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Pilar Mazzetti Soler y
el Equipo de Investigadores del
Centro de Investigación en Neurogenética
Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas
Agosto 2012 1
Enfermedad multifactorial,
interacción genes ambiente
¿Exposición socio-ambiental?
Herencia no mendeliana
Concordancia en gemelos
Acúmulo familiar de casos
Marcadores de riesgo genético
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4 % de concordancia en
gemelos de igual sexo (2 a
5%)
40 % de concordancia (20 a
40%)
Gemelos Monocigoticos Gemelos Dicigóticos
Estudios de gemelos en
diferentes poblaciones
concuerdan
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Tendencia al mismo fenotipo
Tendencia a comorbilidades
semejantes
Transmisión paterna
predominante
30 % a 75% de heredabilidad para hombres y mujeres
Tendencia a búsqueda de parejas con características semejantes
Caso índice con 28% de familiares en primer grado con TDAH versus 5 % en controles
Padre con TDAH = hijo con siete veces más riesgo de TDAH que hijo de padres no afectados
Acúmulo de casos Tipo de patología encontrada
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Ambiente físico
Ambiente social
Ambiente físico
Ambiente social
Varios genes con mínimo
efecto individual
Efecto combinado
Algunos genes con
efecto individual
Efecto combinado
más importante
No hay genes determinantes
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Ambiente => modificación del genoma Adversa: obesidad
Favorable: ejercicio
Epigenética = modificación de actividad de genes mediante metilación y otros mecanismos
Alelos sensibles a influencia del ambiente explican diferencias entre individuos genéticamente semejantes
Herencia epigenética trasgeneracional: transmisión de cambios en el gen de un individuo a su descendencia
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Asociaciones frecuentes Asociaciones en GWAS
DAT1
DRD4
SNAP5
5HTT
HTR1B
DBH
BDNF
HTR1B
SLC6A2
SLC6A4
SNAP25)
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Desordenes de aprendizaje (15 a 25%)
Desordenes de lenguaje (30 a 35%)
Disfunción social-adaptativa (ej.: desordenes del espectro autista 10%)
Labilidad emocional Desórdenes del ánimo 15 a 20%
Desorden de ansiedad 20 a 25%
Defectos de balance y coordinación motora (60%)
Obesidad, problemas de sueño
Riesgo potencial posteriormente en la vida: Desorden oposición-desafío (40%)
Desórdenes de conducta (20%)
Abuso de sustancias (15%)
Comportamiento delictivo
Tomado de: Spruyt K, 2011 Agosto 2012 8
Impulsividad: componente de varias entidades
psiquiátricas
Preferencia por gratificación inmediata, se
pierde valor de gratificación potencial en el
tiempo: dopamina y circuitos frontoestriados
Grupos con dificultad en control de impulsos
TDAH + oposición/desafío = tendencia a
elecciones impulsivas que persiste
Elecciones impulsivas en situaciones reales
modificables por tratamiento, en situaciones
hipotéticas poco modificables
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Transportador de DA: dosis de variante DAT110/6 (dos copias versus una copia)
Enzima catabólica COMT: polimorfismo COMTVal158Met
Tomado de Dopamine, impulsivity and ADHD. Y Paloyelis et al, Neuropsychopharmacology (2010) 35, 2414–2426
Agosto 2012 10
Receptor de DA tipo 2 y problemas de conducta, asociados a alelo 1
Tomado de Espósito-Smythers et al. Pharmacol Biochem Behav. 2009 September ; 93(3): 306–312
Impulsividad y abuso de
sustancias, 104 adolescentes
en hospitalización psiquiátrica
Asociación con alelo 1 (+)
Asociación con alelo 2 (-)
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Herencia materna:
Desórdenes de conducta
Oposición
Herencia paterna:
Depresión
Sobreexpresión paterna de alelo de riesgo en
DAT1
Asociación a abuso de sustancias,
personalidad antisocial y limítrofe, desorden
de control de impulsos (cleptomanía,
tricotilomanía, juego patológico)
Agosto 2012 12
Asociación constante en TDAH con gen del DRD2, alelo 1
Adolescentes
Adultos con cuadro persistente
Estudios funcionales:
Cambio en reactividad en estriado ventral durante exposición a recompensa
Asociación significativa en TDAH
Vinculado a alelo 1
Asociación no restringida a TDAH:
Gilles de la tourette
TOC
Adicciones
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Asociación entre polimorfismo en DRD2 y otras
vías vinculadas a DA:
DRD4 genotipo 7 repeticiones
Alelo Met de COMT
Alelo DAT1
Relación con respuesta neural alterada durante
inhibición del comportamiento: menor inhibición
Rasgo específico con heredabilidad de hasta 80%
Asociación entre impulsividad y comportamiento
de búsqueda de novedades:
Gen DRD4 (genotipo con 7 repeticiones)
Heredabilidad de 30 a 40%
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