Les cardiopathies congénitalessont les « orphelines » de lagénétique moléculaire dansle domaine de la cardiologiepour plusieurs raisons. Tout

d’abord, la mortalité importante descardiopathies complexes jusqu’à cesquinze dernières années et les impré-cisions du diagnostic avant l’èreéchographique n’ont pas permis dereconnaître la fréquence de l’héré-dité mendélienne de certaines de cesmalformations. Par ailleurs, l’ap-proche segmentaire des cardiopa-thies congénitales, consistant àdécrire les connexions auriculo-ven-

triculaires et ventriculo-artérielles,ainsi que les différents shunts intra-cardiaques, a laissé dans l’ombre lesrelations embryologiques entre desmalformations anatomiquement diffé-rentes. Aujourd’hui, l’embryologieexpérimentale a permis de rassembleren six groupes des cardiopathies pro-cédant d’un même mécanisme d’ano-malie de développement embryon-naire (Tableau I). Le meilleur exempleen est l’observation de la contribu-tion des cellules de la crête neuralerhombencéphalique au développe-ment des gros vaisseaux de la base ducœur ; en effet, leur suppression

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Génétique des cardiopathiescongénitaleset des cardiopathieshéréditairesnon myocardiques

La génétique moléculaire a permis d’appréhender les cardio-pathies congénitales sous un angle différent. A partird’exemples choisis, il est possible d’illustrer la conceptionrécente de l’hérédité mendélienne des malformations car-diaques et les difficultés du clonage positionnel d’affectionssouvent létales, à pénétrance incomplète et subissant degrandes variations phénotypiques inter- et intrafamiliales.L’identification des microdélétions interstitielles du chromo-some 22q11 dans les cardiopathies cono-troncales a ouvertplusieurs axes de recherche depuis l’embryologie jusqu’àune réflexion éthique concernant le diagnostic prénatal. Lesmodèles murins d’anomalie de latéralisation du cœur serontprobablement à l’origine du clonage des gènes humains.

ADRESSESD. Bonnet : chef de clinique assistant. D. Sidi :professeur des universités, praticien hospitalier.Hôpital Necker-Enfants Malades, Service decardiologie pédiatrique, 149, rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, France. J.M. Rauzier :interne des Hôpitaux de Montpellier. P. Bouva-gnet : directeur de recherche à l’Inserm. CRBM,ERS 0155, Cnrs, et Service de cardiologie B,Hôpital A. de Villeneuve, Montpellier,France.

SYNTHÈSEmédecine/sciences 1998 ; 14 : 1045-53

m/s n° 10, vol. 14, octobre 98

Damien BonnetJean-Michel RauzierPatrice BouvagnetDaniel Sidi

expérimentale conduit à des cardio-pathies variées (tétralogie de Fallot,atrésie pulmonaire avec communica-tion interventriculaire, tronc artérielcommun...) intéressant la régioncono-troncale [1] et permet de défi-nir ce groupe comme celui des « car-diopathies cono-troncales » corres-pondant à une anomalie dedéveloppement dans un champembryonnaire (figure 1). Cette classifi-cation, proposée par Clarke [2], per-

met de définir une récurrence fami-liale de cardiopathie congénitalecomme concordante, même si lesindividus atteints ont des malforma-tions anatomiquement différentes sitant est que ces malformations appar-tiennent au même groupe embryon-naire. Cela est illustré sur la figure 2par l’exemple du groupe des cardio-pathies cono-troncales. Cette classifi-cation trouve ses limites dans lesinteractions étroites entre les diffé-

rents segments du cœur en dévelop-pement et l’hémodynamique fœtale ;elle contribue cependant à orienterplus efficacement les enquêtes fami-liales et à identifier un nombre crois-sant de cardiopathies congénitalessupposées d’origine multifactoriellecomme des maladies éventuellementmonogéniques [3, 4].

Hérédité mendéliennedes cardiopathiescongénitales

La fréquence des cardiopathiescongénitales associées à des anoma-lies chromosomiques ou héritées surun mode mendélien était estimée à8 %. Ce chiffre est sous-évalué à lalumière des progrès conceptuelsmentionnés ci-dessus et il l’estd’autant plus que la mortalité fœtaledes cardiopathies sévères est elleaussi sous-évaluée et que les cardio-pathies asymptomatiques passentinaperçues. A côté de ces insuffi-sances de diagnostic, d’authentiquesdéfauts de pénétrance viennent com-pliquer l’identification des formesfamiliales. Un modèle canin de tétra-logie de Fallot, les lévriers Keeshond,illustre cet inconvénient. En effet, lemode de transmission de la cardiopa-thie, suspecté sur les pedigrees, étaitautosomique récessif et c’est l’histo-logie fine de la région cono-troncalechez les chiens apparemment sainsqui a démontré la transmission domi-nante de l’affection [5]. Chezl’homme, la cardiopathie congéni-tale la plus récurrente est l’hypopla-sie du cœur gauche. L’observation derécurrences multiples dans desfamilles consanguines a suggéré unehérédité autosomique récessive maisquelques observations de parentsd’enfants atteints ayant un équivalentmineur de maladie obstructive ducœur gauche (co-arctation, mem-brane sous-aortique, malformationmitrale congénitale...) sont en faveurd’un mode de transmission domi-nant [6, 7]. Le mode de transmissionreste donc encore obscur. S’agit-ild’une hérédité mixte avec un gènemajeur déterminant un phénotypecomplet si les deux allèles sontmutés ? Y a-t-il un seuil de susceptibi-lité au-delà duquel on obtient unphénotype d’hypoplasie du cœurgauche si un ou deux allèles du gènemajeur sont mutés ? S’agit-il d’une

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Tableau I

CLASSIFICATION DES CARDIOPATHIES CONGÉNITALES

Anomalies de migration des cellules de la crête neurale :cardiopathies cono-troncales• Anomalies de la région cono-troncale– truncus arteriosus– tétralogie de Fallot– atrésie pulmonaire avec CIV– agénésie des valves pulmonaires– CIV avec malalignement du septum conal– certaines formes de malposition vasculaire• Anomalie des arcs aortiques– arc aortique droit– interruption de crosse– sous-clavière rétro-œsophagienne– double arc

Cardiopathies de débitLa quantité de sang qui passe par une cavité ou un orifice en déterminele développement donc la taille• Cardiopathies de réduction du fluxdu cœur gauche– syndrome d’hypoplasie du cœur gauche– rétrécissement mitral congénital– sténose sous-aortique– sténose aortique sur valve mono ou bicuspide– co-arctation isthmique de l’aortedu cœur droit– atrésie pulmonaire à septum interventriculaire intact– sténose valvulaire pulmonaire• Cardiopathies d’excès de fluxCIA type ostium secundum

Anomalies ciblées du développementretour veineux pulmonaire anormal

Anomalies de la matrice extracellulaireCIV périmembraneuse et musculaire

Anomalies de développement des coussins endocardiques primitifs :canaux auriculo-ventriculaires sous toutes leurs formes

Anomalies de la boucle cardiaque primitive• anomalies du situs viscéro-auriculaire avec ou sans cardiopathie complexe– isomérismes atriaux• les doubles-discordances ou transposition corrigée des gros vaisseaux

CIA : communication interauriculaire ; CIV : communication interventriculaire.Modifié d’après [2].

maladie multigénique ? L’hémodyna-mique fœtale influence-t-elle le phé-notype différemment en fonction dunombre d’allèles mutés ?Outre la rareté des formes familialeset les difficultés rencontrées dans lacollection de pedigrees informatifsnécessaires à l’établissement d’unestratégie de clonage positionnel,l’approche moléculaire des malfor-mations cardiaques pâtit de deuxautres inconvénients : la rareté desmodèles animaux spontanés ouinduits et le démembrement molécu-laire encore balbutiant de la mor-phogenèse cardiaque. La consé-quence de ces deux difficultés estl’absence de gènes candidats fortspour la plupart des cardiopathiesmalformatives héréditaires.

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A

VD VG

Ao AP

B

VD VG

Ao AP

C

VD VG

Ao AP

D

VD VG

Ao AP

E

VD VG

Ao AP

F

VD VG

Ao AP

Figure 1. Cardiopathies cono-troncales. Un seul mécanisme, l’anomalie dedéveloppement du septum conal (en rouge). Au cours de la septation ventri-culaire, le septum conal fusionne avec les septums musculaire et d’admis-sion pour étanchéifier la cloison interventriculaire. Un malalignement de ceseptum avec les portions sous-jacentes conduira à une communication inter-ventriculaire. A. Septation normale. B. Bascule antérieure du septum conalavec sténose pulmonaire et communication interventriculaire : tétralogie deFallot. C. Bascule antérieure complète du septum conal obstruant la voie pul-monaire : atrésie pulmonaire avec communication interventriculaire.D. Absence de développement du septum de la région cono-troncale : troncartériel commun. E. Bascule postérieure du septum conal sous l’aorte : obs-tacle sous-aortique et interruption de la crosse aortique. F. Malrotation duseptum de la région cono-troncale : transposition des gros vaisseaux. Ao :aorte ; AP : artère pulmonaire ; VD : ventricule droit ; VG : ventricule gauche.

Cardiopathiessyndromiqueset clonage positionnel

Malgré ces différents obstacles, plu-sieurs clonages positionnels de gènesde cardiopathies congénitales ont étéentrepris ces cinq dernières années.Ces études ont essentiellementconcerné des cardiopathies congéni-tales dites syndromiques, c’est-à-direassociées à des malformations extra-cardiaques aisément reconnues, àforte pénétrance, autorisant une iden-tification précise des sujets porteursde l’allèle morbide. Le premierexemple est celui du syndrome deHolt-Oram*. Il s’agit d’un syndromecardio-squelettique rare (1/100 000nais-sances vivantes) à transmission autoso-

mique dominante, associant des mal-formations des membres supérieursintéressant le segment radial, un bloc-auriculo-ventriculaire du premierdegré et une cardiopathie congénitalequi est 8 fois sur 10 une communica-tion interauriculaire. Une grandevariabilité inter- et intrafamiliale estnotée à la fois pour les malformationsdes membres depuis l’hypoplasie del’éminence thénar** jusqu’à la phoco-mélie*** et, pour les cardiopathies,allant de la communication interauri-culaire ostium secundum au cœur uni-ventriculaire. Alors que les malforma-tions osseuses sont totalementpénétrantes bien que parfois subtiles,les cardiopathies ne sont observéesque chez 85 % des patients atteints[8]. Un gène du syndrome de Holt-Oram a pu être localisé sur le braslong du chromosome 12 par analysede liaison [9, 10]. L’intervalle géné-tique a été restreint par l’analysed’une translocation complexe chezun fœtus atteint [11] puis, par pié-geage d’exons sur un contig de cos-mides construit sur la région d’inté-rêt, le gène TBX5 a été cloné etplusieurs mutations non-sens et faux-sens ont été identifiées dans desformes familiales et sporadiques desyndrome de Holt-Oram [12, 13]. Lacardiopathie la plus fréquente du syn-drome de Holt-Oram est la communi-cation interauriculaire ostium secun-dum et plusieurs familles atteintes ontété décrites. La transmission de la car-diopathie y est autosomique domi-nante et, dans certains cas, un bloc-auriculo-ventriculaire y est associé.Cela a soulevé l’hypothèse selonlaquelle ces formes familiales de com-munication interauriculaire seraientdes phénocopies partielles du syn-drome de Holt-Oram. Nous avons pu,par une cartographie d’exclusion duchromosome 12, exclure l’allélismeentre syndrome de Holt-Oram etcommunications interauriculairesfamiliales, démontrant l’hétérogé-néité génétique des communicationsinterauriculaires syndromiques etisolées [14]. Une démarche iden-tique a permis d’exclure la « région

* Association d’une cardiopathie congénitale et demalformations squelettiques.** Saillie faite par les muscles courts du pouce surla paume de la main.*** Attache des extrémités (main ou pied) directe-ment sur le tronc.

cardiaque critique du chromosome21 » contenant a priori un gènemajeur du développement du canalauriculo-ventriculaire, cardiopathieélective de la trisomie 21, dans lesformes familiales non syndromiquesde cette cardiopathie [15]. Cette stra-tégie d’identification de gènes decardiopathies isolées passant parl’étape intermédiaire des cardiopa-thies syndromiques a donc été infruc-tueuse. Un gène du syndrome deHolt-Oram a pu être localisé sur lebras long du chromosome 12 paranalyse de liaison. Là encore, il s’agitd’un exemple très particulier puisquela localisation n’a été possible quegrâce à une très grande famille mor-mone de neuf générations danslaquelle les seuls survivants atteints setrouvaient dans les deux générationsles plus jeunes [16]. L’enquête épidé-miologique qui a suivi a démontré uneffet fondateur puisque les raresautres formes familiales de retour vei-neux pulmonaire anormal total liéesà ce locus du chromosome 4 avaientun ancêtre commun écossais.

Microdélétionset cardiopathiescongénitales

Une autre étape a été franchie grâceà l’observation d’anomalies cytogéné-

tiques mineures chez des enfantsayant une cardiopathie congénitale.L’exemple le plus démonstratif estl’identification d’une microdélétioninterstitielle 22q11 dans le syndromede Di George (m/s 1995, n° 10,p. 1500). Il s’agit d’une belle histoireencore incomplète au sein delaquelle les progrès de la biologiemoléculaire ont complètement modi-fié la manière d’appréhender ungroupe important de malformationscardiaques congénitales. DiGeorge adécrit en 1965 le syndrome qui por-tera son nom : hypoplasie ou aplasiedes glandes parathyroïdes et du thy-mus, dysmorphie faciale et malforma-tions cardiovasculaires. A. de la Cha-pelle (Helsinki, Finlande) fut lepremier à proposer que le chromo-some 22 soit impliqué dans le syn-drome de DiGeorge mais les anoma-lies cytogénétiques du chromosome22, ou plus rarement du chromosome10, n’étaient observées que chez 5 %des patients [17]. C’est le mérite dugroupe de Peter Scambler (Londres,Royaume-Uni) d’avoir identifié, parhybridation in situ moléculaire, unemicrodélétion interstitielle 22q11chez les enfants atteints [18]. C’estcette méthode qui autoriseaujourd’hui le diagnostic en routinede cette anomalie, seconde anomaliechromosomique la plus fréquente

dans les cardiopathies congénitalesde l’enfant après la trisomie 21. L’uti-lisation de marqueurs microsatelliteslocalisés dans la région communé-ment délétée a montré que la noncontribution maternelle était un peuplus fréquente que la non-contribu-tion paternelle dans les microdélé-tions 22q11 de novo qui représentent75 % des cas [19, 20]. Plus rares, maisaux conséquences bien différentes entermes de conseil génétique et de dia-gnostic prénatal, sont les microdélé-tions 22q11 héritées d’un parentayant la microdélétion 22q11 et trans-mises de façon « dominante », et lestranslocations équilibrées parentalesintéressant le chromosome 22q11[21]. En effet, si l’un des parents aune microdélétion 22q11, il a unechance sur deux de transmettre cettemicrodélétion à sa descendance. Pourles translocations parentales équili-brées intéressant la région 22q11, lerisque de transmission de la translo-cation, sous une forme déséquilibrée,est élevé. On passe donc d’un risquede récidive proche de zéro pour lesmicrodélétions 22q11 de novo à unrisque élevé en cas d’anomalie paren-tale. Rapidement, les syndromesapparentés au syndrome de DiGeorge– syndrome vélo-cardio-facial deSchprintzen, conotruncal anomaly facesyndrom (CTAFS) et syndrome de Cay-

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Tétralogie de Fallot

Tronc artériel

commun

Atrésie pulmonaire avec communication

interventriculaire

Interruptionde la crosse

aortique

A

Tétralogie de Fallot

Canalauriculoventriculaire

CoarctationRVPA

B

Figure 2. Cardiopathies familiales concordantes ou discordantes selon leur origine embryologique. A. Récurrence fami-liale concordante de cardiopathie cono-troncale appartenant au même groupe embryologique. B. Récurrence familiale«discordante» de cardiopathies a priori non liées embryologiquement. RVPA : retour veineux pulmonaire anormal.

ler – ont été définis comme desvariantes phénotypiques d’une mêmeaffection : la microdélétion intersti-tielle 22q11 [22]. Dans un souci desimplification, certainement excessifet réducteur, l’acronyme CATCH 22(cardiac defect, abnormal facies, thymichypoplasia, cleft, hypocalcemia) a été pro-posé comme nouveau nom de bap-tême pour l’ensemble de ces syn-dromes (m/s n° 12, 1995, p. 1727 ;n° 1, 1997, p. 109). Malheureuse-ment, il n’embrasse pas la diversitédes manifestations cliniques du syn-drome et il faut, l’effet de modeaujourd’hui passé, lui préférer leterme générique de microdélétion22q11. Les cardiopathies associées àla microdélétion 22q11 sont des car-diopathies cono-troncales (Tableau I).Ce type de malformation représente50 % des cardiopathies diagnosti-quées chez le nouveau-né. La ques-tion a été immédiatement posée desavoir si les enfants ayant une cardio-pathie cono-troncale isolée avaientune microdélétion 22q11, sur la basede l’hypothèse selon laquelle ilsauraient un syndrome de DiGeorgetrès partiel dont l’expression seraitlimitée au cœur. La réponse a éténégative ; en effet, les patients ayantune microdélétion interstitielle duchromosome 22q11 ont une dysmor-phie faciale caractéristique etconstante diversement associée auxautres éléments précités [23]. L’hypo-thèse selon laquelle ces patients ontune délétion de plus petite taille a étéexclue et, mieux, aucune corrélationn’a été retrouvée entre la taille de lamicrodélétion et le phénotype. Larégion communément délétéerecouvre deux mégabases mais larégion minimale n’est que de 300 kb.Étant donné que les éléments phéno-typiques du syndrome intéressenttous des structures dérivées des crêtesneurales rhombencéphaliques posté-rieures, l’hypothèse d’un gèneunique gouvernant la migration deces cellules et emporté par la micro-délétion a été préférée à celle d’unsyndrome de gènes contigus. Cettehypothèse était renforcée par le casunique d’un patient ayant une trans-location 2-22 apparemment équili-brée avec un point de translocationsitué dans la région communémentdélétée. Le clonage du point de cas-sure n’a pas apporté de solutionconcluante [24] et l’observation de

microdélétions non recouvrantesdans la région 22q11 chez despatients au phénotype identique rendles choses plus complexes sansexclure la possibilité d’un gèneunique mais en faisant intervenir uneffet de position [25]. La carte phy-sique de la région s’enrichit de jouren jour et plusieurs gènes ont étéquelques temps des « candidats »(figure 3). Adoptant la mêmedémarche que précédemment pourles communications interauriculaireset le canal auriculo-ventriculaire, uneliaison en 22q11 a été exclue dans lesfamilles de cardiopathies cono-tron-cales isolées, nouvelle « hétérogénéitégénétique » pour un groupe de car-diopathie. Mais, outre leur associa-tion aux autres éléments du syn-drome de DiGeorge, les cardiopathiescono-troncales de la microdélétion22q11 sont subtilement différentes.La distribution des différents types decardiopathies cono-troncales dansune population de patients ayant lamicrodélétion est grossièrement uni-forme suggérant une répartition auhasard du phénotype dans ce groupe.Cependant, si l’on compare despatients ayant une cardiopathie cono-troncale avec ou sans microdélétion22q11, certaines malformations, telleque l’interruption de la crosse aor-tique de type B, sont quasi spécifiquesde l’anomalie moléculaire. De plus,pour un même type de malformationcono-troncale tel que la tétralogie de

Fallot, certains détails morpholo-giques – collatérales aorto-pulmo-naires, anomalies des arcs aortiques –sont l’apanage des enfants ayant lamicrodélétion [26]. L’hétérogénéitégénétique de ces cardiopathies a étédémontrée et les progrès molécu-laires récents ont éclairé d’un journouveau les différences phénoty-piques qu’on n’appréhendait quegrossièrement. Ils suggèrent que lesanomalies cardiaques observées dansle syndrome de DiGeorge survien-nent à un moment particulier de lamorphogenèse cardiaque, différentchez les patients n’ayant pas demicrodélétion 22q11.L’histoire de la microdélétion inter-stitielle du chromosome 7q23 dans lesyndrome de Williams et Beuren estle miroir de celle de la microdélétion22q11 (m/s n° 3, 1997, p. 406). Ellecommence par la localisation, paranalyse de liaison, d’un gène respon-sable de sténose supravalvulaire aor-tique familiale transmise de façondominante sur le bras long du chro-mosome 7. Quelques semaines plustard, une translocation équilibréeentre les chromosomes 6 et 7 co-ségrégeant avec une sténose supraval-vulaire aortique dans une familledésigne le point de cassure commerégion d’intérêt [27]. Le clonage decelui-ci montre qu’il interrompt legène codant pour l’élastine, protéineconstitutive majeure de la paroi arté-rielle. L’identification de mutations

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?

IDDLANDGCR2

DGCR6 DGS-G

ES2DGS-1 GSCL CTP

ES3/CLTDCLH-22CLTCL

TUPLE1HIRA UFDIL CDCREL-1 GPIbβ

Tssk-1Idd Es2 Gscl Ctp Dgcr6 Cdcrel-1 GPIbβ Ufdil Hira

Figure 3. Organisation comparative de la région critique de délétion du chro-mosome 22q11 (DGCR) chez l’homme et chez la souris. Noter qu’il ne semblepas exister d’homologue murin de CLTCL. Au moins deux réarrangementschromosomiques séparent les deux espèces. Les flèches indiquent l’orienta-tion 5’-3’ des gènes lorsqu’elle est connue. L’ordre relatif des gènes Cdcrel-1 etGPIbβ n’est pas connu. Certains gènes ont été désignés par plusieurs noms quisont superposés sur la figure. DGCR pour DiGeorge critical region, ES pourexpressed sequence, HIRA pour histone transcription repressor, TUPLE-1 pourtup-like/enhancer of split gene, IDD pour integral membrane protein deleted inDiGeorge, CTP pour mitochondrial citrate transporter, CLTD pour clathrin heavychain D, GSCL pour goosecoid like gene, GP-Ibβ pour platelet glycoprotein.

ponctuelles dans le gène de l’élastineachèvera la démonstration. Le syn-drome de Williams et Beuren associeune dysmorphie dite en faciès d’elfe,un retard mental avec une personna-lité cocktail-party et une sténose supra-valvulaire aortique. Il n’y avait qu’unpas à franchir pour rechercher uneanomalie du gène de l’élastine dansce syndrome. Et, en effet, le syn-drome de Williams et Beuren estassocié à une microdélétion intersti-tielle du chromosome 7q23 empor-tant tout ou partie du gène de l’élas-tine [28]. Contrairement à lamicrodélétion 22q11 dans laquellel’ensemble des symptômes appartien-nent à un même champ embryon-naire suggérant un gène unique,l’hypothèse d’un syndrome de gènescontigus était plus logique dans lesyndrome de Williams et a été confir-mée par des corrélations entre lephénotype partiel de certainspatients, la localisation et la taille dela délétion 7q [29].

Modèles animauxpour des cardiopathieshumaines

Le modèle animal le plus exploité aété celui des anomalies de latéralisa-tion ou hétérotaxie chez la souris. Lamorphogenèse cardiaque et la latéra-lisation sont intimement liéespuisque la formation de la bouclecardiaque est à la fois la premièreétape de la morphogenèse et la pre-mière note d’asymétrie dans le cœurembryonnaire*. Les défauts de latéra-lisation sont des anomalies de posi-tion des organes asymétriques (cœur,estomac, foie, rate...). Il s’agit doncde perturbation de l’agencementdroite/gauche de ces organes pou-vant être inversés – situs inversus aveccœur à droite – ou en position inter-médiaire – situs ambigu. L’associa-tion à des malformations cardiaquesest très fréquente et, le plus souvent,il s’agit d’une non-détermination dela latéralité intracardiaque (oreilletteunique, ventricule unique, un seulvaisseau sortant du ventricule avecatrésie de l’autre vaisseau) et d’undédoublement aléatoire d’un côté –isomérisme – plutôt que d’une inver-sion vraie.

Deux modèles murins d’hétérotaxieautosomique récessive, iv et inv, ontété décrits. Les gènes sont localisésrespectivement sur les chromosomes12 et 4. Une mutation faux-sens dansun gène de chaîne lourde dedynéine, lrd (left/right dynein), arécemment été identifiée chez la sou-ris iv. Cette mutation intéresse unacide glutamique très conservé à lafois entre les espèces et dans lesséquences des dynéines axonémaleset cytoplasmiques [30]. L’homologuehumain n’est pas connu mais ilconstituera un gène candidat majeurpour le syndrome de Kartagener,associant anomalies du situs et dyski-nésie ciliaire. Le gène responsable duphénotype inv, associant hétérotaxie,anomalies des voies biliaires et dégé-nérescence kystique des reins, codepour une protéine contenant desmotifs ankyrine dont la propriété estde lier les protéines. Là encore, le clo-nage de l’homologue humain permet-tra de rechercher des mutations chezles patients ayant un phénotype iden-tique. La cascade de gènes intervenantdans la détermination de la bouclecardiaque commence à être démem-brée (figure 4). Les hétérotaxies vis-céro-auriculaires sont suspectes d’êtredes maladies monogéniques mais lavariabilité intrafamiliale du phénotypecardiaque pourrait avoir comme ori-gine des mécanismes aléatoires derotation et de septation du cœurembryonnaire en l’absence du signalde latéralisation ou bien être géréepar l’intervention de plusieurs gènes

[31]. En effet, les souris doubleshétérozygotes pour les mutationsnulles des gènes Nodal et HNF-3β ontun défaut de latéralisation alors queles simples hétérozygotes ont un phé-notype normal, suggérant une héré-dité au moins digénique.Les formes familiales humainesd’hétérotaxie viscéro-auriculaire sontfréquentes et différents modes detransmission ont été décrits, autoso-mique dominant, récessif et récessiflié à l’X [32, 33]. Seul le gène res-ponsable de l’hétérotaxie liée à l’X aété récemment cloné [34]. Il s’agitde ZIC3 (zinc finger protein of the cere-bellum), codant pour une protéine àdoigts de zinc. Elle interagit très pro-bablement avec l’ADN pour régler latranscription de gènes cibles. La cor-rélation génotype/phénotype estintéressante puisque les hommesatteints ont un situs inversus incom-plet avec des malformations car-diaques sévères et que les femmeshétérozygotes sont normales àl’exception d’une famille danslaquelle 3 des 9 femmes hétérozy-gotes ont un situs inversus totalis. Lamutation inverserait le situs chezl’homme hémizygote et laisseraitl’information en suspens chez lafemme hétérozygote, la latéralisationse faisant au hasard.Des mutations dans le gène codantpour la connexine 43, principaleprotéine constitutive des jonctionscommuniquantes cardiaques ont étérapportées dans des hétérotaxies vis-céro-auriculaires. Plusieurs groupes

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LatéralisationDroite Gauche

Protéines de la matrice extracellulaire

JB3 Flectine, hLAMP-1

Activine

ActRIIa

NodalLeftycSR-1

HNF3β Shh

ZIC3lrd inv

Vg-1

++

+

––

+

Figure 4. Les facteursimpliqués dans la latérali-sation. En haut, les fac-teurs dont l’expression estla plus précoce, en bas leseffecteurs potentiels auniveau de la matrice extra-cellulaire. Vg-1, lrd, ZIC3 etprobablement inv ont uneexpression symétriquebien qu’ayant un rôle dansla latéralisation.

* Voir aussi p. 1036.

ont rapidement infirmé cette décou-verte, très certainement liée à uneerreur technique [35]. Cependant,l’invalidation du gène de laconnexine 43 a relancé la polémiquesur le rôle des connexions intercellu-laires dans le cœur en développe-ment puisque le phénotype de sourisCx43–/– associe une atrésie pulmo-naire à une soufflure de l’infundibu-lum du ventricule droit, mais larecherche de mutations chez lesenfants ayant une atrésie pulmonaireà septum intact, phénotype similaire,a été négative. A ce jour, aucunmodèle animal n’a permis d’identi-fier des mutations humaines dans lescardiopathies congénitales. Des pers-pectives viennent d’être ouvertes parla découverte de la régionalisation del’expression des gènes cardiaques ;certains de ceux-ci deviendront debons gènes candidats.

Maladie de Marfan

Le substratum anatomique de lamaladie de Marfan est une dégéné-rescence des fibres élastiques avecdésorganisation des fibres collagènes.On sait aujourd’hui que ces lésionssont liées à la mutation du gène de lafibrilline 1 (FBN1) localisé sur lechromosome 15. FBN1 code pour laprotéine constitutive majoritaire dutissu élastique : la fibrilline 1 qui estsurtout présente dans les structuresqui doivent résister aux charges etaux tensions (adventice aortique,ligament suspenseur du cristallin,peau) [36] ; les mutations du gènecodant pour la fibrilline 2 (FBN2) res-ponsable de l’orientation de l’élas-tine et surtout présente dans le carti-lage, la média aortique, les bronchessont responsables du syndrome conge-nital contractural arachnodactyly appa-renté au syndrome de Marfan [37].Les mutations de FBN1 sont trèsnombreuses et sont associées nonseulement à la maladie de Marfanmais à d’autres fibrillinopathies :formes incomplètes, formes néona-tales, ectopie cristallinienne, ané-vrismes isolés de l’aorte thoracique[38-40]. La répartition ubiquitaire dela fibrilline explique le pléiotropismede la maladie de Marfan et permetd’en comprendre la sémiologie. Lavariabilité d’expression interfamiliales’explique par l’hétérogénéité géné-tique (au moins deux gènes) [41] et

allélique (mutations différentes deFBN1 d’une famille à l’autre), d’oùdes formes modérées par réductionquantitative de fibrilline normale, etdes formes graves par « dominancenégative » dans lesquelles la fibrillineest anormale dans sa structure paraltération des mécanismes de poly-mérisation. Le diagnostic biologiquede fibrillinopathie peut se faire parun test protéique qui étudie la fibril-line sur une culture de fibroblastesdu patient recueillis par biopsie cuta-née. Pour l’heure, le diagnostic molé-culaire visant à identifier la mutationdans le gène FBN1 n’est pas réali-sable en routine.

Troubles de la conductionhéréditaires

Dans 95 % des cas, l’étiologie destroubles de conduction est inconnue.Le risque d’avoir un bloc de conduc-tion est multiplié par 2,5 chez lessujets apparentés aux patients ayantdes troubles de la conduction isolés,le risque croissant avec l’âge. Cestroubles de conduction familiauxassocient des hémiblocs de branchegauche, des blocs de branche droitcomplets ou incomplets, des blocsauriculo-ventriculaires de diversdegrés, éventuellement une bradycar-die sinusale mais pas de bloc debranche gauche. La transmission estautosomique dominante avec unepénétrance incomplète qui est nette-ment différente chez les hommes(70 %) et chez les femmes (50 %)[42]. Le début de la maladie est trèsvariable et l’évolution progressive parpaliers. Ces paliers apparaissent demanière imprévisible et expliquent lerisque de malaise grave ou même demort subite. Cette maladie est doncbeaucoup moins bénigne qu’on nepourrait l’imaginer. La mutation aété localisée en 19q13.3 [43, 44] dansun intervalle de 2 cM qui contient aumoins 3 gènes candidats : le gèneBAX qui code pour une protéine quiforme un hétérodimère avec la pro-téine de BCL2, le gène HRC (histidinerich calcium binding protein), dont laprotéine est synthétisée dans le cœuret qui fixe in vitro le calcium, enfin legène KCNA7 qui coderait pour uncanal potassique. L’identification dece gène permettra probablement demettre en évidence un des facteursde risque de la mort subite.

La cardiologie congénitale est unediscipline clinique où les préoccupa-tions du quotidien ressemblaient àdes « problèmes de robinet ». Lesdéveloppements récents de la géné-tique moléculaire et les nouveauxhorizons qui s’ouvrent depuis ledébut de la décennie ont modifié enprofondeur la compréhension desmécanismes des malformations car-diaques. Demain, nous pourronspeut-être construire, en intégrant uneanatomo-pathologie précise, jusqu’àl’histologie subcellulaire, les cascadesd’événements en trois dimensions dela morphogenèse cardiaque et laconnaissance des gènes exprimés auxdifférents endroits du cœur en forma-tion, une histoire différente de lagenèse des cardiopathies ■

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Remerciements

Les auteurs remercient l’Association Françaisecontre les Myopathies, la Fondation de France,la SESERAC pour leur soutien.

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Vous voule

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SummaryGenetics of congenitalheart diseases

Recent progress has been made inthe understanding of the mecha-nisms of congenital heart diseasethrough new insights in moleculargenetics in these congenital defects.Various approaches have been usedtowards the identification of genesresponsible of cardiac malforma-tions. Linkage analysis allowed thecloning of the Holt-Oram syn-drome gene, TBX5, and mappingof a gene for familial total anoma-lous pulmonary venous return onchromosome 4. Genetic heteroge-neity of cardiac malformation issupported by the exclusion of theHolt-Oram syndrome genetic inter-val in isolated familial atrial septaldefect which is the main cardiacdefect in Holt-Oram syndrome.Cono-truncal diseases (tetralogy ofFallot, truncus arteriosus...) are fre-quently associated with chromo-some 22q11 microdeletion. Physicalmapping of the commonly deletedregion allowed the identification ofdifferent genes potentially playing arole in the conal septation.Williams syndrome (facial dysmor-phy, supravalvar aortic stenosis,mental retardation) is a contiguousgene syndrome due to a microdele-tion on chromosome 7q23 at thelocus of the elastine gene and mis-sense mutations have been found innon syndromic supravalvar aorticstenosis. Some clues have beenfound in animal models of congeni-tal heart defects as lateralizationdefects associated with complexcongenital heart malformations,and mutations in ZIC3 haverecently been identified in X-linkedheterotaxia. Fibrillin mutationswere found responsible for Marfansyndrome in which genetic hetero-geneity has also been demonstra-ted. Finally, a gene for familial iso-lated conduction defects waslocated on chromosome 19. Mole-cular genetics offers new perspec-tives in the understanding of conge-nital heart malformations etiology.

TIRÉS À PARTD. Bonnet.

Accueil des participants – Introduction par Jacques PICARD,Président de la Société de BiologieFrançois JACOB, Prix Nobel, Membre de l’InstitutGénétique et politiqueRoger NORDMANN, Membre de l’Académie Nationale de Médecine150 ans de la Société de BiologieAxel KAHN, Membre de l’InstitutDe la fonction glycogénique du foie à la régulation des gènes par le glucoseBernard JEANRENAUD, Professeur à l’Université de GenèveDe Claude Bernard aux relations entre l’hypothalamus et la périphérie età leurs altérations dans l’obésitéCharles LEBLOND, Professeur à l’Université McGill, MontréalL’équilibre entre la synthèse et la lyseLUNCH

Christian DE DUVE, Prix Nobel, Membre de l’Académie Royale deMédecineRéflexion sur l’origine et l’évolution de la vieJacques DUMONT, Membre de l’Académie Royale de Médecine,Professeur à l’Université Libre de BruxellesTransduction des signaux et pathologie thyroïdienne : l’environnementet la génétiqueJacques RUFFIÉ, Membre de l’InstitutLes défis de la science au début du troisième millénaireNicole LE DOUARIN, Membre de l’InstitutProblèmes éthiques liés aux progrès de la biologie du développementGeorges DAVID, Membre de l’Académie Nationale de MédecineLes nouvelles procréations à l’origine d’une nouvelle biologieJean-Pierre CHANGEUX, Membre de l’Institut, Président du ComitéNational d’ÉthiqueRéflexions d’un neurobiologiste sur les fondements de l’éthique : del’ontologie à la déontologieConclusion par Jacques POLONOVSKI, Membre de l’AcadémieNationale de Médecine, Secrétaire général de la Société de Biologie

8 h 30

9 h 00

9 h 40

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17 h 45

Cent cinquantenaire de la

SOCIÉTÉ DE BIOLOGIEJournée Claude Bernard20 novembre 1998

Grand amphithéâtre du Collège de France

11, place Marcelin-Berthelot – 75005 Paris

La Biologie, l’Homme et l’Éthique à l’aube du XXIe siècle

Une séance de communications aura lieu le 19 novembre 1998de 14 h 00 à 18 h 00 avec la participation de :

Harold KALANT (Toronto), Christian DOUTREMÉPUICH (Bordeaux), B.A. Denian (Pékin),CHEN Zhu (Shanghaï) Susan HOLLÁN (Budapest), Gustav BORN (Londres),

Hannes STÄHELIN (Bâle), Francis KARST (Poitiers)

Renseignements et inscription pour le lunch avant le 15/10/98 auprèsdu Secrétariat de la Société de Biologie,

3, rue d’Ulm – 75231 PARIS cedex 05 – ☎ ou Fax : 01 44 27 13 40

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