumen betrug – 3,4 % und der

relative Unterschied der Standardabweichung war ± 1,7 %, so dass als

Präparationsfehler (Materialverlust bei der Präparation) eine Abweichung von

ungefähr – 6,8 bis – 0,0 % erwartet werden kann (Konfidenzintervall 96%). Da die

Herdvolumina linear mit den Herdgewichten korrelieren (V = m / ρ), kann die gleiche

relative Abweichung für die Volumina angenommen werden.

3.3 Ergebnisse für alle Rundherdgrößen

Für die Bewertung der Gesamtabweichung der semi-automatischen und manuell

korrigierten Volumetrie waren 202 Läsionen verfügbar. Das mittlere absolute

18

Volumen für die semi-automatische Volumetrie lag bei 109,4 mm3 (± 40,5 mm3) und

bei 120,5 mm3 (± 43,5 mm3) für die manuell korrigierte Volumetrie (Tabelle 3.1).

Die Berechnung der relativen Abweichung der volumetrischen Daten erfolgte anhand

der Ergebnisse aus der computerunterstützten Volumetrie und den präparierten

Herdvolumina. Für die semi-automatische Volumetrie konnte eine mittlere relative

Abweichung vom Realvolumen von – 9,2 % (± 10,6 %) aufgezeigt werden. Für die

manuell korrigierte Volumetrie bestand eine mittlere relative Abweichung vom

wahren Läsionsvolumen von – 0,3 % (± 6,5 %) (Tabelle 3.2; Abbildung 3.1 und 3.2).

In der Mehrzahl der Fälle (n = 172, 85,1 %) waren die in der semi-automatischen

Volumetrie initial segmentierten Volumina kleiner als die optisch erkennbaren

Läsionsvolumina. Entsprechend oft wurden manuelle Korrekturen vorgenommen

(manuell korrigierte Volumetrie; siehe Abschnitt 2.7 und Abbildung 2.7). Die

Ergebnisse zwischen der semi-automatischen und manuell korrigierten Methode

unterschieden sich signifikant (gepaarter T-Test und F-Test: p < 0,001).

Volumetrie n MW

(mm3) SA

(mm3)95 %-KI (mm3)

Min (mm3)

Max (mm3)

Semi-automatisch 202 109,4 ± 40,5 [30,0 ; 188,8] 17,7 237,9

Manuell korrigiert 202 120,5 ± 43,5 [35,2 ; 205,8] 30,9 241,9

Tabelle 3.1: Ergebnisse der Volumetrie aller Rundherdgrößen [in mm3]. Angaben mit Mittelwert (MW), Standardabweichung (SA), 95 %-Konfidenzintervall

(95 %-KI), Minimum (Min), Maximum (Max), mit der Anzahl (n).

Volumetrie n MW

(%) SA (%)

95 %-KI (%)

Min (%)

Max (%)

Semi-automatisch 202 - 9,2 ± 10,6 [- 29,9 ; 11,6] - 63,7 32,4

Manuell korrigiert 202 - 0,3 ± 6,5 [- 13,0 ; 12,4] - 32,6 43,9

Tabelle 3.2: Relative Abweichung der Volumetrie von den wahren Herdvolumina aller Rundherdgrößen [in %]. Angaben mit Mittelwert (MW),

Standardabweichung (SA), 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI), Minimum (Min),

Maximum (Max), mit der Anzahl (n).

19

0 50 100 150 200 250

Wahre Läsionsvolumina (mm3)

100

250

200

150

50

Sem

i-aut

omat

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e V

olum

etrie

(mm

3 )

0 0

0 50 100 150 200 250

Man

uell

korr

igie

rte V

olum

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(mm

3 )

50

100

150

200

250


Abbildung 3.1: Darstellung der absoluten Ergebnisse [in mm3] der semi-automatischen Volumetrie (links) und der manuell korrigierten Volumetrie (rechts) im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde („wahre Läsionsvolumina“; Anzahl n = 202). Die Volumetrie berechnet mit hoher

Genauigkeit die wahren Läsionsvolumina, wobei die Exaktheit der manuell

korrigierten Volumetrie die der semi-automatischen Messung noch übertrifft.

Abbildung 3.2: Darstellung der relativen Abweichung [in %] der semi-automatischen Volumetrie (links) und der manuell korrigierten Volumetrie (rechts) im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde („wahre Läsionsvolumina“, Anzahl n = 202). Die mittlere relative Abweichung betrug bei

der semi-automatischen Volumetrie – 9,2 %. Mit Hilfe der manuell korrigierten

Volumetrie konnte eine mittlere relative Abweichung von – 0,3 % erreicht werden.

0 50 100 150 200 250

-40

-20

00

20

40

Man

uell

korr

igie

rt (A

bwei

chun

g in

%)


00

20

0 50 100 150 200 250

-40

-20

40

S

emi-a

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ch (A

bwei

chun

g in

%)


20

3.4 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 5 bis kleiner als 10 mm

Zu der Untergruppe von Rundherden mit einem Durchmesser von 5 bis kleiner als 10

mm gehörten 171 Herde (84,0 %). Für diese Subzentimeter-Lungenrundherde zeigte

die semi-automatische Volumetrie einen absoluten Mittelwert von 106,8 mm3 (± 39,5

mm3) und die manuell korrigierte Volumetrie einen absoluten Mittelwert von 116,7

mm3 (± 41,6 mm3) (Tabelle 3.3).

Die relative Abweichung der semi-automatischen Volumetrie von den präparierten

Herdvolumina lag bei – 8,7 % (± 10,9 %). Für die manuell korrigierte Volumetrie

betrug die mittlere relative Abweichung – 0,3 % (± 6,9 %) (Tabelle 3.4).

Die Ergebnisse zwischen der semi-automatischen und manuell korrigierten Methode

differierten für Mittelwert und Varianzen signifikant (gepaarter T-Test: p < 0,001 und

F-Test: p < 0,001).

3.5 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 10 mm und mehr

Auf die Gruppe mit einem Herddurchmesser von 10 mm und mehr entfielen 29 Herde

(14,3 %). Dabei ergab die semi-automatische Volumetrie ein mittleres Volumen von

127,6 mm3 (± 41,6 mm3), die manuell korrigierte Volumetrie ein mittleres Volumen

von 146,0 mm3 (± 45,9 mm3) (Tabelle 3.3).

Die mittlere relative Abweichung von den präparierten Lungenherden betrug für die

semi-automatische Volumetrie – 12,9 % (± 7,8 %) und – 0,3 % (± 3,9 %) für die

manuell korrigierte Volumetrie (Tabelle 3.4).

Auch hier zeigte der gepaarte T-Test und der F-Test signifikante Unterschiede

zwischen den Ergebnissen der semi-automatischen und manuell korrigierten

Volumetrie (beide Tests: p < 0,001).

21

Größe (mm)

Volumetrie n MW (mm3)

SA (mm3)

95 %-KI (mm3)

Min (mm3)

Max (mm3)

5 -< 10 Semi-automat. 171 106,8 39,5 [29,4 ; 184,2] 17,7 237,8

Manuell korrigiert 171 116,7 41,6 [35,2 ; 198,2] 30,8 241,8

≥ 10 Semi-automat. 29 127,6 41,6 [46,1 ; 209,1] 55,9 220,7

Manuell korrigiert 29 146,0 45,9 [64,5 ; 227,5] 66,9 240,6

Tabelle 3.3: Herdgrößenbezogene Ergebnisse der Volumetrie [in mm3]. Angaben

mit Mittelwert (MW), Standardabweichung (SA), 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI),

Minimum (Min), Maximum (Max), mit der Anzahl (n).

Größe (mm)

Volumetrie n MW (%)

SA (%)

95 %-KI (%)

Min (%)

Max (%)

5 - <10 Semi-automat. 171 - 8,7 ± 10,9 [- 30,1 ; 12,7] - 63,7 32,4


≥ 10 Semi-automat. 29 - 12,9 ± 7,8 [- 28,2 ; -2,4] - 34,5 0,4


Tabelle 3.4: Herdgrößenbezogene relative Abweichung der Volumetrie von den wahren Herdvolumina [in %]. Angaben mit Mittelwert (MW), Standardabweichung

(SA), 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI), Minimum (Min), Maximum (Max), mit der

Anzahl (n).

3.6 Analyse der Varianzen

Um potentielle Einflüsse der Herdgröße auf die relative Abweichung zu ermitteln,

wurde eine Analyse der Varianzen angelegt. Dabei zeigten die Herddurchmesser

keinen signifikanten Einfluss auf die mittlere Abweichung der semi-automatischen

Volumetrie (p = 0,45) und der manuell korrigierten Volumetrie (p = 0,947).

Die Varianzen (Standardabweichung) wurden jedoch erheblich durch die

Knötchengröße beeinflusst (F-Test: p = 0,037 für die semi-automatische und p <

0,001 für die manuell korrigierte Volumetrie). Bei größeren Herddurchmessern (≥ 10

mm) ergab sich eine kleinere Standardabweichung im Vergleich zur Gruppe der

Läsionen unter 10 mm (Tabelle 3.4).

22

4 Diskussion

Mit dem zunehmenden Einsatz von Mehrzeilen-Spiral-Computertomographen sind

hochauflösende Volumendatensätze der Lunge mit einer Schichtdicke von 1 mm und

weniger in der klinischen Routine verfügbar geworden [Fischbach et al. 2003]. Durch

die exzellente Detailauflösung und die hervorragende Bildqualität der

Untersuchungen entstehen jedoch auch große diagnostische Herausforderungen:

Die zunehmende Anzahl zufällig entdeckter kleiner Lungenrundherde von unklarer

Dignität ist zu einem alltäglichen Problem der modernen Radiologie geworden

[Henschke et al. 1999, Jett 2000, Diederich et al. 2002, Swensen et al. 2002,

Pastorino et al. 2003, Fischbach et al. 2003]. Hinter einem zufällig entdeckten

Rundherd können sich eine Vielzahl von Differentialdiagnosen von der kleinen

postentzündlichen Narbe bis hin zum Lungenkarzinom im Frühstadium verbergen

[Diederich et al. 2002]. Die Festlegung sinnvoller diagnostischer Algorithmen für den

Umgang mit diesen Lungenrundherden sowie die Entwicklung zuverlässiger

Methoden zur Dignitätsbeurteilung stellt sich als dringliche Aufgabe der

Diagnostischen Radiologie dar [Wormanns und Diederich 2004].

Mehrere Reihenuntersuchungs-Studien, die weltweit mehrere tausend

Hochrisikopatienten (ältere starke Raucher) mit Niedrigdosiscomputertomographen

zur Früherkennung asymptomatischer Lungentumore untersuchten, konnten eine

hohe Prävalenz asymptomatischer pulmonaler Rundherde zeigen. Dabei waren 89

bis 97 % der entdeckten Läsionen kleiner als 10 mm [Henschke et al. 1999,

Diederich et al. 2002, Swensen et al. 2002, Pastorino et al. 2003].

Die Studien haben zu zwei wichtigen Erkenntnissen geführt: Erstens ergaben sie

vielversprechende Resultate bezüglich einer Aufdeckung kleiner, asymptomatischer,

resezierbarer Tumore [Diederich et al. 2004]. Bis zu 85 % der Bronchialkarzinome

kleiner als 10 mm befanden sich im kurativ behandelbaren Stadium I (wenig

fortgeschrittener Lokalbefund, keine Metastasierung) mit hervorragenden 5-Jahres-

Überlebensraten [Henschke et al. 1999]. Das belegt die Notwendigkeit, die Dignität

aller Lungenknötchen zu klären, die in onkologischen oder Screening-

Untersuchungen entdeckt werden.

23

Zweitens demonstrieren die Studien eindeutig eine positive Korrelation zwischen

Herdgröße und der Wahrscheinlichkeit einer Malignität [Henschke et al. 2004]. Diese

Erkenntnisse sind von zentraler Bedeutung für den weiteren Umgang mit zufällig

entdeckten Subzentimeter-Läsionen. Solide Rundherde kleiner als 5 mm sind sehr

selten maligne (weniger als 1 %) und nur bei Läsionen größer 10 mm ist aufgrund

der größeren Malignitätswahrscheinlichkeit eine unmittelbare histologische

Diagnostik in Form einer Feinnadelbiopsie oder chirurgischen Resektion

gerechtfertigt [Munden et al. 1997, Pastorino et al 2003, Swensen et al. 2003,

Henschke et al. 2004, Libby et al. 2004]. Folglich besteht vor allem Klärungsbedarf

für solide Herde mit einer Größe zwischen 5 und 10 mm.

4.1 Beurteilung der Dignität kleiner pulmonaler Herdbefunde

Die Studien zur Lungenkrebsfrüherkennung zeigen, dass sogar bei Patienten mit

hohem Risiko für Lungenkrebs die beträchtliche Mehrheit (95 % bis 98 %) der

Subzentimeter-Herde gutartig sind [Henschke et al. 1999, Diederich et al. 2002,

Swensen et al. 2002, Libby et al. 2004]. Typische Differentialdiagnosen für gutartige

kleine Lungenherde sind zum Beispiel intrapulmonale Lymphknoten, Hamartome,

post-inflammatorische Granulome oder fokale Infektionen. Bei asymptomatischen

Personen stellten sich besonders fokale Infektionen als ein verhältnismäßig häufiger

Grund für Subzentimeter-Lungenrundherde heraus [Wormanns und Diederich 2004].

Das Bedeutsame ist, dass diese Läsionen häufig vollständig verschwinden oder ihre

Größe in kurzer Zeit reduzieren entweder spontan [Diederich et al. 2002] oder nach

Therapie mit Antibiotika [Henschke et al. 1999]. Eine generelle Resektion oder

Biopsie aller entdeckten pulmonalen Befunde unter 10 mm ist angesichts des hohen

Anteils benigner Läsionen sowie der Komplikationsraten einer invasiven Abklärung

nicht zu rechtfertigen. Somit konzentrieren sich die Interessen auf nicht-invasive

diagnostische Methoden, um die Dignität der Subzentimeter-Lungenrundherde zu

beurteilen [Ko und Naidich 2003, Wormanns und Diederich 2004, Wiemker et al.

2005, MacMahon et al. 2005]. Hier bedarf es eines Tests mit hohem negativen

prädikativen Wert, der bei negativem Ergebnis eine weitere histologische

Aufarbeitung obsolet macht [Wormanns und Diederich 2004].

24

Der erste Schritt zur Beurteilung von Lungenherden besteht aus der Analyse der

morphologischen Eigenschaften im Dünnschnitt-CT. Die klassischen Aspekte wie

Morphologie, Randbegrenzung und Dichte der Läsionen, haben jedoch trotz der

hochdetailierten Bilder nur begrenzte Aussagekraft, so dass Malignität nur in einer

Minderheit der Herde bei Vorhandensein eines gutartigen Kalkbildungsmusters

ausgeschlossen werden kann [Erasmus et al. 2000, Wormanns und Diederich 2004].

Demnach bedarf es zusätzlicher Methoden zur Dignitätsbeurteilung. Derzeit stehen

vor allem drei Verfahren zur Verfügung:

1. Positronenemissionstomographie

2. Kontrastmittelverstärkte Computertomographie

3. Verlaufskontrolle zur Erfassung von Wachstum mittels nativer Dünnschnitt-CT.

Die Positronenemissionstomographie (PET) ermöglicht mit dem

Zuckerstoffwechselmarker Fluor-Desoxyglukose (FDG) eine funktionelle

Gewebecharakterisierung. Sie kann damit Malignome aufgrund ihrer erhöhten

aeroben und anaeroben Glykolyse in vivo darstellen. Eine kräftige

Glukoseverwertung spricht am ehesten für eine maligne Läsion. Die FDG-PET hat

mittlerweile in der onkologischen Diagnostik, unter anderem auch beim

Bronchialkarzinom, einen hohen Stellenwert erlangt. Doch gerade für kleine

Lungenherde zeigt die PET, insbesondere in den gut beweglichen Abschnitten der

Lunge, noch einen Mangel an Sensitivität. Der Grund hierfür liegt vor allem an der

geringen Ortsauflösung [Pastorino et al. 2003].

Bei der Verwendung der kontrastmittelverstärkten dynamischen CT (QECT,

quantitative contrast enhanced CT) wird davon ausgegangen, dass jeder maligne

Tumor für weiteres Wachstum ab einer bestimmten Größenschwelle (1 bis 2 mm)

sein eigenes Blutversorgungssystem benötigt. Somit muss jede bösartige Läsion, die

im CT sichtbar ist, Gefäßneubildungen besitzen. Diese können durch Anreicherung

von intravenös injiziertem Kontrastmittel sichtbar gemacht werden. QECT-Studien

konnten eine sehr hohe Sensitivität und einen hohen negativen prädiktiven Wert

zeigen. Doch wie die PET zeigt auch diese Messmethode gerade für Subzentimeter-

Rundherde einen beträchtlichen Messfehler. Zudem zeigt eine geringe Spezifität klar

die Beschränkung der Methode, da akut entzündliche Läsionen auch hyperämisch

25

sind und so zu einem bedeutenden Prozentsatz an falsch positiven Ergebnissen

führen [Zhang und Kono 1997, Swensen et al. 2000].

Die Verlaufskontrolle zur Erfassung von Wachstum durch Größenbestimmung der

Herde und Einschätzung der Wachstumsrate (Tumorvolumenverdopplungszeit) ist

bereits vor über 50 Jahren eingeführt worden [Collins et al. 1956]. In diesen frühen

Studien wurde die Verdopplungszeit auf der Basis manueller Messungen des

Herddurchmessers über die Zeit auf Röntgen-Thorax-Aufnahmen beurteilt. Die

Einführung der Computertomographie veränderte diese Methode nicht: In CT-

Verlaufsuntersuchungen wird der maximale Durchmesser des Herdes in der axialen

Schichtebene mittels physikalischer oder digitaler Messverfahren bestimmt und mit

der Voruntersuchung verglichen (gemäß den sogenannten RECIST-Kriterien)

[Therasse et al. 2000]. Wachstum ist eine zentrale Eigenschaft nahezu aller

malignen Läsionen [Yankelevitz und Henschke 1997, Erasmus et. 2000]. Da zudem

die Durchmesser-basierende Messung ein von Radiologen leicht durchführbares

diagnostisches Mittel darstellt, ist die Beobachtung des Größenwachstums,

entsprechend den RECIST-Kriterien, in der klinischen Praxis das bevorzugte

Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung der Dignität unklarer kleiner Läsionen.

Damit wird die genaue Bestimmung der Herdgröße zur Voraussetzung für eine

Detektierung von Wachstum im Verlauf. Bei Subzentimeter-Rundherden sind die

eindimensionalen Berechnungen der Herdgröße jedoch oft ungenau [Jennings et al.

2004, Revel et al. 2004a, Marten et al. 2006]. Hier kommt der neuen Methode der

dreidimensionalen Berechnung in Form der computerunterstützten

Lungenrundherdvolumetrie eine besondere Bedeutung zu.

4.2 Genauigkeit der computerunterstützten Lungenrundherdvolumetrie: Studienlage

Eine wesentliche Voraussetzung für die Anwendung der Lungenrundherdvolumetrie

in klinisch weiterführenden Studien stellt die Bestimmung möglicher Fehler bezüglich

Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und Untersucherabhängigkeit dar, um eine

Schwelle für ein nachweisbares Herdwachstum festzulegen. Nur so kann garantiert

werden, eine reale Volumenveränderung von einem Messfehler zu unterscheiden.

26

Die Genauigkeit der Rundherdvolumetrie wurde bereits in verschiedenen Studien

untersucht, die sehr vielversprechende Ergebnisse erzielen konnten. In diesen

Studien kamen jedoch ausschließlich In-vitro-Phantome zum Einsatz [Yankelevitz et

al. 2000, Ko et al. 2003, Goo et al. 2005]. Demnach erschien es für diese Studie von

größtem Interesse, die Genauigkeit der Volumetrie für Herde, die im Kontakt zum

Lungengewebe stehen, zu erforschen. Hierbei ging es auch darum, den Einfluss

möglicher Partialvolumeneffekte aufgrund von angrenzenden Gewebskomponenten

auf die Messgenauigkeit einzuschätzen. Der Partialvolumeneffekt ist eine

methodenbedingte Ungenauigkeit der CT-Bildgebung: Je nach räumlicher Auflösung

des Verfahrens stellt ein Bildpunkt (Pixel) den Mittelwert aller im Volumenelement

(Voxel) gemessenen Dichtewerte dar, obwohl im Voxel unterschiedliche Dichtewerte

(beispielsweise am Rundherdrand) vorhanden sein können. Dies kann zu falsch

hohen oder falsch niedrigen Berechnungen bei der Volumenbestimmung von

Rundherden führen.

4.3 Eigene Untersuchungen

Da für die Beurteilung der Genauigkeit der Untersuchungsmethode das wahre

Läsionsvolumen ermittelt werden muss, kam die Untersuchung an Patienten nicht in

Frage. Aufgrund ethischer Bedenken wurde die Verwendung eines Tiermodells

ebenfalls abgelehnt [Johnsen et al. 1999]. Für einen dreidimensionalen

Versuchsaufbau mit Untersuchung am CT sind häufig für radiologische Experimente

verwendete Phantome, die extern aufgelagerte Schablonen oder Rundherde

verwenden, nicht geeignet [Bernhard et al. 2004, Uffmann et al. 2005]. Da der

Einfluss des Lungengewebes auf die Genauigkeit der Volumenmessungen

untersucht werden sollte, wurde ein Ex-vivo-Modell gewählt, welches die

Implantierung von Rundherden in natives Lungengewebe ermöglichte. Der kritische

Punkt dabei bleibt die Ermittlung des wahren Läsionsvolumens. Entweder ist das

Läsionsvolumen im Vorfeld bekannt, oder es muss nach jeder Untersuchung die

Möglichkeit zur Entnahme und Herdpräparation bestehen.

In dieser Studie wurde der zuletzt genannte Ansatz gewählt und spezifiziert. Die

Modifikation eines patentierten Thoraxphantoms [Biederer und Heller 2003] als

27

Testsystem erlaubte die Untersuchung frischer Ex-vivo-Schweinelungen. Da die

Lunge durch den negativen Druck im Pleuraraum des künstlichen Thoraxmodells

kontinuierlich entfaltet bleibt, simuliert dieser Versuchsaufbau in vivo ähnliche

Bedingungen.

Neu entwickelt wurde eine Methode zur Produktion und Injektion einer hohen Anzahl

künstlicher Lungenherde von beliebiger Größe, die nach der CT-Untersuchung

wieder herauspräpariert und vermessen werden konnten. Ein großer Anteil der

Läsionen (62,7 %) war für die nachfolgende volumetrische Analyse verwendbar. Der

Vergleich der Ergebnisse der computerunterstützten Volumenmessung mit den

wahren Volumina der präparierten Knötchen erlaubte die Bestimmung des

Messfehlers der Volumenanalyse.

Für die Bildgebung wurde ein klinischer Mehrzeilen-Spiral-Computertomograph mit

dem vom Hersteller des angewandten Volumetrieprogramms empfohlenen

Untersuchungsprotokoll eingesetzt. Die computergestützte Volumetrie erfolgte ohne

(semi-automatisch) und mit visueller Kontrolle und Schwellwertanpassung bei

unvollständiger Segmentation (manuell korrigiert). Damit erlaubt diese Arbeit auch

einen Vergleich volumetrischer Messungen im “semi-automatischen“ und im “manuell

korrigierten“ Modus.

4.4 Vergleich mit anderen Studien

Die Ergebnisse dieser Untersuchung ergeben für Läsionen mit einem Durchmesser

von 5 bis 10 mm eine ermittelte mittlere relative Abweichung vom wahren

Läsionsvolumen von – 8,7 % für die semi-automatische und von – 0,3 % für die

manuell korrigierte Volumetrie. Für Läsionen von mehr als 10 mm im Durchmesser

beträgt die mittlere relative Abweichung – 12,9 % beziehungsweise – 0,3 %.

Der Vergleich mit anderen Studien zeigt, dass sich unter Anwendung der

computerunterstützten Volumetrie Subzentimeter-Läsionen mit einem Messfehler

von unter 10 % und somit mit einer hohen Genauigkeit berechnen lassen.

28

In einer In-vitro-Studie mit sphärischen künstlichen Läsionen ermittelten Yankelevitz

et al. einen etwas geringeren relativen Fehler für die Volumetrie von ungefähr 3 %

bei Verwendung einer Schichtdicke von 1 mm. In dieser Studie wurden die Läsionen

jedoch ohne ein absorbierendes Phantom in der Umgebungsluft untersucht und eine

Röhrenleistung von 200 mAs verwendet. Zudem arbeitete das Team mit einem

anderen Programm für die Volumenanalyse (VISIONX; Cornell University, Ithaca,

NY) [Yankelevitz et al. 2000].

Ko et al. verwendeten ein kommerziell erhältliches CT-Phantom sowie exakt

sphärische Läsionen. Für Läsionen von 5 mm Durchmesser ermittelten sie einen

mittleren relativen Fehler von ungefähr 7,7 % bei einer Röhrenleistung von 20 mAs

und einer Schichtdicke von 1,25 mm. Zur Volumenanalyse nutzten Ko et al. ein

Programm vom gleichen Hersteller wie in der präsentierten Arbeit [Ko et al. 2003].

Goo et al. ermittelten am gleichen Phantomtyp wie Ko et al. mit einem anderen

Volumetrieprogramm (Rapidia, Seoul, Korea) ähnliche Werte. Bei einer Schichtdicke

von 1 mm und 255 mAs erhielten sie einen mittleren relativen Fehler von 9,4 % für

Läsionen von 6,4 mm Durchmesser und von 5,4 % für Läsionen von 12,7 mm im

Durchmesser [Goo et al. 2005].

Die vorliegende Studie bezieht sich auf ein vom Hersteller des Volumetrieprogramms

empfohlenes Untersuchungsprotokoll (20 mAs, Schichtdicke 1 mm). Goo et al.

konnten mit ihrer Untersuchung über den Einfluss verschiedener

Rekonstruktionsparameter auf die Genauigkeit der Volumenmessung zeigen, dass

der Messfehler mit geringerer Schichtdicke abnimmt [Goo et al. 2005]. Bezüglich der

Stromstärke gilt, dass das Bildrauschen bei höherer Dosis abnimmt. Ko et al.

ermittelten eine etwas höhere Messgenauigkeit bei 120 mAs im Vergleich zur

Niedrigdosis-CT bei 20 mAs [Ko et al. 2003]. Der reale Vorteil der Niedrigdosis-CT

liegt jedoch in der erheblich geringeren Strahlenexposition für die Patienten und wird

gewöhnlich für Screening-Studien verwendet, da Studien zur

Lungenrundherderkennung keine signifikanten Unterschiede in der Sensitivität von

Standard- und Niedrigdosis-CTs nachweisen konnten [Wormanns et al. 2005].

29

Eine abnehmende Genauigkeit der computerunterstützten Volumetrie für kleinere

Läsionen, wie sie in den oben genannten Studien beschrieben wurde, konnte in der

eigenen Studie nicht bestätigt werden. Ein zunehmender Fehler bei der Volumetrie

kleiner Läsionen wird durch einen größeren Anteil von Voxeln auf der

Herdoberfläche, die Teil-Volumina einschließen, erklärt [Kostis et al. 2003]. Bei der

manuell korrigierten Volumetrie zeigte sich die mittlere relative Abweichung vom

tatsächlichen Läsionsvolumen identisch für Subzentimeter-Lungenrundherde und

Herde mit einem Durchmesser größer als 10 mm. Die semi-automatischen

Volumetrie ergab sogar eine bessere mittlere Genauigkeit für Subzentimeter-

Lungenrundherde. Allerdings waren die Standardabweichungen deutlich kleiner für

Läsionen mit einem Durchmesser von mehr als 10 mm verglichen mit den

Subzentimeter-Läsionen. Die unterschiedliche Stichprobengröße erlaubt für dieses

Teilergebnis jedoch nur einen eingeschränkten Vergleich, da der geringe

Datenumfang in der Gruppe von Läsionen größer als 10 mm die statistische Analyse

für Ausreißer anfällig macht.

Zusammengefasst ermittelten die bisherigen In-vitro-Studien für die

computergestützte Volumenanalyse von Subzentimeter-Herden einen relativen

Fehler von 3,0 bis maximal 9,4 %, das heißt eine Überschätzung der tatsächlichen

Volumina. Die eigenen Ergebnisse mit einem relativen Fehler für Subzentimeter-

Lungenrundherde von – 8,7 % bei der semi-automatischen Messung legen nahe,

dass das Volumen beim Kontakt mit echtem Lungengewebe vom

Volumetrieprogramm eher unterschätzt wird. Dies kann ein Einfluss des

Partialvolumeneffektes sein. Anteile, die eigentlich zum Rundherd gehören, werden

vom Algorithmus dem Lungengewebe zugeordnet.

Vermutlich ausgeprägter ist jedoch der (im Vergleich zur klinischen Situation sehr

realistische) Einfluss irregulärer, nicht-sphärischer Läsionsformen auf die

Genauigkeit der Volumetrie. Gerade das Ergebnis der manuell korrigierten Messung

von – 0,3 % zeigt, dass das wahre Läsionsvolumen durch die Nachbearbeitung des

Untersuchers deutlich genauer berechnet wurde. Hierbei erfolgte die Korrektur

durchweg hin zu höheren Werten, da die primäre, semi-automatische Volumetrie bei

den meisten Läsionen nicht das ganze Volumen abbildete (vgl. Abbildung 2.7 a-d).

Dies dürfte darin begründet liegen, dass der angewandte Algorithmus des

30

Volumetrieprogramms für sphärische Rundherde kleiner als 10 mm optimiert ist. Bei

Läsionen, die keine perfekt sphärische Form zeigen, ist es für diesen Algorithmus

nicht immer möglich, alle Teile im automatischen Verfahren einzuschließen. Ko et al.

arbeiteten mit dem gleichen Programm wie die vorliegende Studie im semi-

automatischen Modus. Da sie rein sphärische, künstliche Läsionen verwendeten,

konnten sie eine etwas höhere Genauigkeit nachweisen, während das Volumen der

irregulären Läsionen in unserer eigenen Studie zwangsläufig systematisch

unterschätzt wurde [Ko et al. 2003].

Außerdem verwendet das Programm einen Mausklick-initialisierten Algorithmus zur

Volumenbestimmung: Der Untersuchende muss vor der Messung die Starterregion

per Mausklick möglichst im Zentrum der Läsion positionieren. Bei ungenauer

Positionierung oder ungleichmäßiger Rundherdausdehnung kann es dazu kommen,

dass periphere Läsionsanteile durch das kugelförmige Wachstumsmuster des

Volumetriealgorithmus nicht berücksichtigt werden. Die semi-automatische Messung

neigt folglich dazu, das wahre Läsionsvolumen zu unterschätzen. Die manuelle

Nachkorrektur kann solche Effekte ausgleichen oder zumindest abfedern. Die

vorliegende Studie validiert diese Annahmen, da ihre Ergebnisse zeigen, dass die

manuell korrigierte Volumetrie der semi-automatischen Volumetrie überlegen ist.

Ein prinzipielles Problem der manuellen Korrektur der Volumenmessung könnte

indes eine höhere Interobserver-Variabilität (Untersuchervarianz) sein. Da die

Korrektur der Segmentierung nach eher subjektiven Kriterien erfolgt, dürfte dieser

Modus die Reproduzierbarkeit der Messung beeinträchtigen. Hier wäre die

Entwicklung eines Algorithmus wünschenswert, der unabhängiger von der exakten

Positionierung der Starterregion durch den Untersucher ist und der auch irregulär

geformte Läsionen in die semi-automatische Segmentierung einschließt.

4.5 Limitationen der Studie

Zunächst bietet das Ex-vivo-System drei entscheidende Vorteile. Erstens erlaubt es,

eine große Anzahl standardisierter Lungenherde zu produzieren, diese im Kontakt

mit dem Lungengewebe zu untersuchen und für die anschließende Messung der

31

wahren Volumina problemlos wiederzugewinnen. Zweitens simuliert das

Thoraxphantom in Größe und Absorptionseigenschaften einen menschlichen

Brustkorb, so dass klinisch gebräuchliche Untersuchungsprotokolle ohne

Modifikationen angewendet werden können. Drittens kommen aufgrund der Ex-vivo-

Situation keine ethischen oder strahlenhygienischen Einwände zum Tragen, so dass

dieser Aufbau auch zur Erprobung zukünftiger, verbesserter Volumetrieverfahren

erneut als kostengünstige Testplattform dienen kann.

Dennoch müssen die Grenzen dieses Vorgehens diskutiert werden: Die

präsentierten Daten wurden unter Ex-vivo-Bedingungen ermittelt. In-vivo-Effekte wie

Bewegungsartefakte durch kardiale oder vaskuläre Pulsation, konnten nicht

berücksichtigt werden.

Zusätzlich muss in die Überlegungen mit eingehen, dass die untersuchten Läsionen

artifiziell sind. Die Dichte von echten Lungenherden wird als „Weichteilgewebsdichte“

(„soft tissue attenuation”) [Webb und Higgins 2005] beschrieben. Swensen et al.

deckten in ihren Untersuchungen eine Dichte für native Lungenrundherde vor

Kontrastmittelgabe von 16,5 HE (± 14,4; zwischen – 25 bis 64 HE) für bösartige und

von 19,1 HE (± 21,2; zwischen – 45 bis 110 HE) für gutartige Läsionen auf. Nach

Kontrastmittelgabe ermittelten sie eine Dichte von 58,5 HE für maligne und von 36,6

HE für benigne Läsionen [Swensen et al. 2000]. Yi et al. haben eine mittlere Dichte

vor Kontrastmittelgabe von 46 HE für bösartige und von 43 HE für gutartige Läsionen

beschrieben, beziehungsweise nach Kontrastmittelgabe von 94 HE und 74 HE [Yi et

al. 2004]. Diese Werte liegen im Vergleich mit den Dichtewerten der Ex-vivo-

Läsionen dieser Studie etwas niedriger. Die mittlere Dichte der eigenen, artifiziellen

Rundherde betrug 72,1 HE (± 31,1 HE). Es muss jedoch berücksichtigt werden,

dass die Dichtemessungen der erwähnten Studien im CT bei einer Schichtdicke von

3 mm durchgeführt wurden, wohingegen im Zuge dieser Untersuchung die

durchgeführten Messungen in 1 mm dicken Schichten erfolgten. Aufgrund der

dickeren Schichten können die Dichtemessungen einem stärkeren

Partialvolumeneffekt unterliegen. Dies kann zu einer Reduktion der gemessenen

Dichte führen. Zudem war es das Ziel bei der Herstellung der artifiziellen Läsionen

dieser Studie, eine Dichte zu erreichen, die zwischen der von malignen Herden und

der von kalzifizierten Granulomen liegt. Granulome weisen in der klinischen Situation

32

aufgrund ihrer gewöhnlichen Kalzifikation meistens eine Dichte von mehr als 100 HE

auf. Mit der Dichte der hier genutzten Rundherde konnte somit ein realistisches

Ergebnis erzielt werden, dass den Dichtebereich von benignen Läsionen vor

Kontrastmittelgabe bis zu malignen Läsionen nach Kontrastmittelgabe und

kalzifizierenden Läsionen einschließt. Bezüglich der Läsionsdichte sind die

gewonnen Resultate auf die klinische Situation übertragbar.

Die vorliegende Untersuchung analysierte ausschließlich solide und klar abgrenzbare

künstliche Herde. Für diese Läsionen ist das Volumetrieprogramm optimiert, das mit

einem Schwellenwert-basierten Algorithmus arbeitet. Ein Schwellenwert-basierter

Algorithmus verwendet Dichtekriterien, um jene Voxel zu identifizieren, die entweder

zum Rundherd oder zur Umgebung gehören. Bei der automatischen

Volumenanalyse von juxtastrukturellen Herden, also Läsionen mit Kontakt zu

größeren Lungenstrukturen von gleicher Dichte wie Blutgefäße, Bronchialäste oder

der Pleura, müssen ungenauere Messungen erwartet werden, da die Analyse nicht

immer eindeutig zu einer korrekten Differenzierung zwischen Läsion und dem

anliegenden Gewebe führt [Kostis et al. 2003]. Zurzeit stellt dieser Umstand das

größte Problem in der Volumenanalyse dar. Eine aktuelle Studie [Kuhnigk et al.

2006] konnte aber unter Verwendung eines anderen Untersuchungsalgorithmus

zuversichtlich stimmende Ergebnisse für diese Rundherdkategorie aufzeigen.

Schließlich gilt es zu berücksichtigen, dass die Referenzmessung der präparierten

Knötchen mit dem Wissen des spezifischen Gewichts der injizierten Fett-Wachs-

Lipiodol©-Mischung errechnet worden sind und somit eine weitere mögliche

Fehlerquelle darstellen. Die Herdpräparation kann mit einem Präparationsfehler

assoziiert sein (z.B. Verlust von Material, dass zu einem geringeren wahren

Läsionsvolumen führt, wie in einer separaten Messreihe gezeigt wurde; siehe

Abschnitt 2.6 und 3.2). Der nachgewiesene kleine Präparationsfehler ist ein Tribut an

die Ex-vivo-Methodik, die damit naturgemäß nicht die Exaktheit von sphärischen

Phantomen in Luft erreicht.

33

4.6 Klinische Relevanz der Ergebnisse

Diese Studie zeigt mit einem Messfehler von unter 10 % erstmals die hohe

Genauigkeit der computergestützten Rundherdvolumetrie im Kontakt mit echtem

Lungengewebe. Aus den Resultaten kann - im Vergleich mit den Ergebnissen von

früheren In-vitro-Studien - gefolgert werden, dass das Läsionsvolumen bei

Anwendung des Volumetrieprogramms tendenziell leicht unterschätzt wird. Bei den

bisherigen In-vitro-Studien sind die Volumina eher überschätzt worden. Dies ist

möglicherweise auch eine Auswirkung des Partialvolumeneffektes bei Kontakt zu

nativem Lungengewebe, dürfte am ehesten aber Probleme der Segmentation bei

nicht exakt sphärischen Volumina widerspiegeln. Maximale Genauigkeit erfordert

eine beobachterbasierte Nachbearbeitung. Dieser Vorgang stellt jedoch eine weitere

Varianzquelle (Untersuchervarianz) dar. Zudem bleibt fraglich, ob sich die eher

aufwendige manuelle Nachkorrektur im klinischen Alltag durchsetzen wird. Die

Dimensionen der verschiedenen Effekte müssen bekannt sein und gegeneinander

abgewogen werden. Es kann erwartet werden, dass weiter entwickelte

Segmentationstechniken in der Lage sein werden, dieses Problem durch besser

abgestimmte semi-automatische Algorithmen der Volumetrieprogramme zu lösen.

Derzeit ist die Verlaufskontrolle mit Durchmesserbestimmung der Läsionen die

Methode der Wahl zur Dignitätsbestimmung von zufällig entdeckten Subzentimeter-

Rundherden. Durchmessermessungen unterliegen aber erheblichen

untersucherabhängigen Schwankungen. Darüber hinaus gehen insbesondere bei

kleinen Herden geringe Durchmesserveränderungen, deren Größenordnung im

Rahmen der Messvarianz liegen, bereits mit deutlichen Volumenveränderungen

einher [Jennings et al. 2004, Revel et al. 2004a, Marten et al. 2006]. Wie eingangs

erwähnt, ist beispielsweise eine manuell im CT-Datensatz schwierig zu ermittelnde

Durchmesseränderung von 4 auf 5 mm mit einer Zunahme des Volumens um 100 %

assoziiert. Um so genau wie die Volumetrie zu sein, müsste eine eindimensionale

Messung dazu fähig sein, eine Durchmesserzunahme von 0,1 mm bei 5 mm Herden

zu erkennen. Solch kleine Veränderungen liegen weit unter der Präzision manueller

Durchmessermessungen [Revel et al. 2004b]. Somit ist die computerunterstützte

Volumetrie der Durchmesser-basierenden Messungen weit überlegen und kann

34

gerade bei Subzentimeter-Rundherden klinisch relevantes Wachstum frühzeitiger

detektieren.

Es ist zu beobachten, dass die Genauigkeit der Volumenmessung von

verschiedenen Parametern bei der Datengewinnung und Bildverarbeitung, wie

beispielsweise von dem verwendeten Röhrenstrom oder der rekonstruierten

Schichtdicke, beeinflusst wird [Goo et al. 2005, Ko et al. 2003]. Für die klinische

Praxis ist daher zu empfehlen, identische Untersuchungs- und

Rekonstruktionsparameter bei Kontrolluntersuchungen eines Patienten zu

verwenden, um vergleichbare Daten zur Beurteilung eines möglichen Wachstums

eines Herdes zu erhalten [Kostis et al. 2003]. Die hohe Genauigkeit, die wie in der

vorliegenden Studie auch beim Einsatz der Niedrigdosis-CT erreicht wird, ermöglicht

die Kontrolle des Wachstumsverhaltens eines detektierten Herdes bei geringer

Strahlenbelastung für den Patienten [Lenzen et al. 1996].

Mit den Resultaten anderer Studien, die vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich

einer hohen Reproduzierbarkeit und geringen Interobserver-Variabilität erzielen

konnten, scheint die Volumetrie das zuverlässigste diagnostische Mittel in der

Verlaufsbeobachtung von Lungenrundherden zu sein [Wormanns et al. 2003, Revel

et al. 2004b, Kuhnigk et al. 2006, Marten et al. 2006]. Mit den gewonnenen

Ergebnissen wird es möglich, eine Schwelle festzulegen, die zuverlässig eine reale

Volumenveränderung und somit ein Herdwachstum anzeigen kann. Der Einsatz der

Volumetrie ist neben der Rundherddignitätsbestimmung auch im Rahmen von

Tumorverlaufskontrollen möglich, indem mit diesem Verfahren Tumorprogresse oder

–regresse frühzeitig erfasst werden können, um hieraus gegebenenfalls

therapeutische Konsequenzen abzuleiten.

4.7 Schlussfolgerung

Abschließend darf die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die

computerunterstützte Lungenrundherdvolumetrie im Ex-vivo-Modellversuch mit

künstlichen Lungenrundherden in frischen, belüfteten Schweinelungen eine sehr

35

hohe Genauigkeit erreicht. Das Ex-vivo-Thoraxphantom erwies sich als geeigneter

und zuverlässiger Versuchsaufbau, der uns erlaubte, künstliche Rundherde über das

injizierte Volumen maßgeschneidert zu produzieren, im Kontakt zum Lungengewebe

zu untersuchen und für die nachfolgende Messung wiederzugewinnen. Die

Messtoleranz der Volumetrie liegt hierbei mit weniger als 10% im Bereich des

Fehlers, mit dem überhaupt das Volumen der untersuchten Läsionen im

Modellversuch ermittelt werden konnte. Die Genauigkeit der volumetrischen

Messung ist eine wesentliche Voraussetzung, um diese Methode später einmal zur

Verlaufsbeobachtung von kleinen Lungenrundherden am Patienten einzusetzen und

somit zur Dignitätsbestimmung zu verwenden unter der Annahme, dass das

Wachstum ein zuverlässiger Parameter ist, um zwischen gut- und bösartig zu

differenzieren. Mittelfristig dürfte die computergestützte Volumetrie daher die

Durchmesser-basierten Messungen, wie sie in den etablierten RECIST-Kriterien

[Therasse et al. 2000] beschrieben sind, ablösen. Bevor entsprechende

Empfehlungen für die Routine ausgegeben werden können, muss die klinische

Wertigkeit des Verfahrens nun mit weiteren Studien an Patienten in möglichst großen

Studienkollektiven belegt werden.

36

5 Zusammenfassung Die Entwicklung der Multidetektor-Computertomographie hat die Anzahl zufällig

entdeckter pulmonaler Rundherde von kleiner als 10 mm Größe erhöht. Gleichzeitig

wurde bekannt, dass selbst in Hochrisikogruppen für ein Lungenkarzinom mehr als

90% dieser Zufallsbefunde benigne sind. Eine invasive Abklärung aller Läsionen ist

damit nicht zu rechtfertigen und daraus resultiert ein Bedarf an praktikablen, nicht-

invasiven Techniken zur zuverlässigen Unterscheidung der überwiegend gutartigen

von den wenigen malignen Herden. Ein weit verbreitetes diagnostisches Kriterium

zur Unterscheidung gutartiger und bösartiger Befunde ist die Größenbestimmung

und Beurteilung des Wachstumsverhaltens im Verlauf mittels nativer Dünnschnitt-

Computertomographie. Da das etablierte Verfahren der Durchmesserbestimmung

insbesondere bei sehr kleinen Herden unpräzise ist, bedarf es einer Methode, die die

Herdgröße mit größerer Genauigkeit berechnen kann.

Vorhergehende Studien, die den prognostischen Nutzen der computerunterstützten

Lungenrundherdvolumetrie untersuchten, erzielten in vitro sehr vielversprechende

Ergebnisse, konnten jedoch bisher nicht an echtem Lungengewebe durchgeführt

werden. Ziel dieser Studie war daher die Untersuchung der Genauigkeit von

computerunterstützten volumetrischen Messungen an artifiziellen, soliden kleinen

Lungenknötchen unter Ex-vivo-Bedingungen, um zu klären, welcher Messfehler der

Volumenmessung für Läsionen bei Kontakt zum Lungengewebe zu erwarten ist.

Zu diesem Zweck wurde ein Thoraxphantom verwendet, das für Ex-vivo-Studien an

belüfteten Herz-Lungen-Präparaten von Schweinen geeignet ist, und eine

minimalinvasive Injektionstechnik entwickelt, die es ermöglichte, kleine pulmonale

Rundherde zu implantieren. Mit dieser Methode wurden 23 belüftete Schweinelungen

mit insgesamt 322 künstlichen Rundherden präpariert und an einem Mehrzeilen-

Spiral-CT untersucht. Für die Volumenanalyse von soliden, klar abgrenzbaren

Läsionen wurde ein handelsübliches Volumetrieprogramm benutzt. Das Programm

bietet zum einen die Option einer semi-automatischen Volumetrie allein durch den

Computer und zum anderen die Möglichkeit einer manuellen Korrektur durch den

Untersucher. Nach der Computertomographie wurden die Lungen präpariert, um die

37

Rundherde zur Bestimmung des Referenzvolumens zu gewinnen und mit den

Resultaten der computerunterstützten Volumetrie zu vergleichen.

202 Rundherde mit einem mittleren Herddurchmesser von 8,3 mm (± 2,1 %) waren

für die Volumenanalyse zu verwerten. Die mittlere relative Abweichung vom wahren

Läsionsvolumen betrug – 9,2 % (± 10,6 %) für die semi-automatische und – 0,3 % (±

6,5 %) für die manuell korrigierte Volumetrie. Die Gruppe der Herde mit einem

Durchmesser von 5 bis kleiner als 10 mm zeigte eine mittlere relative Abweichung

von – 8,7% (± 10,9 %) für die semi-automatische und – 0,3 % (± 6,9 %) für die

manuell korrigierte Volumetrie. Damit wurde eine Tendenz zur leichten

Unterschätzung der Volumina erkennbar, die in erster Linie auf eine unvollständige

Segmentation bei nicht exakt sphärischen Läsionen beruhen dürfte.

Insgesamt demonstriert der Ex-vivo-Modellversuch eine sehr hohe Genauigkeit der

computerunterstützten Lungenrundherdvolumetrie, wobei die Exaktheit der manuell

korrigierten Volumetrie die der semi-automatischen Messung noch übertraf. Der

realitätsnahe Modellversuch lässt erwarten, dass diese Fehlertoleranz von weniger

als 10 % auf die klinische Situation übertragen werden kann. Im Vergleich mit dem

etablierten Verfahren der Durchmesserbestimmung kann mit dieser neuen Methode

ein Wachstum frühzeitiger und zuverlässiger detektiert werden. Vor entsprechenden

Empfehlungen für die Routine ist jedoch die klinische Wertigkeit des Verfahrens mit

weiteren Studien an Patienten zu belegen. Das Ex-vivo-Modell behauptete sich als

eine effektive Alternative zu etablierten In-vitro-Lungenphantomen oder

Tierversuchen, das auch zur Erprobung zukünftiger Volumetrieverfahren als

Testplattform dienen kann.

38

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44

7 Danksagung

Ich danke meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Jürgen Biederer für die

Themenstellung der Arbeit und für die ausführliche wissenschaftliche Betreuung,

durch die er die Durchführung meiner Arbeiten ermöglichte.

Mein besonderer Dank gilt auch Herrn Dr. med. Hendrik Bolte für die tatkräftige

Unterstützung in allen Phasen der Dissertation.

Ebenso danke ich Herrn Professor Dr. med. Martin Heller, Direktor der Klinik für

Diagnostische Radiologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein am Campus

Kiel, für die Bereitstellung der Einrichtungen und Geräte in der Klinik und im Labor für

Experimentelle Radiologie.

Für die Beteiligung bei der Auswertung der Rundherde möchte ich mich ganz

herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Müller-Hülsbeck bedanken.

Frau Dipl.-Stat. Dr. rer. nat. Sandra Freitag-Wolf vom Institut für Medizinische

Statistik und Informatik am Campus Kiel danke ich für ihre fachkundige und

freundliche Unterstützung bei der statistischen Auswertung.

Für ihre akribische Korrekturarbeit danke ich ganz herzlich Swenja Junkers, Frauke

Grabe und Jana Richter.

Nicht zuletzt danke ich Herrn Dipl. Ing. Gerhard Kohl von Siemens Medical Solutions

(Forchheim, Deutschland) für die eingehende Erläuterung volumetrischer

Segmentationsverfahren und die detaillierte Beratung zur Benutzung der Programme

zur Verwirklichung der experimentellen Arbeiten am Mehrzeilen-Spiral-CT und der

LungCare© Software.

Meinen Eltern, Sigrid und Wolfgang Drews, danke ich für die langjährige Motivation

und Unterstützung.

45

8 Lebenslauf

Persönliche Daten

Name, Vorname Drews, Tobias

Geburtsdatum

Geburtsort

07. August 1973

Braunschweig

Staatsangehörigkeit deutsch

Konfession römisch-katholisch

Adresse Westring 277, 24116 Kiel

Email: [email protected]

Schulischer Werdegang 1980 bis 1984 Katholische Grundschule Hohestieg in Braunschweig

1984 bis 1986 Orientierungsstufe Rothenburg in Braunschweig

1986 bis 1993

1989, ´91, ´92

Gymnasium Martino-Katharineum in Braunschweig

Schulaustausch in die USA (Montana) und nach Frankreich

4. Juni 1993

Allgemeine Hochschulreife

Ersatzdienst

09/1993 bis 08/1994 Sprachkenntnisse

Soziales Jahr in Brasilien in der „Obra Social Nossa Senhora

da Glόria“ in Coroatá, Maranhão; Straßen- und Drogenkinder-

Projekt

Englisch, Französisch, Portugiesisch (Brasileiro)

Studium

WS 94 – WS 98/99

01 - 03/1996

Katholische Religionspädagogik, Katholische Fachhochschule

NW, Abteilung Paderborn

3-monatiges Praktikum in Indien zum interreligiösem Dialog

18. Dez. 1998 Diplom-Religionspädagoge: Diplom-Arbeit zu

„Gott ist nicht tot, Gott ist rot – tiefenpsychologische

Betrachtung der westlichen Glaubenswelt im Spiegel

indianischer Religiosität“

46

WS 1999/2000 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Christian-

Albrechts-Universität zu Kiel

17. Aug. 2001 Physikum

29. Aug. 2002 1. Staatsexamen

15. März 2005 2. Staatsexamen

16. Okt. 2006 3. Staatsexamen / Approbation

Praktisches Jahr

08/2005 -12/2005 1. Tertial: Innere Medizin, Westküstenklinikum Heide

12/2005 - 04/2006 2. Tertial: Chirurgie, Westküstenklinikum Heide

04/2006 - 08/2006

Nebentätigkeiten 01/2002 bis 03/2003 11/2003 bis 07/2005

02/2004 bis 10/2004

11/2004 bis 04/2005

Berufstätigkeit Seit 11/2006

3. Tertial: Anästhesie, Universitätsklinikum Schleswig-

Holstein, Campus Kiel

Gerichtsmedizin Kiel (Präparationsassistent,

Hilfswissenschaftlicher Mitarbeiter)

Betreuung eines beatmeten Mädchens mit Undine-Syndrom

Praxisklinik Kronshagen (OP-Assistenz)

Kardiologische Gemeinschaftspraxis (Aufwachraum)

Assistenzarzt in der Klinik für Anästhesiologie und Operative

Intensivmedizin des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein

- Campus Kiel

Dissertation

2003: Beginn der experimentellen Untersuchungen zur

vorliegenden Arbeit bei Herrn Prof. Dr. med. Jürgen Biederer

an der Klinik für Diagnostische Radiologie des

Universitätsklinikums Schleswig-Holstein am Campus Kiel

Veröffentlichungen

The British Journal of Radiology (BJR), 80, 414-421 (2007):

Precision of computer-aided volumetry of artificial small solid

pulmonary nodules in ex vivo porcine lungs.

Documents

Genauigkeit der computerunterstützten ... fileAus der Klinik für Diagnostische Radiologie (Direktor: Prof. Dr. med. M. Heller) im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus