Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny

Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny

Mariola PĘCZKOWSKA

• Pheochromocytoma/paraganglioma jest nowotworem wywodzącym się z ciał przyzwojowych układu współczulnego i przywspółczulnego zbudowanym z komórek chromochłonnych zdolnych do syntezy i uwalniania katecholaminy.

• Około 85 % guzów powstaje w obrębie rdzenia nadnerczy (największe ciało przyzwojowe), pozostałe na terenie pozanadnerczowych ciał przyzwojowych (paraganglioma).

nadnerczowy guz nadnerczowy guz chromochłonnychromochłonny

paraganglioma paraganglioma (pozanadnerczowy guz (pozanadnerczowy guz

chromochłonny)chromochłonny) paraganglioma głowy i szyiparaganglioma głowy i szyi

Guz chromochłonnyGuz chromochłonny

Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘

Nadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętniczeNadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętnicze

Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, zaparcia, inne

Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, zaparcia, inne

PowikłaniaPowikłania

Układ sercowo-naczyniowyUkład sercowo-naczyniowy

Współistniejące choroby / zespołyWspółistniejące choroby / zespoły

Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne

Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne

Ucisk / naciekanie struktur przylegających Ucisk / naciekanie struktur przylegających

Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ] Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ]

Manger , Gifford Clin Exp Pheochromocytoma , 1996

Manger , Gifford Clin Exp Pheochromocytoma , 1996

Januszewicz W i wsp., 2002

Częstość występowania objawówCzęstość występowania objawówDoświadczenie wielu ośrodkówDoświadczenie wielu ośrodków

Utrwalone nadciśnienie tętniczeUtrwalone nadciśnienie tętnicze

80 – 92 %80 – 92 %

Napadowe nadciśnienieNapadowe nadciśnienie

56 – 60 %56 – 60 %

Bóle głowyBóle głowy

43 – 82 %43 – 82 %

Nadmierne pocenie sięNadmierne pocenie się

37 – 89 %37 – 89 %

Uczucie kołatania sercaUczucie kołatania serca

44 – 84 %44 – 84 %

Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994]

Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994]

Obrzęk płuc [Wark et al., 1978]

Obrzęk płuc [Wark et al., 1978]

Klasyczna / odwrócona

kardiomiopatia takotsubo

[various]

Klasyczna / odwrócona

kardiomiopatia takotsubo

[various]

Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004]

Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004]

Zawał sercaNawracające komorowe zaburzenia rytmu serca

[McNeill et al., 1992]

Zawał sercaNawracające komorowe zaburzenia rytmu serca

[McNeill et al., 1992]

Rzucawka[Hudsmith et al., 2006]

Rzucawka[Hudsmith et al., 2006]

Niewydolność serca

[Col et al., 1999]

Niewydolność serca

[Col et al., 1999]

torsades de Pointes[Methe et al., 2007]

torsades de Pointes[Methe et al., 2007]

Zapalenie mięśnia serca

[Baratella et al., 1998]

Zapalenie mięśnia serca

[Baratella et al., 1998]

Kardiomiopatia[Mootha et al., 2000]

Kardiomiopatia[Mootha et al., 2000]

Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008]

Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008]

OBJAWY ZE STRONY UKŁADU S-N MOGĄ BYĆ PIERWSZYMI OBJAWAMI PHEO

- WYNIKAJĄ Z NADMIARU KATECHOLAMIN

Manger, Gifford. Clinical and Experimental Pheochromocytoma, Blackwell Science , Second edition , 1996

Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ?Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ?

Nadciśnienie z dużą zmiennością wartości RR

Na przemian występujące – zwyżki RR i hipotensja

Hipotonia ortostatyczna i / lub tachykardia po pionizacji

Paradoksalna reakcja na leki hipotensyjne / wprowadzenie do znieczulenia ogólnego

Zmienność rytmu serca

Tachykardia / zab. rytmu serca

Retinopatia nadciśnieniowa [III-IV] / encefalopatia

PrzypadekPrzypadek

Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

53-letni mężczyzna

2-letni wywiad NT

Od tygodnia pogorszenie kontroli NT z napadowymi zwyżkami RR, bóle głowy

53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT


Przy przyjęciu:- Ból w klatce piersiowej, RR 180/100mmHg

EKG - ↑ST – II, III, aVF

↑Troponina I

Koronarografia – prawidłowa

Echokardiografia „DYŻUR” – akineza koniuszka i segmentów środkowych, hiperkineza segmentów podstawnych z EF - 23%

TYPOWY OBRAZ KARDIOMIOPATII TAKO-TSUBO

53-letni mężczyzna53-letni mężczyzna

TK – guz prawego nadnercza

Stężenie metoksykatecholamin w DZM >12x norma

Pheochromocytoma




Follow-up: prawidłowa funkcja LK, EF → 23% → 71%Follow-up: prawidłowa funkcja LK, EF → 23% → 71%


Postępowanie z chorym z guzem chromochłonnym – Zalecenia PTNT 2006

Diagnostyka biochemiczna

Najbardziej przydatna metoda:Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu

i/lub moczu

Najbardziej przydatna metoda:Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu

i/lub moczu

Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego- mniejsza wartość diagnostyczna

Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego- mniejsza wartość diagnostyczna

Najbardziej miarodajna:Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu

Niższa czułość i specyficzność:Oznaczanie katecholamin w moczu

Najbardziej miarodajna:Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu

Niższa czułość i specyficzność:Oznaczanie katecholamin w moczu

Scyntygrafia receptorowaAnalog somatostatyny (Ind, Technet)


Rezonansmagnetyczny (MRI)


Scyntygrafia MIGB (131I; 123I)


Tomografia komputerowa (CT)


Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)

18F-DOPA 18F-Dopamina



PheochromocytomaPheochromocytoma

Pozytronowa Tomografia Pozytronowa Tomografia

Emisyjna (PET)Emisyjna (PET)

[18[18FF]DA, [18]DA, [18FF]DOPA]DOPA

Wysoka przydatnośćWysoka przydatność

Guzy pozanadnerczowe i Guzy pozanadnerczowe i

przerzutyprzerzuty

Małe guzy, guzy Małe guzy, guzy

uwarunkowane uwarunkowane

genetyczniegenetycznie

Bardzo ograniczona Bardzo ograniczona

dostępnośćdostępność

Koszt badaniaKoszt badania

GUZ CHROMOCHŁONNYGUZ CHROMOCHŁONNY

Sporadyczny

Sporadyczny

LUBLUB

Nowopoznane geny predysponujące TMEM127,MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B,

EGLN1

Nowopoznane geny predysponujące TMEM127,MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B,

EGLN1

Zespół mnogiej gruczolakowatości

MEN2, MEN1

Zespół mnogiej gruczolakowatości

MEN2, MEN1

PGLSDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2

PGLSDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2

Chorobavon Hippla – Lindaua

VHL

Chorobavon Hippla – Lindaua

VHL

Chorobavon Recklinghausena

NF1

Chorobavon Recklinghausena

NF1

Nerwiakowłókniakowatość typu INerwiakowłókniakowatość typu I

Gen supresorowy nowotworów NF1 –

chromosom 17q11, koduje

neurofibrominę

Dziedziczenie autosomalne

dominujące

Częstość występowania: 1: 4000

urodzeń

50% mutacji to mutacje spontaniczne

• Kryteria rozpoznania wg NIH

(obecność dwóch objawów)

6 lub więcej plam typu café au lait

2 lub więcej nerwiakowłókniaków jakiegokolwiek typu

lub jeden splotowaty

Piegi w okolicy pach lub pachwin

Glejak nerwu ocznego

Dwa lub więcej guzków Lischa (hamartoma tęczówki)

Zmiany w układzie kostnym


Zmiany skórne w przebiegu NF1.

Widoczne liczne nerwiakowłókniaki skóry, plamy typu cafe au laitoraz piegi w okolicy pach.

Guzki Lisha widoczne w postaci brązowych plamek w obrębie tęczówki.


Guz chromochłonny w NF1Guz chromochłonny w NF1

• Częstość występowania – ok. 5%. • Wiek w chwili rozpoznania pheo –

podobny jak w przypadkach sporadycznych – najczęściej 4-5 dekada życia

• Częściej niż w przypadkach sporadycznych – obustronny (ok. 20%)

• Częściej niż w przypadkach sporadycznych - złośliwy (ok. 10)

Zöller MET et al. Cancer 1997;79:2125–31.

70 chorych z NF1Liczba nowotworów w latach 1978-1989 w porównaniu do populacji ogólnej

70 chorych z NF1Liczba nowotworów w latach 1978-1989 w porównaniu do populacji ogólnej

Złosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnejZłosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnej


• Nowotwory towarzyszące NF1: Pheochromocytoma – 5 - 20%

Złośliwe guzy z osłonek nerwów obwodowych

(malignant peripheral nerve sheath tumor)

Nowotwory układu pokarmowego – najczęściej

guzy neuroendokrynne

Guzy mózgu – glejaki, gwiaździaki, oponiaki

Białaczka

Zespoły mielodysplastyczne

Choroba von Hippel - Lindau - VHL


Gen supresorow

ynowotworó

w

Gen supresorow

ynowotworó

w

Mutacje i delecje

Mutacje i delecje

Łagodne i złośliwe nowotworyŁagodne i złośliwe nowotwory

Hamowanieelongacji

transkrypcjiubikwitynizacja i degradacja białek

Hamowanieelongacji

transkrypcjiubikwitynizacja i degradacja białek

Gen supresorowy nowotworów

VHL –chromosom 3p25.3, koduje

białko VHL


dominujące

Częstość występowania: 1: 36.000

urodzeń





Centralny układ nerwowy

•Haemangioblastoma móżdżku – 40%

podstawy mózgu – 10% rdzenia kręgowego – 50%

siatkówki – 60%•Guzy worka śródchłonki

Organy wewnętrzne

•Guz chromochłonny – nadnercza i pozanadnerczowo – 50%•Rak jasnokomórkowy nerki – 50%•Wyspiaki trzustki •Torbiele

Guz chromochłonny w VHL• Wiek w chwili rozpoznania – 1-2

dekada życia (średni wiek – 29 lat)

• Najczęściej w nadnerczach, często obustronnie (ok. 40%)

• W ok. 40% przypadków wieloogniskowy i pozanadnerczowy

• Najczęściej są to guzy łagodne

Guz chromochłonny w chorobie VHL

Guz chromochłonny w chorobie VHL

Obraz dna oka. Naczyniakowatość siatkówki w przebiegu choroby von Hippla i Lindaua

Guz chromochłonny w chorobie VHLGuz chromochłonny w chorobie VHLGuz chromochłonny w chorobie VHLGuz chromochłonny w chorobie VHLChoroba von Hippel - Lindau - VHL


GCH

RN

Choroba von Hippla i Lindaua. Badanie MR jamy brzusznej.

Obustronnyguz chromochłonny (GCH). Obustronny rak nerek (RN).



Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2


Protoonkogen RET – chromosom 10q11.21

Mutacje aktywujące funkcję produktu białkowego

Dziedziczenie autosomalnie dominujące

Produkt genu: kinaza tyrozynowa – receptor błony

komórkowej



MEN 2A, MEN 2B, FMTC –

rodzinny rak rdzeniasty tarczy


dominujące

Częstość występowania: 1: 40.000

urodzeń



• Cechy kliniczne

Rak rdzeniasty tarczycy – 100%

Guz chromochłonny – powyżej 50%

Nadczynność przytarczyc (tylko MEN 2A)

– 15 – 30%

W przypadku MEN 2B charakterystyczne

cechy fenotypowe



MEN 2B - Cechy fenotypowe Cechy fenotypowe

Marfanoidalna budowa ciała

Dominująca, wydłużona żuchwa i mięsiste wargi związane z przerostem zwojów podśluzówkowych. Powiększenie objętości języka oraz nagromadzenie nerwiaków podśluzówkowych na brzegu języka, nadające mu charakterystyczny postrzępiony wygląd



• Ścisła korelacja fenotyp/genotyp !

1. FMTC: kodon: 609, 768, 790, 791, 804, 8912. MEN 2A: kodon: 611, 618, 620, 630, 634

choroba Hirschprunga: kodon 609, 611, 618, 620 – exon 10

liszaj skórny amyloidowy: kodon 634 nadczynność przytarczyc: głównie kodon 634 pheochromocytoma: głównie kodon 634

3. MEN 2B: kodon: 883, 918 (90% wszystkich przypadków MEN 2B), 922

Zespół paraganglioma - pheochromocytoma


Mutacje genów kodujących podjednostki

dehydrogenazy bursztynianowej: geny

SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD.

Geny supresorowe nowotworów

Dziedziczenie autosomalne dominujące

SDHD – imprinting matczyny – aktywna

choroba dziedziczy się od ojca.

Mutacje SDHBMutacje SDHB

Mutacje SDHCMutacje SDHC

Mutacje SDHDMutacje SDHD

Mutacje SDHAF2 Mutacje SDHAF2

Mutacje SDHAMutacje SDHA

PGL4Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma,

RCC

PGL4Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma,

RCC

PGL3Paraganglioma głowy i szyi, Pheo


PGL1Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma

PGL1Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma

PGL2Rodzinne paraganglioma głowy i szyi

PGL2Rodzinne paraganglioma głowy i szyi



Klasyfikacja genetyczna



• 8% - 12% sporadycznych

pheochromocytoma – mutacja genów

SDH – N Engl J Med., 2002, JAMA 2004

• Penetracja mutacji genów SDH –

niepełna – część nosicieli mutacji może

nie mieć objawów choroby

• Ekspresja – bardzo zróżnicowana – u

części chorych obserwuje się pojedyncze

zmiany, inni rozwijają mnogie guzy na

wielu poziomach.



Zespół paraganglioma-pheochromocytoma

Zespół paraganglioma-pheochromocytoma

SDHDSDHD SDHCSDHC SDHBSDHB

Kl.piersiowa/Kl.piersiowa/brzuch/miednicabrzuch/miednica

++++ ++ ++++++

nadnerczanadnercza ++++ ++ ++pozanadnerczowopozanadnerczowo ++ ++ ++++++mnogiemnogie ++ -- ++++złośliwezłośliwe + + (rzadko)*(rzadko)* -- ++++++Głowa/szyjaGłowa/szyja ++++++ ++++++ ++++mnogiemnogie ++++++ -- ++złośliwezłośliwe + + (rzadko)*(rzadko)* -- rzadko?rzadko?

*D92Y, G148D, Y114X, 85X, W43X, IVS2+5G>T, C11XHavekes i wsp. JCEM 2007Timmers i wsp. Clin Endocrinol 2007Manelli i wsp. J Med. Genetics, 2007Pęczkowska i wsp. Nature Clin Practice E&M 2008

• Obecność mutacji genu SDHB jest głównym Obecność mutacji genu SDHB jest głównym niekorzystnymniekorzystnymczynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie czynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie chromochłonnym chromochłonnym

Badanie retrospektywne 54 chorych ze złośliwym guzem chromochłonnym/paraganglioma

Średni czas przeżycia: 42 miesiące (SDHB +) versus 244 miesiące (SDHB -)

Gimenez-Roqueplo i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2002, Gimenez-Roqueplo i wsp. Cancer Res 2003, Amar i wsp. J Clin Oncol 2005, Amar i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2007



• SDHx – inne związkiSDHx – inne związki Sporadyczny guz pęcherza moczowego – somatyczna

mutacja SDHB. • Nederveen i wsp. NEJM 2007

Zespół Carney – Stratakis (KIT, PDGFRA): PGL, GIST – SDHB/C/D

• McWhinney i wsp. NEJM 2007

Zespół Cowden/ Cowden like (multiple hamartoma syndrome) – gen PTEN: nowotwory sutka, tarczycy i endometrium.

• U 10/375 PTEN ujemnych chorych – mutacje SDHD i SDHB – rak sutka, tarczycy i nerki

• Ni i wsp. AJHG 2008

Rak jasnokomórkowy nerki, rak tarczycy – SDHB• Vaharanta i wsp. AJHG 2004



• 26 % Z PREDYSPOZYCJĄ GENETYCZNĄ

RET – 28%RET – 28%

VHL – 15%VHL – 15%

NF1 – 8%NF1 – 8%SDHB – 16%SDHB – 16%

SDHD – 27%SDHD – 27%

SDHC – 3%SDHC – 3%

SPORADYCZNYSPORADYCZNY

46%46%

• Najczęściej występujący zespół – PGL - 46%

Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii

w Warszawie

• 366 chorych z PHEO/PGL

• TMEM127 – 1 chory, MAX – 1 chory



SDHD C11X – polska mutacja założycielska

Zespół paraganglioma – Zespół paraganglioma – pheochromocytomapheochromocytoma

SDHD C11X – mutacja założycielska

Głowa i szyjaGłowa i szyja 89%89%

• Pheochromocytoma• Pheochromocytoma

NadnerczoweNadnerczowe

50%50%

28 %28 %

Głowa i szyja

+ pheochromocytomaGłowa i szyja

+ pheochromocytoma

Pozanadnerczowe

- klatka piersiowa 33%Pozanadnerczowe

- klatka piersiowa 33%

40%40%

68 %68 %

Pęczkowska M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2008 93: 4818-25.

PrzypadekPrzypadek

33-letni mężczyzna

Nadciśnienie tętnicze – od 3 lat

Objawy– okresowo: bóle głowy, kołatanie serca– w okresie ostatnich dwóch tygodni: krótkie epizody zwyżek RR z towarzyszącym zblednięciem i niepokojem

Obecne leczenieInhibitor konwertazy, antagonista wapnia, diuretyk tiazydopodobny

PrzypadekPrzypadek

Badanie przedmiotowe:

BMI – 27,4 kg/m2

Obwód pasa - 94 cm

HR - 88/min

RR (pozycja siedząca)

- 150/105 mmHg

Badania laboratoryjneStężenie glukozy na czczo ↑

EKGPrawidłowe

33-letni chory z NT33-letni chory z NT

Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:

8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000)

Stężenie metoksykatecholamin we krwi:

- normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112)

- metanefryna – 25 pg/ml (norma <61)



8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000)




USG jamy brzusznej:

3 guzy w obrębie jamy brzusznej

Modyfikacja leczenia:

- dołączono alfa-adrenolityk, następnie beta-adrenolityk


Tomografia komputerowa jamy brzusznejTomografia komputerowa jamy brzusznej

Scyntygrafia z zastosowanie I123-MIBGScyntygrafia z zastosowanie I123-MIBG

Scyntygrafia receptorów somatostatynowychScyntygrafia receptorów somatostatynowych

Tomografia komputerowa klatki piersiowejTomografia komputerowa klatki piersiowej

Tomografia komputerowa szyiTomografia komputerowa szyi

Zabieg operacyjny

- usunięto 3 guzy - paraganglioma

Badania genetyczne

Badania genetyczne

- mutacja genu SDHD - c.33 C→A (p.Cys11X)

29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna

Podwyższone RR w pomiarach klinicznych i ABPM


2973, 3133 µg/24h (norma <1000)




29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna

Przyzwojaki w obrębie głowy i szyiPrzyzwojaki w obrębie głowy i szyi

Pheochromocytoma lewego nadnercza, paraganglioma j. brzusznej

Pheochromocytoma lewego nadnercza, paraganglioma j. brzusznej

3 paraganglioma - j. brzusznaParaganglioma – klpKłębczak prawej t. szyjnej

3 paraganglioma - j. brzusznaParaganglioma – klpKłębczak prawej t. szyjnej

PrzypadekPrzypadek 19-letni chory - ↑RR podczas mikcji Badanie TK:

- guz zlokalizowany w bocznej ścianie pęcherza moczowego- wymiary 5 cm x 3,5 cm- gęstość 38 H.U.

- drugi guz (2 x 4 cm) lewa strona miednicy w pobliżu górnej części pęcherza moczowego i żyły biodrowej wspólnej lewej

Pęczkowska M, Gessek J, Januszewicz A et al., Blood Press 2002

Badania genetyczne: SDHB –exon 6, 721 G/A, C196Y

Zespół pheochromocytoma-paraganglioma

MRI szyi, klatki piersiowej, j.brzusznej – b.o.

Badania genetyczne – krewni 1-szego stopnia

Matka (l. 44), Siostra (l.16) – SDHB /+/

MRI szyi, klatki piersiowej, j.brzusznej – b.o.

Katecholaminy, metoksykatecholaminy – prawidłowe

PrzypadekPrzypadek

G721A

SDHB

G721A

SDHB

G721A

SDHB

G721A

SDHB

G721A

SDHB

G721A

SDHB

Pęczkowska M et al., ESH 2005

PrzypadekPrzypadek


PrzypadekPrzypadekTK i MRI j.brzusznej – 4 guzy wielkości ok. 1 cm wzdłuż lewej tętnicy biodrowej


I123 MIBG – 4 ogniska nieprawidłowego gromadzenia znacznika w lewym dole biodrowym

PrzypadekPrzypadek



Operacyjne usunięcie guzów z okolicy lewej tętnicy biodrowej Badanie hist-pat - pheochromocytoma

PrzypadekPrzypadek

2 lata później - nieznacznie podwyższone wydalanie metoksykatecholamin z moczem

Dalsza diagnostyka obrazowa:- 2 guzy o typie paraganglioma w lewym dole biodrowym

PrzypadekPrzypadek

Timmers HJLM et al. Endocrine-Related Cancer 2009

We recommend a surveillance protocol that includes:annual history and physical examination, annual biochemical testing, MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs

We recommend a surveillance protocol that includes:annual history and physical examination, annual biochemical testing, MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs

Nowe geny predysponujące


Gen KIF1B, chromosom 1p.36,22 Gen supresorowy nowotworów,

koduje kinezy uczestniczące w apoptozie


Opisano dwa przypadkiPredysponuje do

pheochromocytoma, ganglioneuroma, leiomiosarkoma, raka płuc

Gen EGLN1, chromosom 1q42.1Gen supresorowy nowotworów,

koduje białko EGLN1 – hydroksylazę prolinową odpowiedzialną za hydroksylację HIF- 1α

1 przypadek, nawrotowe pheochromocytoma, czerwienica.



TMEM127, chromosom 2q11.2Gen supresorowy nowotworów,

reguluje negatywnie kompleks kinazy mTOR.


Częstość występowania (143 chorych) – ok. 2%, 96% PHEO, 39% - obustronne, 9% - HNP, sporadycznie – pozanadnerczowe

Inne nowotowory: MTC, rak sutka, zespoły mielodysplastyczne



MAX – chromosom 14p.23.3Gen supresorowy nowotworów,

koduje czynnik transkrypcyjny MAXDziedziczenie autosomalnie

dominującePHEO – częstość występowania w

grupie 1694 chorych – 1,12% nadnerczowe (50% - obustronnie) i

pozanadnerczowe, 10% - złośliwe.



Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym


• SKALA PROBLEMU

Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466



Mutacje germinalne 4 genówMutacje germinalne 4 genów

66 (24%) nosiciele germinalnej mutacji66 (24%) nosiciele germinalnej mutacji

271 niespokrewnionych chorych z pozornie sporadycznym guzem chromochłonnym




Czy istnieją cechy kliniczne pozwalające podejrzewać tło genetyczne choroby?

Wiek w chwili rozpoznania u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie


Lokalizacja guza u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie




znaczenie kliniczneIdentyfikacja mutacji określonego

genu pozwala ustalić rozpoznanie zespołu genetycznego

ukierunkowanie diagnostyki oraz aktywnej obserwacji

Zależności genotyp-fenotyp – ocena profilu ryzyka i wybór strategii postępowania

Lenders JW

Złośliwy guz chromochłonny

Złośliwy guz chromochłonny

Pewne kryterium rozpoznania: obecność przerzutów odległych: kości, wątroba, płuca.

Złośliwy guz chromochłonny - rokowanieZłośliwy guz chromochłonny - rokowanie

• Przerzuty – w chwili rozpoznania, lub po pewnym czasie od usunięcia guza pierwotnego – średni czas – ok. 5 lat

• Całkowite 5 letnie przeżycie - 34-60%

• Przeżycie zależy od lokalizacji przerzutów:

– short-term survivors – wątroba, płuca– long-term survivors – kości

Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011

10cm – 5 x większe ryzyko niż 4cm

• Duży wymiar guza• Duży wymiar guza

4 x większe ryzyko niż nadnerczowe, 40% złośliwych guzów

• Pozanadnerczowe• Pozanadnerczowe

• Większe ryzyko zależy od lokalizacji pozanadnerczowej i większej masy guza

• SDHB• SDHB

Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011

• Stężenie > 3.0 nmol/L - 3 x większe ryzyko złośliwości niż< 0.16 nmol/L.

• Stężenie > 3.0 nmol/L - 3 x większe ryzyko złośliwości niż< 0.16 nmol/L.

Osoczowa metoksytyraminaOsoczowa metoksytyramina

• Duży wymiar guza• Duży wymiar guza

• Pozanadnerczowe• Pozanadnerczowe

• SDHB• SDHBZwiązane z pozanadnerczową lokalizacją i większą masą nowotoworu ale także niezależny czynnik ryzyka.

Związane z pozanadnerczową lokalizacją i większą masą nowotoworu ale także niezależny czynnik ryzyka.

MetoMetoksksytyraminytyramina we krwia we krwi: : nowy bnowy biomarker iomarker złośliwego guza chromochłonnego złośliwego guza chromochłonnego MetoMetoksksytyraminytyramina we krwia we krwi: : nowy bnowy biomarker iomarker złośliwego guza chromochłonnego złośliwego guza chromochłonnego

66%

32%

35%

8%

26%

5%

Eisenhofer et al., Plasma methoxytyramine: A novel biomarker of metastatic pheochromocytoma and paraganglioma in relation to established risk factors of tumor size, location and SDHB mutation status.European Journal of Cancer “in press” 2011

Złośliwy guz chromochłonnyZłośliwy guz chromochłonny

Markery molekularne:

białko szoku cieplnego (hsp90), odwrotna transkryptaza ludzkiej telomerazy (hTERT), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF), receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGFR2), białko indukowane hipoksją (HIF-2-alfa), cyklooksygenaza-2, tenascyna C, N-kadheryna oraz peptyd EM66 (secretogranin II-derived peptide EM66).

Zwiększona ekspresja w tkance guza

Złośliwy guz chromochłonny - kryteria histologiczne PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled

Score)

Złośliwy guz chromochłonny - kryteria histologiczne PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled

Score)• Inwazja naczyń - 1• Naciekanie torebki guza - 1• Naciekanie okołonadnerczowej tkanki tłuszczowej - 2• Obecność dużych gniazd komórkowych lub rozlany charakter

wzrostu - 2• Zwiększona aktywność mitotyczna - 2• Atypowe mitozy - 2• Pojawienie się martwicy - 2• Obecność komórek wrzecionowatych - 2• Duży pleomorfizm komórkowy - 1• Hyperchromazja jąder komórkowych - 1• Monotonia komórkowa - 2• Utkanie bogatokomórkowe - 2

Suma punktów skali PASS dzieli guzy chromochłonne na te o potencjalnej złośliwości (PASS ≥ 4) i łagodne (PASS < 4).













Złośliwy guz chromochłonny - diagnostykaZłośliwy guz chromochłonny - diagnostyka

Złośliwy guz chromochłonny leczenieZłośliwy guz chromochłonny leczenie

Operacyjne – zmniejszenie masy

guza

Operacyjne – zmniejszenie masy

guza

Zachowawcze – zmniejszenie objawówleki blokujące receptory alfa i beta, inhibitor hydroksylazy tyrozynowej - alfa- metyloparatyrozyną

Zachowawcze – zmniejszenie objawówleki blokujące receptory alfa i beta, inhibitor hydroksylazy tyrozynowej - alfa- metyloparatyrozyną

chemioterapiachemioterapia

Leczenie adiuwantowe: radioterapia, krioablacja,

chemoembolizacja itp.

Leczenie adiuwantowe: radioterapia, krioablacja,

chemoembolizacja itp.

Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe


Leczenie I-131-MIGB – wyniki (116 chorych z 24 ośrodków)regresja nowotworu – 30%odpowiedź hormonalna – 45%zmniejszenie objawów – 76%

Loh KC i wsp. J Endocrinol Invest, 1997



Leczenie dużymi dawkami I-131-MIGB – wyniki (30chorych)regresja nowotworu – 67%przeżycie 5 – letnie – 75%

Działanie toksyczne na szpik kostny.

Gonias S i wsp. J Clin Oncol, 2009

Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne


Podstawą nowych metod chemioterapii są badania molekularne w dziedzicznych postaciach obejmujące profil ekspresji genów w tkance guza

Ekspresja genów związanych z hipoksją i angiogenezą (zależne

od HIF-1).

VHL, SDHx

Ekspresja genów związanych z hipoksją i angiogenezą (zależne

od HIF-1).

VHL, SDHx

Ekspresja genów związanych z aktywacją

szlaków zależnych od kinaz

RET, NF1, KIF1B, TMEM 127, MAX

Ekspresja genów związanych z aktywacją

szlaków zależnych od kinaz

RET, NF1, KIF1B, TMEM 127, MAX

GUZY SPORADYCZNEGUZY SPORADYCZNE

Welander J i wsp. Endocrine Related Cancer, 2011



• Nowe metody terapeutyczne:

Talidomid (działanie antyangiogenne VEGF, bFGF) +Temozolomid Imatinib (inhibitor kinazy tyrozynowej)Sunitinib (inhibitor kinazy tyrozynowej)Everolimus (inhibitor mTOR)

Obiecujący lek – Sunitinib



• Protokół Averbucha ( cyklofosfamid, vinkrystyna, dakarbazyna)- odpowiedź hormonalna – 52-76%- regresja nowotworu – 47- 56%- mediana przeżycia – 65-216 miesięcy.

Nomura K i wsp. J Clin Endocrinol Metab, 2009; Huang H i wsp. Cancer, 2008, Rao F i wsp. Hypertension 2000; Patel S i wsp. Cancer, 1995; Averbuch S i wsp. Ann Intern Med., 1988

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

Documents

Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny