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Genetica ed epigenetica dei tumori
Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica
Corredo genetico normale
Proto-ONCOGENI ONCOSOPPRESSORI
Proto-ONCOGENI
Mutazioni, modificazioni epigenetiche
ONCOGENI ATTIVATI ONCOSOPPRESSORI
Trasformazione neoplastica
Un tumore maligno e' un'evenienza rarissima
1016 divisioni cellulari
10.000.000.000.000.000
Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica
Mutazioni puntiformi - missenso- nonsenso- con frameshift- con effetto sullo splicing
Traslocazioni - con creazione di geni chimerici- con trascrizione inappropriata
Perdita di eterozigosi
Delezioni
Amplificazione genica
Silenziamento per metilazione del DNA
Il cancro e' una malattia (epi)genetica della cellula somatica
Mutazioni puntiformi - missenso- nonsenso- con frameshift- con effetto sullo splicing
Traslocazioni - con creazione di geni chimerici- con trascrizione inappropriata
Perdita di eterozigosi
Delezioni
Amplificazione genica
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/
"Cancer genes"
457
Tutti i geni umani
~25.000
Totali 457
Amplificazioni 15Mutazioni con frameshift 88Grandi delezioni 34Mutazioni missenso 126Mutazioni nonsenso 85Altre mutazioni 20Mutazioni di splicing 53Traslocazioni 315Mutazioni somatiche 415Mutazioni della linea germinale 75
Dati aggiornati al 3/5/11
Esempi di geni dei tumori colpiti da alterazioni
Silenziamento per metilazione del DNA
Mutazioni puntiformi - missenso- nonsenso- con frameshift- con effetto sullo splicing
Traslocazioni - con creazione di geni chimerici- con trascrizione inappropriata
Perdita di eterozigosi
Delezioni
Amplificazione genica
K-ras pancreas, colon, polmone, etc.INK4a melanoma (anche familiare)BRCA1 mammella e ovaio familiariMSH2 colon, endometrio, ovaio
Rb retina, osso, mammella, SCLC
Abl leucemia mieloide cronica, altremyc linfoma di Burkitt
oncosoppressori
EGFR gliomi
INK4a vari tumoriBRCA1 mammella (sporadico)
Perdita di eterozigosi
Perdita di eterozigosi
(modified)
Oncogeni
Bcl-2 Inibisce l'apoptosi
MDM2 Antagonizza la proteina p53 (a sua volta un oncosoppressore)
Altri oncogeni
Esempi di oncosoppressori
Rb
Modificata da: Rb and tumorigenesis (Landes Biosciences, 2006)
La via di Rb
Esempi di oncosoppressori
Rb p53
p53
Inibisce laproliferazione cellulare
promuove lariparazione del DNA induce apoptosi
promuove ildifferenziamento
L'oncosoppressore p53
La via di p53
Cdk4
pRb
p53
MDM2RIPARAZIONEDEL DNA
APOPTOSI
ARF
p21
amplificazione
mutazione,ridotta espressione
ridotta espressione
mutazione,delezione
microRNA
12:580-587, 2006