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GENÉTICA DEL CÁNCERHEREDITARIO

MÓDULO 6: GENÉTICA DEL CÁNCER

TÍTULO DE EXPERTO UNIVERSITARIO EN MEDICINA GENÉTICA Y GENÓMICA 2019

Material didáctico: Módulo 6 – Clase 1

Material didáctico creado por Mar Benito, MSc https://www.linkedin.com/in/marbeni to/

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GENÉTICA DEL CÁNCER HEREDITARIO

Material didáctico: Módulo 6– Clase 1

MÓDULO 6: GENÉTICA DEL CÁNCER

6.1.- GENÉTICA DEL CÁNCER HEREDITARIO

Dra. Isabel Chirivella

1. CÁNCER GENÉTICO Y CÁNCER HEREDITARIO....................................................................................1

2. CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER HEREDITARIO................................................................................3

2.1. Consejo genético..................................................................................................................... 3

2.2. Criterios de estudio para el análisis genético........................................................................... 6

2.3. Pruebas genéticas.....................................................................................................................6

2.4. Test genético vs consejo genético............................................................................................ 7

3. FASES DE LA VISITA EN LA UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER.........................................8

4. CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO.....................................................................................................9

4.1. Factores de riesgo en cáncer de mama................................................................................... 9

4.2. Genes de predisposición hereditaria al CMOH........................................................................ 9

4.3. Criterios de selección de los genes BRCA1/2......................................................................... 11

4.4. Seguimiento en portadores de mutación BRCA..................................................................... 12

4.5. Impacto de la supervivencia en las cirugías reductoras de riesgo...........................................12

4.6. Paneles de genes................................................................................................................... 13

4.7. Conclusiones...........................................................................................................................13

5. MUTACIONES QUE AUMENTAN EL RIESGO DE CÁNCER.................................................................14

5.1. Síndrome de Li-Fraumeni........................................................................................................14

5.2. Síndrome de Cowden..............................................................................................................14

5.3. Síndrome del carcionoma gástrico hereditario.......................................................................15

5.4 Síndrome de Peutz-Jeghers......................................................................................................15

5.5 Mutaciones en otros genes......................................................................................................15

6. SÍNDROMES DE CÁNCER DE COLON HEREDITARIO.........................................................................16

6.1. Síndrome de Lynch................................................................................................................ 16

6.2 Poliposis adenomatosa familiar.............................................................................................. 19

ANEXO I. Preguntas.............................................................................................................................20

Título de Experto Universitario en Medicina Genética y Genómica 2019 Página 0



1. CÁNCER GENÉTICO Y CÁNCER HEREDITARIO

El 100% de los cánceres tienen un origen genético, aunque sólo entre un 5-10% tienen uncarácter hereditario. Todos los cánceres se consideran genéticos en tanto que sonoriginados por alteraciones en el genoma del paciente, sin embargo esas mutaciones seacumulan en las células somáticas. Únicamente cuando se producen en las célulasgerminales es cuando se transmite a generaciones posteriores y se considera hereditario.Un cáncer hereditario es un incremento del riesgo de padecer cáncer, heredado denuestros padres. Casi todos los genes relacionados con cáncer hereditario son de tipoautosómico dominante. Hay algunos con alta penetrancia, lo que significa que son pocofrecuentes en la población general, pero que si se tienen las mutaciones, la probabilidad depadecer el cáncer es alta. Pero no todas las personas con mutaciones en un gen implicadoen cáncer presentan la enfermedad. Además de las mutaciones que pueden alterar lafunción proteica existen otros factores que pueden incidir en que las mutaciones den lugara cáncer o no. Estos factores afectan a la penetrancia y pueden incluir genes modificadores,agentes cancerígenos y factores hormonales o reproductivos. Se supone que hay másprobabilidades de padecer un cáncer si se suman varias variables con penentranciareducida. Esto no es tan importante en el cáncer de tipo hereditario, donde la genéticatiene más peso que el ambiente.

Tipos de cáncer:

Cáncer genético: Todo tipo de cáncer se considera genético. Cáncer hereditario: Cuando se determinan las mutaciones responsables en genes

conocidos en línea germinal y su riesgo a ser transmitidas. Cáncer familiar: Cuando se observa una agregación de familiares que presentan

cáncer de distinto tipo, lo que podría indicar una susceptibilidad genéticahereditaria, pero no se identifica ningún gen conocido y transmitido en estosfamiliares como responsable de la enfermedad. Podría también haber diferentescánceres implicados, por lo que no se puede decir que sea un cáncer hereditario.

Cáncer esporádico: Cáncer del que no se conocen las causas ni hay evidencias deque se deba a causas genéticas.

DIAPOSITIVAS 2-5

Cáncer hereditario

El cáncer hereditario es el cáncer que se transmite a través de la línea germinal. Comoconsecuencia, en la descendencia aumenta el riesgo a desarrollar la enfermedad.

Existen más de 800 cánceres de línea germinal producidos por mutaciones conocidas. Enla diapositiva 6 se muestran algunos de los síndromes de cáncer hereditario conocidos. Lamayor parte de estos síndromes tienen una frecuencia muy baja, con excepción del cáncer




de mama y el cáncer de colon. Para ambos, tan solo el 5-10% de este tipo de cáncer eshereditario, lo que implica que para llevar a cabo el análisis genético destinado adeterminar o confirmar si es hereditario, es necesario hacer una selección precisa de lospacientes con mayor riesgo de que las causas de su enfermedad hayan sido transmitidas através de sus padres y pueda ser considerado un cáncer hereditario. Hay muchos de estossíndromes que se comportan como hereditarios, pero no se conoce el gen responsable.

Proporción de los tipos de cáncer

El cáncer hereditario ocupa únicamente entre un 5 y un 10% de los cánceres. Un 70-80%corresponde al tipo esporádico, también considerado como espontáneo y en un 15-20% setrata de cáncer familiar, con antecedentes familiares de varios tipos de cáncer. En este tipode cáncer pueden influir los polimorfismos, el ambiente, etc. El consejo hacia los pacientescon cáncer familiar difiere del que se proporciona a los pacientes con cáncer hereditario.

Es importante tener en cuenta que el estudio, la búsqueda de las causas genéticas se deberealizar en pacientes afectos, no en gente sana. Únicamente se buscará la mutación en unapersona sana cuando se conozca la causa hereditaria de la enfermedad en un ascendientesuyo, o en caso extraordinario si no hay familiares afectados vivos.

En la siguiente tabla se muestra la estimación de incidencia del cáncer en la ComunidadValenciana:

Localización Número de casos al año Número de casos hereditariosColon y Recto 1.250 75

Mama 1.350 70-130Ovario 200 14

Para el resto de tumores la incidencia es muy baja:

Localización Nº casos / añoPoliposis Adenom. Fam. 4Ca. Medular Tiroides Fam. 2

MEN 1, 2a, 2b 4-10Von Hippel-Lindau 1

Retinoblastoma Hered. 1

Conocer las bases genéticas de los cánceres hereditarios permite:

- Evaluación del riesgo de padecer un determinado tipo de cáncer.- Evaluación del riesgo de padecer 2º tumores.- Evaluación del riesgo de transmitirlo a la descendencia.- Posibilidades de incrementar la tasa de diagnósticos precoces.- Reducir el riesgo de padecer determinados tipos de cáncer (prevención

primaria/secundaria).- Posibilidades de modificar el tratamiento oncológico en los portadores recién

diagnosticados.- Mejorar los conocimientos sobre la biología del cáncer.- Prevención de los defectos congénitos.




- Identificación de embarazos de alto riesgo.- Proponer análisis genéticos en función de los riesgos establecidos.- Facilitar la toma de decisiones informadas y libres, adaptadas al riesgo o condición

genética.

Hay que tener en cuenta que cada caso de cáncer hereditario diagnosticado implicatambién a una serie de familiares que pueden verse afectados, por lo que la identificaciónde estos pacientes, aunque constituyan un bajo porcentaje respecto al total, es muyimportante.

DIAPOSITIVAS 6-11

2. CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER HEREDITARIO

2.1 Consejo genético

El consejo genético es el proceso de comunicación por el cual los miembros de una familia a riesgo para una enfermedad hereditaria son informados de:

- Pronóstico de la enfermedad- Riesgo de presentar un cáncer- Probabilidad de transmitirla a su descendencia- Posibilidad de diagnóstico genético específico- Estrategias de detección precoz y abordaje terapéutico- Repercusiones derivadas de la realización del test genético

La ley nos dice que al hacer un estudio genético relacionado con cáncer hay que hacer unconsejo genético previo (diapositiva 14).El objetivo del consejo genético en cáncer es reducir la mortalidad debida a la enfermedad,a través de:

- Seguimiento y vigilancia.- Intervención temprana.- Cirugía profiláctica.- Quimioprevención.

El consejo genético tiene que ser una información objetiva, completa, adaptada alindividuo, con material impreso y de ningún modo directiva. Hoy en día se pueden enviarmuestras a empresas privadas para que nos hagan un estudio genético, hay que saberinterpretar los resultados.

E n l a w e b http://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/consejo-genetico/unidades-consejo, aparece el listado de las unidades de consejo genético que hayen España.


http://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/consejo-genetico/unidades-consejo

http://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/consejo-genetico/unidades-consejo



Existen cinco Unidades de Consejo Genético en cáncer, para atender a toda la ComunidadValenciana: H. Provincial de Castellón, H. Clínico Universitario de Valencia, H. La Fe, IVO, H.General de Elche.Estas unidades disponen de dos laboratorios de genética, uno en el Hospital La Fe, dondese recogen y analizan las muestras de pacientes con cáncer de mama y ovario y el otro enel Hospital General de Elche, donde se recogen las correspondientes de cáncer de colon.

Las Unidades de Consejo Genético están formadas por los siguientes profesionales:

- Oncólogo Médico, Genetista o médico especialista.- Psicólogo.- Enfermera/o.

(Todos con formación específica en cáncer y genética)- Administrativo

La formación necesaria abarca las siguientes áreas:

- Genética humana.- Genética del cáncer.- Habilidades de Comunicación:

• Manejo de reacciones emocionales.• Detección de Patología psiquiátrica.

- Formación en Consejo Genético en predisposición hereditaria al cáncer.

Siempre que los pacientes nos estén informando sobre las dolencias que han tenido setiene que confirmar la información con informes clínicos o de anatomía patológica.

DIAPOSITIVAS 13-17

Ante la sospecha de un cáncer hereditario, son los facultativos de atención primaria yatención especializada los que llevan a cabo la solicitud de una interconsulta en la unidadde Consejo Genético.

Una vez en la Unidad de Consejo Genético se valora si el paciente se corresponde condeterminados grupos de riesgo característicos para el cáncer hereditario: se realiza elárbol genealógico del paciente, teniendo en cuenta como mínimo hasta tres generaciones yse recoge la información relativa a los casos familiares, resultados de anatomía patológicao clínica disponible.

Cuando se determina que se trata de pacientes dentro de la población en riesgo, se tomamuestra y se envía a un laboratorio de referencia, estudio de caso índice (primero que sedetecta). Si se encuentra alguna alteración se puede pasar al estudio de familiares.




Es crítica tanto la colaboración internacional como la colaboración interdisciplinar, paracrear bases de datos donde se registren los pacientes identificados, con el objetivo deaumentar el conocimiento de las bases genéticas de la enfermedad.

Factores de sospecha de un Síndrome de Cáncer Hereditario

Las características que hacen que se solicite una consulta para el Consejo Genético enpacientes con cáncer son las siguientes:

- Historia familiar del mismo tumor- Diagnóstico a temprana edad- Múltiples tumores primarios- Afectación bilateral o multifocal- Alta incidencia de cáncer en la familia- Varios tumores que se asocian a síndromes de cáncer hereditario específicos

(colon, endometrio, SNC)- Evidencia de transmisión autosómica dominante, pero hay que tener también en

cuenta la penetrancia

Valoración del riesgo

Determinar una valoración del riesgo a desarrollar un cáncer, es un reto importante para elclínico. Se lleva a cabo a partir de la historia familiar o el árbol genealógico y en caso deresultar moderado o elevado es cuando se procede a realizar las pruebas genéticas.

Tipos de riesgo:

• Bajo riesgo: Los casos de cáncer siguen un patrón de población general.• Moderado riesgo: Agregación moderada, con inconsistencias.• Riesgo alto: Siguen un patrón específico.

DIAPOSITVAS 17-22

El riesgo de cáncer de un individuo es máximo cuando tiene familiares de primer grado(padres, hermanos, hijos) afectados. Siempre se intenta conseguir los informes deanatomía patológica para ver lo que tiene verdaderamente el paciente. En el árbolgenealógico se intenta recoger la información de tres generaciones, tanto por la líneamaterna como por la paterna. También hay que preguntar por las características benignas(pueden estar relacionadas con el cáncer). Los tests genéticos se hacen solo en laspersonas con cáncer, no en los sanos, porque podemos encontrar variantes de efectodesconocido que no sabremos interpretar.

La primera generación son los individuos que están cerca del probando, padres, hermanose hijos. Los individuos de segunda generación son los tíos, abuelos, etc. El probando es lapersona que ha acudido a la unidad de consejo genético.




En el cáncer hereditario existe una predisposición a presentar un riesgo a intervalos deedad específicos, algo a tener en cuenta también a la hora de estimar los riesgos. Esimportante ver la edad a la que aparecen los tumores. El cáncer hereditario suele tener uninicio temprano.

Enfermedades catalogadas para ser estudiadas en las Unidades de Consejo Genético:

• Cáncer de Mama y Ovario familiar, más frecuente• Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico (CCHNP) o Síndrome de Lynch I y

II• Poliposis Adenomatosa de Colon Familiar (PAF)• Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN 2) y Carcinoma Medular de Tiroides Familiar• Von Hippel-Lindau (angiomatosis, cáncer renal)• Retinoblastoma Hereditario• Síndrome de Cowden, Peutz-Jeghers • Síndrome feocromocitoma-paraganglioma

DIAPOSITIVAS 23-28

2.2. Criterios de estudio para el análisis genético

Lo que normalmente se ve en la consulta son enfermedades autosómicas dominantes como cáncer de mama/ovario, síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar, retinoblastoma. La única enfermedad autosómica recesiva que se ve es una poliposis asociada al gen MYH. Las pruebas que se hacen son en sangre periférica porque se buscan alteraciones heredadas de la línea germinal. En el colon se buscan alteraciones inmunohistoquímicas en la pieza tumoral.

En el árbol genealógico se tiene que hacer una selección del “caso más rentable”. Por ejemplo, la mujer que haya tenido el cáncer de mama más joven o la que ha tenido un cáncer de mama bilateral. Dentro de las familias también puede haber cáncer de mama esporádico.

2.3. Pruebas genéticas

Características de los laboratorios que llevan a cabo estudios genéticos diagnósticos:

Capacidad técnica: alta cualificación de los profesionales, empleo de las técnicas consideradas válidas, con actualización permanente en función de la investigación, experiencia de los profesionales, instalaciones y equipamiento adecuados.

Integración o estrecha conexión con los servicios clínicos especialmente con las unidades de consejo genético.

Buena coordinación con otros laboratorios clínicos hospitalarios: bioquímica/ biología molecular y anatomía patológica.




En caso del cáncer de colon hereditario los análisis genéticos se llevan a caboprincipalmente a partir de tejido tumoral, aunque los resultados pueden ser comparadoscon los obtenidos en sangre periférica. En el caso de cáncer de mama o de ovario, PAF,MEN, CMN y retinoblastoma, se llevan a cabo normalmente a partir de sangre periférica.

Hasta ahora se hacía una secuenciación de cada uno de los posibles genes implicados, peroúltimamente ya se está utilizando la NGS.

Interpretación del resultado del estudio genético

- Resultado indeterminado o no informativo. No hemos encontrado la mutación en elgen que buscábamos, pero la enfermedad puede deberse a genes que hoy en día noconocemos. Aquí es importante la historia familiar para determinar el tipo deseguimiento a realizar

- Resultado positivo. Se ha encontrado la mutación patogénica.En este caso se amplía el estudio a los familiares sanos o de primer grado y semira si tienen o no la mutación encontrada. Así, los resultados que se obtengan deestos estudios serán verdaderos positivos o verdaderos negativos.

- Variante de significado incierto. No tenemos claro si la mutación encontrada es lacausa de la enfermedad, se tendrían que hace estudios funcionales.

- Polimorfismo, variante frecuente en la población, que no tiene nada que ver con laenfermedad.

Si el resultado es indeterminado o no informativo (75% de los casos) no se confirma ni se descarta. El riesgo individual se determinará por la historia familiar. A veces este resultadopuede ser debido a:

- defecto de la técnica- gen desconocido. Se pueden consultar las bases de datos internacionales para ver los nuevos hallazgos y saber la patogeneicidad de las mutaciones.- casualidad. Factores ambientales- caso estudiado: fenotipia

2.4. Test genético vs consejo genético

No es lo mismo realizar una prueba genética que recibir consejo genético.

No conocemos todos los genes implicados en cáncer hereditario. De los que conocemos, en menos de la mitad de las familias son útiles como

medida de asesoramiento. Las técnicas de diagnóstico molecular no son eficaces al 100%. El resultado de un test SIN UN PROFESIONAL CAPACITADO que lo interprete puede

dar lugar a recomendaciones erróneas. Una familia de alto riesgo en la que no se encuentra la mutación causante SIGUE

SIENDO UNA FAMILIA DE ALTO RIESGO.




DIAPOSITIVAS 29-34

3. FASES DE LA VISITA EN LA UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER

En la primera visita se lleva a cabo el árbol genealógico y se obtiene el riesgo individual yfamiliar de cáncer hereditario. Siempre intentar que haya informes clínicos.

En la segunda visita, a los familiares de bajo riesgo se les informa de este y se les consideracomo parte del plan general de screening en población general, y en el caso de los de altoriesgo se diferencia si se trata de un síndrome hereditario identificado o no. En casonegativo, se da la opción de enviar una muestra al banco de ADN y se envía al paciente paraque reciba educación sanitaria e información sobre las medidas de prevención y cribado,además de hacerles un seguimiento similar al de la población general. En caso de que setrate de un síndrome hereditario identificado, se lleva a cabo una valoración emocional ypropuesta de estudio genético.

En la tercera visita, que se realiza para los pacientes que llevan a cabo el análisis genético,se hace una interpretación y discusión de los resultados, así como una valoración delimpacto psicológico sobre los pacientes.

En el caso de que haya mutación:• Estimación individual del riesgo.• Recomendaciones:

o Cribaje, cirugía o quimioprevención• Seguimiento (U.C.G.).• Prueba y consejo genético a otros miembros.

En el caso de que no se haya encontrado mutación:• Estimación individual del riesgo.• Recomendaciones:

o Cribaje• Seguimiento (Primaria/especialista).• Actualización periódica árbol genealógico.

Conclusiones

- Las estimaciones cuantitativas del riesgo son solo eso, ESTIMACIONES.- Los resultados indican PROBABILIDAD, no certeza de desarrollar un cáncer.- El test genético es una herramienta más.- Un adecuado asesoramiento genético se convierte en una oportunidad terapeútica.

DIAPOSITIVAS 35-39




4. CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

4.1. Factores de riesgo en cáncer de mama

Factores que disminuyen el riesgo de cáncer de mama- Menarquia tardía- Menopausia precoz- Embarazo y amamantar a edad precoz- Ejercicio- Peso saludable

Factores que aumentan el riesgo de cáncer de mama- Menarquia temprana- THS- Alcohol- Radioterapia sobre pared torácica- Aumento de la densidad mamográfica- Historia personal de CM- Historia familiar de CM

Por ejemplo, si tenemos una mujer con cáncer de mama a los 56 años y no hay ningún casomás en la familia, lo normal es pensar que es esporádico. Si hay más casos en la familia a edad temprana se puede pensar en un cáncer de mama hereditario. Si hay dos casos en la familia con más de 50 años puede ser un cáncer familiar, debido a factores que hoy en día no conocemos.

DIAPOSITIVAS 40 Y 41

4.2. Genes de predisposición hereditaria al CMOH

En la diapositiva 43 se muestra la guía americana que indica a qué personas estudiar los genes BRCA1 y BRCA2, que se sabe que aumentan el riesgo de cáncer de mama. Los criterios van cambiando, hace unos años el estudio se hacía si había 3 antecedentes de cáncer de mama u ovario en la familia. Hoy en días los criterios han aumentado porque existen fármacos que tienen una mayor respuesta en función de las mutaciones. Por ejemplo ahora hay fármacos específicos para el cáncer de mama triple negativo. Se estudia a las mujeres que hayan desarrollado este tipo de cáncer antes de los 60 años porque aunque la probabilidad de encontrar mutaciones sea baja, si se encuentran, hay un fármaco específico.

También hay fármacos asociados con el cáncer de ovario que responden mejor cuando hay una mutación específica. Desde hace unos años se estudia la mutación en todas las mujerescon cáncer de ovario, aunque no tengan antecedentes familiares.




Los genes BRCA1 y BRCA2 se describieron en 1994. Al principio se encontraban mutaciones en BRCA1 en el 20-40% de los casos, mutaciones en BRCA2 en el 10-30% de los casos, y en 60% de los casos no se encontraba la mutación causante. El la actualidad se han hecho estudios con muchas más familias y con criterios menos estrictos. Se han encontrado mutaciones en BRCA1 y BRCA2 en el 15% de las familias, también se han encontrado mutaciones en otros genes (p53, PTEN) y variantes o SNPs. Todos estos SNPs aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama, respecto a la población general. Individualmente aumentan poco el riesgo pero la suma de varios podría explicar el cáncer de mama hereditario sin mutaciones en genes específicos. Sin embargo, todavía hay un 50% de los cánceres de mama hereditarios de los que se desconoce su causa.

Si tenemos en cuenta que el riesgo de cáncer de mama es 10-12% de la población, el 40-85% de las mujeres con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 pueden tener cáncer de mama. Para cáncer de ovario este número es del 15- 30%. Por eso a veces se hacen cirugías preventivas. En este cáncer hay más probabilidades de detectar mutaciones en BRCA1, y también se asocia a las mutaciones del síndrome de Lynch. En estudios realizados con NGS se han encontrado otros genes que aumentan el riesgo de cáncer de ovario hereditario.En la diapositiva 47 se muestra un gráfico que nos dice que hay genes que aumentan mucho el riesgo de padecer cáncer de mama, las familias que tengan mutaciones en estos genes tienen una alta probabilidad de desarrollar la enfermedad. Por otra parte hay una serie de polimorfismos que asociados a factores ambientales y sumados entre ellos, son losresponsables de la mayoría de casos de cáncer de mama hereditario.Encontrar las mutaciones en BRCA es importante porque al tenerlas aumenta mucho el riesgo de padecer estos tipos de cáncer con respecto al de la población general, se pasa del 10-12% al 40-85%. Ocurre lo mismo en cáncer de ovario, aquí se pasa del 1% al 15%. En estos casos se tendrán que llevar a cabo unas medidas de diagnóstico y seguimiento diferentes.

En la diapositiva 49 se muestran la penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2 en diferentes estudios. La penetrancia es la probabilidad de padecer un cáncer si se tienen mutaciones en el gen. En el estudio de 2007 se incluyeron muchas más familias, con una carga familiar menos importante que en los anteriores, metanálisis. Aquí se ve que con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 la probabilidad de desarrollar cáncer de mama y de ovario es bastante alta.El riesgo a lo largo de la vida si se tienen mutaciones en BRCA1 y BRCA2 es de:- tener un cáncer de mama a edad temprana- tener un cáncer de mama contralateral- aumento del riesgo de tener cáncer de ovario- aumento del riesgo de cáncer de próstata en varones- aumento del riesgo de cáncer de páncreas tanto en varones como en mujeres

BRCA1 está asociado con el riesgo de padecer otros tumores (cérvix, cuello de útero, páncreas, próstata). BRCA2 también está asociado con otros tumores, de forma más importante que BRCA1 (próstata en menores de 65 años, páncreas, melanoma, etc.).




DIAPOSITIVAS 43-52

4.3. Criterios de selección de los genes BRCA1/2

¿En quién está indicado un test BRCA1/2 ?• ¿A todas las mujeres?

• ¿Si antecedentes de cáncer de mama/ovario? ¿Qué antecedentes?

• ¿Guías clínicas? ¿Cuál? Las nuevas guías remiten a los criterios de la NCCN

• ¿Seguimos los modelos predictivos?

• ¿Nos ayuda a seleccionar las características patológicas del CM?

• ¿Depende de la edad al diagnóstico del CM?

En la población general se dan mutaciones en estos genes en 1/1000 mujeres. En los judíos Ashkenazi (población muy consanguínea) hay 2 mutaciones en BRCA1 y una en BRCA2 que son muy frecuentes, son el 90% de las mutaciones en estos genes. BRCA1 y BRCA2 son genes muy grandes, y cuesta mucho secuenciarlos, pero si ya sabemos que mutaciones estamos buscando puede valer la pena hacer el estudio en toda la población. En familias de alto riesgo, con más de tres casos de cáncer de mama o de ovario se pueden encontrar mutaciones en estos genes en el 25% de los individuos. Hay que ver que es lo que podemos hacer con el dinero que tenemos. Hoy en día solo se hace el estudio genético a las mujeres que han padecido un cáncer de mama u ovario.

Respecto a la patología, se ha visto que mutaciones en BRCA1 son más frecuente en el cáncer de mama triple negativo, es decir, que no expresa receptores hormonales (la mayoría de cánceres de mama son dependientes de las hormonas). Se podrían buscar mutaciones en esta población.

Existen modelos predictivos en los que se pueden introducir la historia familiar, características histológicas, etc., y nos dan la probabilidad de presentar una cáncer de mama. Esto nos puede ayudar a seleccionar a los individuos para hacer el estudio de mutaciones. En Reino Unido son muy estrictos y tienen unos programas muy restrictivos para los estudios genéticos, se guían por modelos que calculan las probabilidades de cáncer hereditario.

También existen guías clínicas para saber a quién hacer el estudio. Se tiene que tener en cuenta que la sanidad en Estados Unidos es privada, y funciona con seguros. Se hará el estudio si el seguro lo permite. En Europa están las guías europeas y las nacionales.

DIAPOSITIVAS 54-56




4.4. Seguimiento en portadores de mutación BRCA1/2

Siempre que se pueda hay que pedir el estudio histológico de los tumores ocurridos en la familia, para asegurarnos de que pueden tener relación con la mutación BCRA.Hoy en días las recomendaciones son:

Autoexploración mamaria mensual Exploración clínica c/ 6-12 meses Mamografía anual a partir de los 30-35 años Resonancia Magnética Mamaria anual a partir de los 25 años y hasta los 70 años Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 mese a partir de los 30-35 años. Esto solo

se hace hasta antes de la intervención quirúrgica o en mujeres que no quieran operarse.

Las mujeres jóvenes tienen las mamas muy densas, y en la mamografía se ve muy blanco, no se puede distinguir si hay un cáncer. En la resonancia magnética se pueden diferenciar mejor los tejidos. En cambio hay microcalcificaciones que se ven en la mamografía y en la resonancia no. En mujeres de más de 45 años sí que está indicada la mamografía. Hay unasguías para saber cuando se tiene que hacer cada prueba. Son técnicas complementarias.

4.5. Impacto de la supervivencia en las cirugías reductoras de riesgo

Se ha visto que quitar los ovarios y las trompas en mujeres con la mutación pero que todavía no han desarrollado cáncer tiene un impacto en la supervivencia. Según los estudios, mujeres con mutaciones en BRCA1 desarrollan cáncer a partir de los 40 años. La recomendación es hacer esta operación a los 35-38 años en mujeres con mutaciones en BRCA1, y a los 40 años en mujeres con mutaciones en BRCA2. Se tiene que tener en cuenta que al quitar los ovarios se provocará la menopausia.En mujeres con mutaciones que ya han tenido un cáncer de mama, primero nos tenemos que asegurar que este ya está curado. Cuando ya han pasado 3-5 años, quitar los ovarios y las trompas también incide sobre la supervivencia.En el caso de la mastectomía profiláctica, es una operación más complicada que la cirugía de ovario y todavía no se ha demostrado que aumente la supervivencia. Hay que explicar bien en que consiste para que la mujer pueda decidir.

En mujeres sanas con mutación en BRCA1/2 se recomienda la cirugía de reducción de riesgo de cáncer de mama mediante mastectomía ahorradora de piel con o sin preservación del pezón (debe valorarse la biopsia de pezón). Valorar la posible repercusión psicológica (NE 2/B).

En mujeres con antecedentes de cáncer de mama se puede valorar la mastectomía contralateral profiláctica sobre todo en estadios precoces (NE 2/B).

En mujeres con mutación BRCA1/2 recién diagnosticadas de cáncer de mama hay que considerar la mastectomía bilateral si son jóvenes (NE 2/B). Normalmente se hace una tumorectomía (cirugía conservadora en la que solo se quita el tumor) y luego se da radioterapia. Lo ideal es tener el resultado del estudio genético antes de la decisión quirúrgica, así si hay mutaciones en BRCA1/2 se pueden operar las dos mamas, aunque una no esté todavía afectada.




En mujeres con mutación BRCA1/2 y cáncer de ovario sólo hay que considerar la mastectomía profiláctica en largas supervivientes (NE 2/B), porque puede haber recaídas del cáncer de ovario.

Debe considerarse a la salpingo-ovariectomía bilateral como un procedimiento efectivo de reducción de riesgo de cáncer que permite un diagnóstico precoz de cáncer de ovario en el momento de la cirugía, y que reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama y ovario en mujeres sanas y diagnosticadas de cáncer de mama en estadio precoz, con mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Esta reducción del riesgo de cáncer influye en la mortalidad global (NE 1c/A).

DIAPOSITIVAS 57-61

4.6. Paneles de genes

Hoy en día se pueden estudiar paneles de genes. De todos estos genes hay algunos como BRCA1, BRCA2 en los que si se detectan mutaciones sabemos como actuar, y otros como p53, que puede estar implicado en muchos tipos de cáncer, y no se sabe bien como actuar. Otro ejemplo son las mutaciones en CDH1, que pueden provocar cáncer gástrico difuso, en el que la cirugía preventiva recomendada es quitar el estómago. Por esto, no se sabe hasta que punto es bueno conocer las mutaciones en estos genes. Técnicamente se ha adelantadomucho en el campo de la secuenciación, pero a nivel de guías y de conocer la penetrancia de las mutaciones no tanto.

4.7. Conclusiones

1. La historia familiar de cáncer de mama y ovario aumenta el riesgo de cáncer de mama.

2. BRCA1 y BRCA2 predisponen al CMOH.

3. Hemos modificado los criterios de selección de los genes BRCA1/2 incluyendo el CM triple negativo menor de 50 años y el cáncer de ovario epitelial de alto grado.

4. Se ha modificado el seguimiento en portadores de mutación BRCA respecto al inicio de las mamografías y la utilidad de la RNM.

5. La salpingo-ooforectomía profiláctica y la mastectomía bilateral (en sanas) o contralateral en estadios I-II influye en la supervivencia.

6. Los paneles de genes son “el futuro” pero tenemos todavía mucho que aprender de cómointerpretarlos de forma adecuada.

DIAPOSITIVAS 62




5. MUTACIONES QUE AUMENTAN EL RIESGO DE CÁNCER

5.1 Síndrome de Li-Fraumeni

En este tipo de cáncer se encuentran mutaciones en p53 (el guardián del genoma), lo que provoca la aparición de tumores de cualquier tipo a edades precoces (ver diapositiva 63). Entre estos tumores está el cáncer de mama a edad premenopáusica. La herencia del síndromes es autosómica dominante.

Hasta hace poco si se sospechaba que una familia tenía este síndrome se pensaba que era mejor no saberlo, porque no había ningún método para hacer un diagnóstico precoz, no se podía hacer nada. Hoy en día se puede hacer algo respecto a la mama, como resonancias, cirugía profiláctica. También se ha visto que hay otros tumores en los que las radiaciones no son buenas, si por ejemplo aparece un sarcoma en la piel y se tiene la mutación en p53 no está indicado dar radioterapia. El seguimiento en este síndrome es bastante complicado.

DIAPOSITIVAS 63-65

5.2 Síndrome de Cowden

En este síndrome se encuentran mutaciones en el gen PTEN. Presenta una herencia autosómica dominante, con una prevalencia de 1/200000 y una penetrancia del 80%. Las características de este síndrome son:

- macrocefalia- papulas faciales (triquelemomas)- papilomatosis oral- queratosis acral

Se sabe que aumenta

25-50% riesgo de cáncer de mama

< 1% del CM edad media al diagnóstico 38-50 años

5-10 % riesgo de cáncer de endometrio

3-10% riesgo de cáncer no medular de tiroides (folicular)

40-93% pólipos hamartomatosos (en el colon)

9% riesgo de CCR

También está asociado a cáncer renal y melanoma

Hay que hacer un seguimiento para un diagnóstico precoz de todos estos tumores relacionados.




DIAPOSITIVAS 66-69

5.3 Síndrome del carcinoma gástrico hereditario

Se producen mutaciones en el gen de la cadherina (CDH1), con una herencia autosómimca dominante. Esto aumenta el riesgo de:

- cáncer gástrico en el 70% de los hombres y en el 56% de las mujeres a los 80 años. Es un tipo de cáncer difuso difícil de diagnosticar. Hay que hacer muchas biopsias profundas para poder diagnosticarlo de forma precoz.- cáncer de mama lobulillar en el 39-52%.- otros tumores: colon y próstata.

DIAPOSITIVAS 70-72

5.4 Síndrome Peutz-Jeghers

Se encuentran mutaciones en el gen STK11. Presenta una herencia autosómica dominante. Se producen hamartomas y adenomas en el intestino delgado. Aumenta un 37-93% el riesgo de cáncer (3-39% CCR, 29% estómago, 11-36% páncreas, 30-54% mama, 9-21% endometrio, 15% pulmón). Para detectar el cáncer de mama se hacen pruebas parecidas a las de la mutación en BRCA.

DIAPOSITIVAS 73 Y 74

5.5 Mutaciones en otros genes

Hay otros genes que se están empezando a estudiar en los paneles de genes y que aumentan de forma moderada el riesgo de cáncer. Se heredan de forma autosómica dominante

1) BRIP1: aumenta el riesgo de cáncer de ovario pero no de cáncer de mama.

2) PALB2: aumenta un poco el riesgo de cáncer de mama, a los 50 años el riesgo es del 14%y a los 70 del 35%. Hay que hacer mamografías y resonancias, pero no está indicada una cirugía de prevención.




3) ATM: aumenta el riesgo de cáncer de mama casi 3 veces con respecto a la población general. El seguimiento dependerá de las mutaciones que haya en la familia.

4) CHEK2: aumenta el riesgo de cáncer de mama, sobre todo en las poblaciones del norte de Europa.

Cuando se encuentran mutaciones en estos genes se recomienda el seguimiento con mamografías, resonancias. Solo se indica hacer una mastectomía si hay muchos antecedentes en la familia.

En la diapositiva 83 se muestra una tabla con el aumento del riesgo de cáncer de mama que proporcionan las mutaciones en cada uno de los genes.

Siempre hay que recoger en el árbol genealógico los antecedentes familiares para poder valorar el riesgo del síndrome.

DIAPOSITIVAS 75-84

6. SÍNDROMES DE CÁNCER DE COLON HEREDITARIO

Existen 3 tipos: Síndrome de Lynch, Poliposis adenomatosa familiar asociada a APC, Poliposis asociada a MYH (herencia autosómica recesiva).

La mayoría de cáncer de colon es esporádico. También puede ser familiar, si se tiene un familiar de primer grado que ha tenido cáncer de colon a una edad temprana, la probabilidad está aumentada y se tiene que hace un seguimiento. En este caso sería un cáncer de colon familiar.

6.1 Síndrome de Lynch

Es el más conocido. Es un tipo de cáncer de colon no asociado a pólipos. Constituye un 1-3% de todo el cáncer de colon hereditario.

Factores de riesgo del cáncer de colon hereditario

Edad. A partir de los 60 años es mucho más frecuente en la población general Historia personal de CCR o adenomas Patrones de dieta Enfermedad inflamatoria intestinal Historia familiar de CCR. Es muy importante saber el número de familiares

afectados. Síndromes hereditarios de cáncer de colon. Las mutaciones son muy importantes.

En la polipois adenomatosa familiar (PAF), el 100% de pacientes con mutaciones lovan a desarrollar, y en el Síndrome de Lynch, el 70% de los pacientes con mutaciones lo van a desarrollar.




Los genes relacionados con el síndrome de Lynch presentan una herencia autosómica

dominante y son:

- MLH1 y MSH2 es el más frecuente 85%, herencia autosómica dominante. Estos genes

actúan a nivel de la reparación del ADN, hay una inestabilidad de microsatélites

característica de esta enfermedad, que se puede identificar en el laboratorio.

- MSH6 (10%), PSM2 (5%), EpCAM (TACSTD1).

Se puede hacer un estudio de la pieza tumoral para ver que genes están mutados.

Para cáncer de colon se conoce el patrón de carcinogénesis. Primero se forma un adenoma pequeño, luego crece y aparece un componente villoso, sigue creciendo y aparece un componente de displasia, y finalmente aparece el cáncer invasivo (diapositiva 98). Para el seguimiento se hacen endoscopias, y si se encuentra algún pólipo se elimina mediante cirugía. El paso de un adenoma a carcinoma infiltrante se puede dar en 8-10 años. El test de sangre oculta en heces, como técnica de screening en la población general se recomiendan cada año a partir de los 50 años, si el resultado es positivo se hace una colonoscopia, en otros países se hace una colonoscopia cada 10 años. Si se tienen las mutaciones del síndrome de Lynch, está todo como acelerado, se recomiendan las colonoscopias como mucho cada 2 años.

DIAPOSITIVAS 88-93

En las familias con las mutaciones típicas de síndrome de Lynch también aparecen otros tipos de cáncer (endometrio, ovario, gástrico, etc.)

Penetrancia, genotipo-fenotipo

- CCR a edad más temprana en portadores MLH.

- Riesgo de cáncer extracolónico en portadores MSH2.

- Riesgo de cáncer de endometrio en portadores MSH6.

- 15-20% riesgo CCR en portradores PMS2.

- Variantes modificadoras del riesgo, factores ambientales.

- Se descubrió otro gen, EPCAM, en pacientes con alteraciones parecidas a las provocadas por mutaciones en MSH2.

El patrón histológico del cáncer de colon hereditario es diferente del esporádico. Los genesresponsables del cáncer de colon hereditario están implicados en la reparación del ADN. Siestán mutados reparan mal, y se van acumulando bases dentro de la cadena de ADN, que son visibles. Es lo que se llama la inestabilidad de microsatélites típica del síndrome de Lynch. Por biología molecular se pueden diferenciar los cánceres de colon esporádicos de los hereditarios. En la Comunidad Valenciana a partir de enero de 2016, a todos los pacientes de cáncer de colon con menos de 70 años se les hace el estudio de inestabilidad




inmunohistoquímica en el tumor, para ver si es hereditario (diapositiva 101). Se mira cuál es la proteína que falta por inmunohistoquíomca, y después se hace un estudio del gen de esa proteína. Esto se puede hacer porque es barato. Las proteína MLH1 y MSH2 normalmente trabajan juntas, cuando hay una pérdida de una también se pierde la otra. Esto también ocurre con MSH6 y PMS2. A los que se les encuentren mutaciones en estos genes se les enviará a las unidades de consejo genético.

También existe un síndrome de cáncer de colon familiar tipo X. Es parecido al síndrome de Lynch, pero no hay alteración de los genes mencionados, no hay inestabilidad de los microsatélites ni alteraciones inmunohistoquímica. Todavía no se sabe cuál es el gen responsable.

En la población con mutaciones que pueden provocar síndrome de Lynch se recomienda hacer colonoscopias cada 1-2 años, empezando a los 20-25 años. En el endometrio está indicado revisarlo mediante ecografía o biopsia endometrial, a partir de los 30-35 años. Para el cáncer gástrico se recomienda hace gastroscopias y detectar la presencia de la bacteria Helicobacter Pylori, aunque todavía no está totalmente claro que pueda aumentar la incidencia de cáncer de colon. Para los otros tipos de cáncer relacionados con el síndrome de Lynch, no está claro lo que se tiene que hacer. Si ha habido otros casos en la familia, se recomienda el seguimiento de los órganos afectados en estos individuos.

Los criterios de Amsterdam para el cáncer de colon hereditario son:

Al menos tres familiares afectados de CCR o con un cáncer asociado al SL: CE, gástrico, ovario, SNC, intestino delgado, uréter o pelvis renal.

Uno de los afectados deberá ser familiar de primer grado de los otros dos. Al menos dos generaciones sucesivas deberán verse afectadas. Al menos un tumor deberá ser diagnosticado antes de los 50 años de edad. La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) debe de ser excluida. Los diagnósticos de cáncer serán confirmados histopatológicamente.

Se vio que era difícil poder tener los 3 familiares afectos y por eso se ampliaron los criterios a los criterios de Bethesda. Ahora se estudian:

CCR diagnosticado antes de los 50 años. Presencia de CCR sincrónico o metacrónico, o de otros tumores relacionados con el

SL, independientemente de la edad. CCR con característica histológica sugestiva de IMS-alta en un paciente de menos

de 60 años. Paciente con CCR y un familiar de primer grado con un tumor relacionado con el

SL, uno de los cánceres diagnosticado antes de los 50 años. Paciente con CCR con dos o más familiares de primer o segundo grado con tumor

relacionado con el SL, independientemente de la edad.

Hoy en día se hace un cribado universal, es decir, a todos los pacientes de cáncer de colon se les hace un estudio inmunohistoquímico para ver si tiene algún problema en los genes anteriores. Con la colonoscopia se puede hacer un seguimiento, y si se ven pólipos, se pueden extirpar. No hay técnicas muy fiables para la detección precoz del cáncer de endometrio producido por el síndrome de Lynch, hay que valorar quitar los ovarios o el




útero a partir de cierta edad. En la diapositiva 101 se muestran las recomendaciones de seguimiento para el síndrome de Lynch.

DIAPOSITIVAS 94-101

6.2 Poliposis adenomatosa familiar

Se asocia a mutaciones en el gen APC, con herencia autosómica dominate, y en el gen MYH, con herencia autosómica recesiva. En la diapositiva 105 se muestra la probabilidad de padecer cáncer de colon en diferentes situaciones.El 100% de los pacientes con mutaciones en los genes implicados van a desarrollar esta enfermedad. Se forman muchos pólipos, y por colonoscopia no se puede saber cuales son malignos. En estos casos se recomienda quitar todo el colon por cirugía. A partir de los 10-12 años empiezan a aparecer los pólipos, si no se trata, con 40 años suelen desarrollar el cáncer de colon y mueren. Si se tiene la mutación, a los 18-19 años se hace una colectomía. También pueden aparecer tumores en el hígado con 5-6 años, hay que ir haciendo ecografías.Hay una variante atenuada en la que aparecen menos pólipos.El gen APC es un supresor de tumores, el 75% de las mutacione se dan en el exón 15. El estudio de mutaciones se empieza por este exón, y si no se encuentra se estudian las otras partes del gen. Dependiendo de donde esté la mutación hay más riesgo de desarrollar pólipos. Algunas mutaciones se asocian con una atrofia del epitelio pigmentario de la retina, sale como una manchita en la retina. Según en la región del exón 15 en que se encuentre la mutación puede haber más cáncer de duodeno, tumores desmoides (tumores en tejidos blandos) o muchos pólipos (diapositiva 112).

En esta enfermedad también se pueden dar mutaciones de novo. Puede ser que aparezca una mutación a nivel germinal en uno de los progenitores y solo haya un hijo afectado, estehijo lo podrá transmitir a su descendencia (diapositiva 113). Esto es diferente de las mutaciones en BRCA, donde no aparecen mutaciones de novo. Es muy poco probable que setengan mutaciones de los dos progenitores, este caso sería incompatible con la vida y se produciría un aborto.

DIAPOSITIVAS 102-113

En el manejo de los pacientes y familiares es muy importante el consejo genético, además del seguimiento colorrectal de los pacientes y familiares con PAF. El estudio genético se tiene que hacer a:




- diagnóstico molecular en PAF en pacientes con más de 100 pólipos o FAP atenuada.- familiares de pacientes con FAP que presentan mutaciones en el gen APC.

Es importante decidir sobre una cirugía colorrectal profiláctica:

¿Cuándo? Entre los 15-25 años. En el momento en que los adenomas son > 5 mm y/o alto grado de displasia.

Tipos de cirugía profiláctica:

- IRA: ileo-recto anastomosis.

- IPPA: coloproctectomía + anastomosis ileo-puch-anal.

Habrá que hacer un seguimiento porque pueden aparecer tumores en otros órganos. También es importante determinar si hay mutaciones en APC desde la infancia, porque los primeros pólipos se desarrollan con 10-12 años.

En la diapositiva 119 se muestra el algoritmo a seguir en estos pacientes.


El gen MYH fue descubierto en 2003. Está localizado en el cromosoma 1 y se hereda de forma autosómica recesiva, por tanto es frecuente que no haya historia familiar. La cantidad de pólipos en este caso es mucho menor, es posible irlos quitando con cirugía sin tener que extirpar todo el colon. La enfermedad se denomina poliposis adenomatosa familiar atenuada.


ANEXO I. Preguntas

1. En una familia con mutaciones en BRCA2, y en la que hay miembros que han fallecido por cáncer de páncreas, melanoma, gástrico, etc. ¿A las mujeres se les hace un control para todos estos cánceres o solo para mama y ovario?

Esto es lo que no está claro. Este caso no entra dentro de los criterios para hacer el estudio genético. El estudio se haría en el paciente que tiene el cáncer y no en familiares sanos. Si ya es difícil encontrar una mutación y poder interpretarla en casos de cáncer, es más difícil aún en familiares sanos, que tienen el 50% de posibilidades de no haberlo heredado. Nosotros tuvimos un caso de cáncer en vesícula biliar con familiares que habían padecido otros tipos de cáncer, le hicimos el estudio genético y encontramos la mutación en BCRA2.




También tuvimos un caso de mutación en BCRA2, en el que se hacía el seguimiento para cáncer de mama, desarrolló un cáncer de páncreas y murió de esto. En este tipo de cáncer es difícil hacer el seguimiento porque se desarrolla muy rápido. Las guías recomiendan alguna prueba de imagen. Lo que hacemos en algunas familias con antecedentes de este tipo es que un año hacemos un TAC, otro hacemos resonancia, etc. Tendremos que aprender más en el futuro.

2. Una persona que haya tenido un teratoma en ovario, ¿tiene más posibilidades de desarrollar un cáncer de ovario en el futuro?

No, un teratoma tiene una histología diferente. Puede aparecer en chicas jóvenes, pero no es el adenocarcinoma típico seroso papilar relacionado con BRCA. El teratoma es parecido al tumor en el testículo, típico de chicos jóvenes. No hay más riesgo de tumor de cáncer de ovario, ni hay riesgo para la familia.

3. ¿Qué se considera como menarquia tardía?Lo normal es sobre los 12-13 años, tardía sería 14-15. Este criterio es un poco antiguo, de cuando no se tenía tanta información.

4. ¿Cuál es el valor de un marcador tumoral en sangre?

Esto depende del tumor. Por ejemplo, la alfafeto proteína tiene sentido mirarla en los tumores testiculares o hepatocarcinoma. Hay otros que solo están validados para el seguimiento de mujeres diagnosticadas de cáncer de mama, no sirven para diagnóstico precoz. El marcador 12-5 se ha relacionado con las recaídas de cáncer de ovario, no sirve para detección precoz. Para PSA el screening no está totalmente establecido. El CEA también ayuda en el seguimiento de cáncer de colon, pero no para el diagnóstico precoz.

5. ¿Se tendría que hacer un screening de toda la población para el cáncer de mama, como se está haciendo ahora?

En la Comunidad Valenciana se empieza a partir de los 45 años con mamografías cada 2 años. Antes de los 45 años no se ve nada con esta técnica, hasta ahora la probabilidad de padecer un cáncer antes de esta edad era muy baja. Si hay una mutación sí que hay que hacer pruebas, si no hay mutación están los modelos probabilísticos. La ecografía solo diagnostica el 40% del cáncer de mama, no es la técnica ideal. En la mamografía se ven las microcalcificaciones que se dan antes de los nódulos y en la resonancia no.Si no hay antecedentes familiares es suficiente con una exploración. Hay que ver cada caso como se trata, no podemos generalizar.

6. ¿Cuál es el peligro de la irradiación continuada?

Hay que tener en cuenta el riesgo y el beneficio. Si el riesgo es el de la población normal porque no hay antecedentes, con una mamografía cada 2 años a partir de los 45 será suficiente. Si se tiene un riesgo mayor hay que sopesar, seguramente el tumor radioinducido será menos frecuente que la probabilidad de detectar el cáncer de mama. No está nada claro cuál es la técnica ni lo que hay que hacer en la población general, la resonancia y la mamografía son complementarias.




La mutaciones en p53 causan el síndrome de Li-Fraumeni, y se ha visto que la radiaciones aumentan el cáncer. No hay que hacer radiografías ni TACs, solo se puede hacer resonancia.

7. ¿Estaría indicado en mutaciones de BRCA hacer una preservación gametos por si existe el problema de la infertilidad?

En personas con mutaciones en BRCA no está indicado hacer una preservación de corteza ovárica, hay que ver si se pueden preservar ovocitos. Se tienen que considerar muchas cosas para decidir sobre esto. Si se ha tenido un cáncer de mama, hay riesgo de recaída y se tiene que tener en cuenta. También se tiene que ver si el tratamiento hormonal para el embarazo puede afectar.8. ¿Se puede hacer diagnóstico prenatal en estas enfermedades?

Sí, se hace un diagnóstico preimplantacional. Se hace una FIV, y con 8-12 células se mira que no haya la mutación y luego se implanta en la madre. Esto también se hace con otros tipos de cáncer que provocan tumores en la infancia. Para S. Lynch y cáncer de mama también se puede hacer, pero es un tema ético, porque no es seguro que vayan a desarrollar el cáncer de mama. Se necesita la aprobación del ministerio.

9. ¿Se tiene que informar a los pacientes de todos los genes que se están analizando?

Hoy en día en Valencia, para cáncer de mama y ovario solo se están analizando los genes BRCA1 y BRCA2. Esperamos que en este año se añadan más genes. En otras unidades de España puede que se estén analizando más genes, se tiene que informar de todos los genesque se analizan y de que seguimiento se va a hacer si se encuentran mutaciones. El asesoramiento previo al estudio genético es muy importante. Hoy en día también se pueden poner dentro de los paneles de genes, genes candidatos en investigación, y también hay que informar de ello y preguntar en el consentimiento informado si se quieren saber los resultados de estos genes.

10. ¿A la chicas jóvenes con cáncer de ovario se las deriva a congelar ovocitos?

Por ejemplo, si se tiene una mutación en BRCA1 se aconseja quitar los ovarios a los 35 años, porque el riesgo de cáncer de ovario aparece sobre los 40. En BRCA2 el riesgo es un poco más tardío, se puede esperar hasta los 40-45 años para quitar los ovarios. Si la mujer se quiere quedar embarazada se puede esperar un poco. Otra cosa es que ya se tenga el cáncer de ovario y antes de recibir la quimioterapia se congelen ovocitos. Antes lo que se hacía era extraer corteza ovárica, podía ser que se cogiera un trozo del tumor. Hay que ver en cada caso lo que quiere la paciente y como está.

11. ¿Cuál es el proceso que se lleva a cabo desde que se descubre un nuevo gen asociado a una cáncer hereditario hasta que llega a la rutina clínica?

Para descubrir el nuevo gen se cogen familias en las que se sospecha que hay un cáncer hereditario y se hace un estudio genético. El cáncer hereditario no es muy frecuente, la mayor parte del cáncer es esporádico, muy relacionado con el tabaco y con otros factores ambientales. No hay ningún gen relacionado con el cáncer de pulmón, pero se ha visto que hay familias que detoxifican peor el tabaco.




Cuando se descubre un nuevo gen relacionado con un cáncer hereditario se tendrían que volver a estudiar los casos en que no se había encontrado el gen causante.

El email de la unidad de consejo genético donde trabaja la doctora Chirivella es [email protected]


mailto:[email protected]

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