Genética do Comportamento na Era Genômica

Eli VieiraUFRGS

Comportamento:uma questão de conceito

“Tentativas de entender a singularidade do que significa ser humano necessariamente começam com a investigação das propriedades do cérebro humano. A genética e a genômica têm um papel crítico nisto, porque identificar a base genética de diferenças em fenótipo fornece uma base causal.”- Konopka & Geschwind. Neuron 68, 21/10/2010.

Ivan Petrovich Pavlov1849-1936

B. F. Skinner1904-1990

Miguel Nicolelis1961-

Steven Pinker1954-

Gary Marcus1970-

Ivan Izquierdo1937-

V. S. Ramachandran1951-

Dorret Boomsba1967-

Irving Gottesman1929-

Comportamento e cérebro Desde a antiguidade sinais

de associação entre características cerebrais e comportamentais têm sido encontrados

Cerca de 1000 genes participam da construção e manutenção de um cérebro saudável

O genoma saudável em média tem mutações que prejudicam ~100 genes

Reduzindo ao nível do DNA?

SÓ SE PODE REDUZIR PARTE DE UM COMPORTAMENTO AOS GENES SE ESTA PARTE TAMBÉM PUDER SER REDUZIDA AO FUNCIONAMENTO DE REGIÕES CEREBRAIS, REDES DE NEURÔNIOS E DESENVOLVIMENTO NEURAL.

Comportamentos específicos são afetados por um grande número de genes, cada qual com um pequeno efeito.

Estudos de associação, principalmente sem hipóteses de genes candidatos, necessitam de amostras de milhares de pessoas

Estudos moleculares respondem as perguntas dos estudos epidemiológicos? A herdabilidade explicada pelas

variantes identificadas através dos estudos de varredura por todo o genoma é na maioria dos casos menor que 2 a 3% da herdabilidade de doenças. (Avramopoulos 2010)

Em busca da herdabilidade perdida: alelos de efeito mínimo, CNVs, epigenética, elementos regulatórios, interações…

Candidatos: receptores de

neurotransmissoresReceptores acoplados à proteína G

Peroutka & Howell 1994

Nem toda herança é monogênica/mendeliana

A maior parte das características de herança mendeliana em humanos são patológicas

Em 100 casos de crianças com formas raras de deficiência mental, 40% tinham mutações novas

Um estudo de associação de QI ao longo de todo o genoma mostrou que alelos raros em menos de 10 genes estão relacionados a QI’s acima da média.

Comportamento como característica multifatorial em humanos

Variação normal- habilidade de leitura- habilidade mental- personalidade- orientação sexual- agressividade- preferência lateral- sedentarismo- temperamento infantil

Variação patológica- TDAH- esquizofrenia- autismo- transtornos de fala e leitura- transtornos de apetite- comportamento antissocial- abuso de substâncias

Como medir o comportamento e inferir sua evolução?

Um exemplo de (relativo) sucesso:“Os cantos da boca são então impelidos para trás; e isso algumas vezes causa um leve enrugamento nas pálpebras inferiores. Mas este enrugamento, que é tão característico de nosso próprio riso, é mais claramente visto em alguns outros macacos”. Darwin, 1872137 anos depois: Ross et al. 2009

Métodos Estudos com gêmeos Estudos com famílias Genes candidatos Genômica

Na saúde e na doença Cerca de 2% das

crianças têm algum tipo de deficiência mental

No mínimo 1000 genes contribuem para um cérebro saudável

Exemplo de sucesso: FOXP2

Mutação numa família britânica: déficits de controle motor da fala e compreensão de linguagem, e resultados baixos em testes de inteligência

Enard et al. (2007) descobrem duas substituições de aminoácidos alvo de seleção positiva com origem aproximada de 200 mil anos atrás.

Enard et al. (2009) demonstram em modelo animal que a forma humana do FOXP2 aumenta a conectividade, plasticidade sináptica e comprimento de dendritos dos neurônios dos gânglios da base.

Os camundongos transgênicos exibiram alterações nas vocalizações, no comportamento exploratório e concentrações de dopamina no cérebro!

Conclusão: FOXP2 teve um papel na evolução da cognição humana, provavelmente quando nós ainda não tínhamos divergido dos neandertais.

Lieberman 2009

Evolução Gene-Cultura