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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO MARANHÃO - UEMACENTRO DE ESTUDOS SUPERIORES DE CAXIAS - CESC
CIÊNCIAS BIOLOGICAS LICENCIATURA
GENETICA DO DESENVOLVIMENTO DE ORGANISMOS-MODELOS
Adriana RêgoAnderson Teixeira
Jessica ValeRonison Ferreira
Caxias-MA2014
• Nas plantas e nos animais pluricelulares, um óvulo fertilizado sofre umaserie de eventos;
• O desenvolvimento da celular e marcado por 3 fases:
Especificação
DeterminaçãoDiferenciação
A genética do Desenvolvimento procura explicar como um estado diferenciado se desenvolve a partir de
padrões de expressão genômica
• Os genomas animais contem dezenas de milhões de genes , mas só um pequenosubgrupo controla os eventos que molda o corpo adulto;
• O desenvolvimento e a obtenção de estado diferenciado por todas as células de umorganismo;
• Hipótese de ativação genica variável.
A conservação evolutiva dos mecanismos de desenvolvimento pode ser estudada por meio de
organismos modelos
• Existe um pequeno número de mecanismo de desenvolvimento e de sistemas de sinalização usados por todos organismos pluricelulares;
• A evolução gerou estratégias novas e diferentes para transforma um zigoto em um adulto.
Organismo modelo no estudo do desenvolvimento
1. Saccharomyces cerevisiae;
2. Drosophila melanogaster;
3. Mus musculus;
4. Danio rerio;
5. Arbidopsis thaliana;
• Com exceção das plantas todos as espécies compartilham vias geneticamentereguladas e mecanismo de desenvolvimento humano.
1. Desenvolvimento do plano do corpo do animal adulto;
2. Programa de expressão genica que transforma celular indiferenciada emdiferenciada;
3. Papel da comunicação das células no desenvolvimento.
As analises dos mecanismo desenvolvimento
• Distribuição desuniforme do citoplasma;
• Os fatores ambientais agora agem sobre o material genético intranuclear, nãoincluindo apenas o citoplasma mais também sinais provenientes de outrascélulas.
Conceitos básicos na genética do desenvolvimento
Zigoto
Ovócito
Espermatozoide
Células Filhas
Células Diferenciadas
Células Indiferenciadas
• Questão central da biologia do desenvolvimento.
• Informações oriundas dos estudos de organismos-modelo.
• A genética e a análise molecular do desenvolvimento
embrionário da Drosophila.
Desenvolvimento embrionário em Drosophila
• Após a fertilização, o núcleo do zigoto
sofre uma série de replicações de DNA e
de divisões nucleares sem citocinese.
Panorama do desenvolvimento em Drosophila
Análise genética da embriogênese
• As moscas fêmeas homozigotas para
mutações deletérias recessivas em genes
de feito materno são estéreis e os
embriões não recebem produtos gênicos
do tipo selvagem de suas mães.
Análise genética da embriogênese
• A maioria dos produtos gênicos de efeito
materno distribuídos no óvulo durante a
ovogênese é ativado após a fertilização e
determina o eixo ântero-posterior do embrião.
Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
TAB.19.1 Genes de Segmentação em Drosophila
GENES GAP GENES PAIR-RULE GENES DE POLARIDADE SEGMENTAR
Kruppel hairy engrailed
knirps even-skipped wingless
hunchback runt cubitis-interruptus
giant fushi-tarazul hedgehog
tailless odd-paired fused
hunckebein odd-skipped armadillo
sloppy-paired patched
gooseberry
paired
naked
disheveled
Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
Genes gap
• São ativados ou desativados por
produtos gênicos expressos ao
longo do eixo ântero-posterior e por
ouros genes do sistema materno.
Genes pair-rule
• São expressos em bandas (ou listras)
estreitas de núcleos que circundam o
embrião em sua circunferência.
Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
• A transcrição dos genes pair-rule é medida pela
ação dos produtos dos genes gap, mas a
resolução do padrão de segmentos em faixas
altamente delineadas resulta da interação entre
os produtos gênicos dos próprios genes pair--
rule
Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
Genes de polaridade segmentar
• A expressão é controlada pelos fatores de
transcrição codificados pelos genes de
pair-rule.
Os genes zigóticos programam a formação dos segmentos em Drosophila
Runt, um dos principais genes pair-rule em
Drosophila.
É altamente conservada na proteína do
camundongo e na humana.
Em humanos, a mutação CBFA, homóloga de
runt causa a displasia cleidocranial.
Genes de segmentação em camundongos e humanos
Nos camundongos, o runt se expressa cedo
no desenvolvimento e controla a
hematopoese a osteogênese.
Um alelo mutante, fenótipo semelhante ao
observado em humanos.
Dois alelos mutantes não têm ossos,
esqueleto composto apenas por cartilagens.
Genes de segmentação em camundongos e humanos
A expressão dos genes homeóticos
determina quais estruturas adultas serão
formadas por cada segmento corporal.
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
Genes seletores homeóticos (HOX) em Drosophila
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
Tab 19.2
GENES HOX EM DROSOPHILA
Complexo Antennapedia Complexo Bithorax
labial Ultrabithorax
Antennapedia abdominal A
Sex comb reduced Abidominal B
Deformed
proboscipedia
• Os genes Hox da Drosophila tem duas propriedades comuns.
• Homeobox e Homeodomínio
• 3’ / / 5’
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
• Gradientes de mRNAs e de proteínas de origem materna
• Genes gap
• Genes pair-rule
• Genes de polaridade segmentar
Genes Hox e doenças genéticas humanas
Os humanos e a maioria dos vertebrados têm quatro grupamentos de genes Hox
(HOXA, HOXB, HOXC e HOXD), em um total de 39 genes.
As evidencias de estudos mutacionais em galinhas e em camundongos demonstram
que os genes HOXD próximos da extremidade do grupamento 5’ desempenham
papéis críticos no desenvolvimento de membros.
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
Mutação em HOXD13
Controle da expressão dos genes Hox
• Em Drosophila foram identificados vários genes que controlam a expressão de genes
Hox.
• Controle da expressão de genes de Hox por proteínas codificadas por membros da
família Polycomb.
• Proteínas trithorax
Os genes seletores homeóticos especificam as partes do corpo adulto
• Nos grupamentos de genes Hox, além dos genes homeóticos, existe uma família
grande e diversificada de outros genes que contêm homeoboxes, difundida em
todos os genomas eucarióticos.
• As mutações de Dll produzem grande variedade de fenótipos, inclusive a
transformação das antenas em patas e a formação de patas encurtadas, às quais
faltam estruturas distais.
Cascatas de ações gênicas controlam a diferenciação
Nos humanos, há seis genes da família Distal-less que contêm homeoboxes (DLX1 a
DLX6), com uma sequência gênica estreitamente relacionada com a do gene Dll da
Drosophila.
O gene DLX3 e a condição hereditária da síndrome tricodentoóssea.
Cascatas de ações gênicas controlam a diferenciação
• Os sequenciamentos genômicos e as análises genéticas de mutantes indicam
que, os mecanismos básicos de desenvolvimento evoluíram independentemente
nas plantas e nos animais.
• Uso do desenvolvimento da flor de Arabidopsis thaliana, para o estudo padrão
da formação nas plantas.
As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
Genes homeóticos em
Arabidopsis
As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
Três classes de genes homeóticos florais controlam o desenvolvimento dos órgãos
florais.
A formação de cada órgão depende do padrão de expressão de diferentes genes.
As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
TABELA 19.3 GENES SELETORES HOMEÓTICOS EM ARABIDOPSIS
Classe A APETALA (AP1)
APETALA (AP2)
Classe B APETALA (AP3)
PISTILLATA (P1)
Classe C AGAMOUS (AG)
As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
Divergência evolutiva nos genes homeóticos
• Homeobox e Proteínas MADS-box
• Homologia do gene CURLY LEAF com os membros da família gênica
Polycomb, e a regulação dos genes Homeobox.
As plantas evoluíram sistemas comparáveis aos genes Hox dos animais
• As interações célula a célula influi na programação transcricional e na designaçãodas células circundantes durante o desenvolvimento que são moldadas emC.elegans;
• Os animais usam diversas vias de sinalização para regular o desenvolvimento nasetapas iniciais.
As interações célula a célula no desenvolvimento são modeladas em C. elegans
Sistemas de Sinalização usados no Desenvolvimento embrionário de vertebrados primitivos
Via Wnt Dorsalização do corpo/ Desenvolvimento
reprodutivo feminino/ Diferenciação dorsoventrais
Via TGF-β Indução da mesoderma/ Assimetria direita-esquerda/
Desenvolvimento Ósseo
Via Hedgehog Indução da Notocorda/ Somitogênese/ Mesoderma
Intestinal-Visceral
Via do Receptor da Tirosina-cinase Manutenção da Mesoderma
Via Notch/Delta Desenvolvimento das células sanguíneas/
Neurogênese/ Desenvolvimento da retina
• A via de sinalização Notch atua pelo contato direto entre as células para controla odestino das células no desenvolvimento;
• Variação da via Notch controla vários processos de desenvolvimento emDrosophila. A via Notch especifica a destinação de celular em sua população.
A via de sinalização Notch
• O nematódeo Caenorhabditis elegans é amplamente usado para estudosgenéticos;
• Características do Caenorhabditis elegans :
1. Um milímetro de comprimento;
2. Ovulo fertilizado dura em cerca de dois dias;
3. Possuem quatro fazes larvais;
4. Tem dois sexo.
Panorama do desenvolvimento de C. elegans
• A linhagem das células do Caenorhabditis elegans foi mapeada sendo foi mapeadosendo invariável de indivíduos para indivíduos através de microfaróis de laser comradiação ultra violeta.
• A vulva e formada em etapas por varias rodadas de interação célula a célula: Z1.ppp e Z4.aaa, que interage para formar as células-ancora da gônadas e outra percussora do útero;
• As células Z1.ppp e Z4.aaa sintetizam baixos índices de proteínas de sinalização Delta e da receptora Notch
A analise genética da formação da vulva.
• Uma segunda rodada de comunicação célula a célula leva á formação da vulva.
• Na fase larval 3 , o gene LIN3 é ativado na célula –âncora. O produto gênicoLIN3 é uma proteína-sinal.
• Portanto na via de desenvolvimento que leva a formação da vulva em C.elegans ,existe três níveis de interação intracelular.
• Nos humanos há quatro genes Notch que codifica receptores;
• As mutações na via de sinalização Notch são responsável por vários distúrbioshereditários, inclusive a síndrome de Alagílle.
Sistema de sinalização Notch em humanos
• Os elementos cis-reguladores(CRES), também chamados módulos cis –
reguladores(CRMs).
• Os CRMs contém sítios de ligação para vários fatores de transcrição e geralmente têm
vários sítios para cada fator.
• A ligação dos fatores de transcrição aos sítios dos CRMs determina se o gene em
questão está ativado ou reprimido.
Redes transicionais controlam a expressão gênica no desenvolvimento.
Rede de transcrição
Redes transicionais controlam a expressão gênica no desenvolvimento.
Redes transcricionais na
segmentação de Drosophila
• Um sistema de gradientes materno com
autorredundância que controla diretamente os
eventos de padronização zigótica precoce.
Redes transicionais controlam a expressão gênica no desenvolvimento.