Gestion clinique de la co-infection VIH- tuberculose Sarah
Mattioni Hpital Avicenne Universit Paris 13 DIU de prise en charge
multidisciplinaire du VIH Bujumbura, Burundi 17 novembre 2011
Hpital Avicenne
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Objectifs Evoquer et poser le diagnostic Introduire le
traitement antituberculose et le antirtroviral Gestion des
principaux effets indsirables
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Quelques chiffres Rappel histoire naturelle tuberculose
Prsentation de la tuberculose chez le patient VIH Traitement
Traitement antituberculose Traitement antirtroviral Traitement
complmentaire CTC cotrimoxazole Cas particuliers Tuberculose MDR
Grossesse Insuffisance rnale Dysfonction hpatique IRIS Prophylaxie
PLAN
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TB et VIH le duo maudit
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I - Rappels pidmiologiques
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Infection VIH ONUSIDA 2009 33.3 10^6 personnes vivant avec le
VIH 1.8 10^6 DC lis au SIDA Afrique Subasaharienne: 22.5.10^6 VIH,
1.3.10^6 DC
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Tuberculose 2.10^9 personnes infectes par la tuberculose dans
le monde (# 1/3 de la population mondiale) Incidence BK dans le
monde : > 9.10^6/ an 1.7.10^6 dcs chaque anne 80% des
tuberculoses actives: dans les pays faibles ressources Lawn SD,
Lancet 2011
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VIH - BK 1/3 des personnes VIH+ co-infectes par le BK 8 10%
dveloppent une tuberculose maladie dans lanne OMS, en 2007: 9.27
10^6 nouveaux cas de BK 1.37 million (14.8%) chez des patients HIV+
456 000 DC lis la tuberculose chez les patients VIH Prevalence de
linfection VIH en cas de tuberculose 50% 80% en Afrique
subsaharienne 2% 15% dans les autres parties du monde Swaminathan
et al, CID 2010
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Afrique 11 % de la population mondiale 29 % des cas de BK 34 %
des dcs lis la tuberculose Seul continent o lincidence de la
tuberculose slve: x 2 entre 1990 et 2005 Prvalence BK > 300/100
000 personnes VIH 1 re cause de dcs en Afrique BK chez VIH 1 re
cause dhospitalisation 1 re cause de DC (tudes autopsiques 30-40%
des dcs) Chaisson RE, NEJM 2008
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II- Histoire naturelle
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BK-VIH Une association meurtrire BK dficit immunitaire
rplication virale dficit immunitaire Aggrave BK La plus frquente
des IO en Afrique 1 re cause de mortalit
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Histoire naturelle de la tuberculose aprs contage Pas
dinfection 70 % PVVIH 90 % VIH- Exposition aux BK Infection 30 %
PVVIH 10 % VIH - Maladie tuberculose prcoce 5 10% Infection latente
90 95% Tuberculose maladie 8-15%/an PVVIH 5-10% VIH - Dcs en
labsence de ttt 90% PVVIH 50% VIH -
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III - Prsentation de la tuberculose chez le patient sropositif
pour le VIH
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Tuberculose infection opportuniste la plus frquente chez les
VIH Surrisque de tuberculose tous les stades de linfection VIH
Patients sous HAART: 4.6 cas/100 pts annes Incidence x 10 par
rapport aux srongatifs Naidoo K, Clinical and Developmental
Immunology 2011
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Tuberculose pulmonaire Symptomatologie classique (> 200
CD4): toux, dyspne, hmoptysie, fivre, sueurs nocturnes,
amaigrissement Mais prsentation pauci asymptomatique frquente en
particulier si immunodprim Sterling TR, CID 2010
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Toutes les prsentations radiologiques sont possibles Typique
200 CD4 Lobe suprieur, unilatral, excavation Atypique Dautant que
patient immunodprim Moins de formes cavitaires Infiltrats
interstitiels Foyers alvolaires uni/plurilobaires, systmatiss Lobes
infrieurs Normal (jusqu 22%) Sterling TR, CID 2010 Keiper MD, Chest
1995
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CD4 200/mm3CD4 10 /mm3 CD4 20 /mm3
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Frquence des examens directs ngatifs Taux de positivit de
lexamen direct : 40 - 50% Densit bacillaire dautant plus faible que
immunodpression importante (ED + si 10 000 BAAR/mL) Moins de formes
cavitaires hmocultures, PBH Retard diagnostic Mortalit VIH-BK avec
ED - > ED + VIH-BK avec ED - > BK non VIH avec ED - VIH 2011,
ed Douin Sterling TR, CID 2010
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Suspicion BK pulmonaire VIH Pays ressources limites - CAT
Diagnostic 3 Examens microscopiques des crachats 2 jours
dintervalle (1 J1, 2 J2) Un examen direct positif TB bacillifre
Traitement (Isolement si possible*) (*regrouper les pts BK+)
Examens directs ngatifs Radiographie pulmonaire RP vocatrice TB non
bacillifre Traitement RP non contributive Crachats et RP rpter aprs
quelques jours
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Tuberculose extrapulmonaire Plus frquente: 40-80% chez VIH + /
10-20% chez VIH frquence avec CD4 Le dficit immunitaire facilite le
passage dans le sang
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Tuberculose extrapulmonaire Types datteinte: Ganglionnaire: trs
frquente Atteintes sreuses Gnito-urinaire Systme nerveux central
Ostoarticulaire Diagnostic histologique et microbiologique
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IV- Co-infection VIH BK traitement Traitement antituberculose
Traitement antirtroviral Traitement complmentaire Cas particuliers
IRIS
1.Gurir le malade de sa tuberculose 2.Eviter le dcs que peut
entrainer une tuberculose volutive ou ses effets tardifs 3.Eviter
les rechutes de la TB 4.Eviter le dveloppement de
pharmacorsistances 5.Diminuer la transmission de la maladie dautres
personnes+++ OMS 2005
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Molcules Chez un sujet, la population de bacilles tuberculeux
se compose: o bacilles mtaboliquement actifs, en multiplication
continue dans les cavits o bacilles lintrieur de cellules, comme
les macrophages o bacilles semi-quiescents (persistants) ayant une
activit mtabolique occasionnelle, par pousses o bacilles quiescents
disparaissant ou mourant deux-mmes Diversit des antituberculoses
Longueur du traitement antituberculose (car destruction des
bacilles semi-quiescents difficile) OMS 2005
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Isoniazide, INH (H) Bactricide IC et EC : dtruit 90% de la
population bacillaire totale. Efficacit maximale sur les bacilles
mtaboliquement actifs, en multiplication continue 5 mg/kg/j
Neuropathie, hpatotoxicit, troubles psychiatriques
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Rifampicine, RMP (R) Inhibe ARN polymrase Bactricide IC et EC,
dtruit les bacilles semi- quiescents que lINH natteint pas 10
mg/kg/j
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Rifampicine, RMP (R) Effets secondaires: -Coloration des
humeurs -Troubles digestifs -Hpatite -Allergie -Induction
enzymatique interactions med. -Prise intermittente : raction
dhypersensibilit avec Sd pseudogrippal, anmie hmolytique,
thrombopnie, IRA
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Pyrazinamide, PZA (Z) Bactricide Dtruit les bacilles IC en
milieu acide, lintrieur des cellules (macrophages) 25 mg/kg/j sans
dpasser 1500 2000 mg/j
Ethambutol, EMB (E) Antimtabolite, bloque synthse ARN
Bactriostatique, EC 15mg/kg Arrt si diminution vision, perception
des couleurs: NORB
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Gestions de effets indsirables Plus frquents chez VIH (20-40%)
Principalement dans les 2 premiers mois de traitement
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Prurit, ruption cutane Prurit: - Rechercher autre cause (prurit
prexistant ? VIH) - Antihistaminique -NB : prurit sine materia
frquent chez Africains OMS 2005
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Prurit, ruption cutane Si survenue dune ruption: Arrt des
antituberculoses jusqu disparition des lsions En cas de raction
grave: corticode (1mg/kg) Rintroduction des antituberculoses INH
puis RMP puis PZA puis EMB puis SMY A dose progressivement
croissante sur 3 jours chacun Paralllement: prescription de 2
antiBK jamais reus selon possibilits locales OMS 2005
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Hpatite Clinique (ducation du patient): vomissement, ictre,
syndrome confusionnel, hpatomgalie Si pas bilan hpatique ralisable:
reprendre le ttt antituberculose 2 S aprs la disparition de lictre
Si Bilan hpatique: -Transaminases < 3N : bilan hebdomadaire,
vrifier posologie /poids -Transaminases: 3 -6 N => stop PZA,
prolonger de 3 mois la bithrapie -Transaminases > 6N => arrt
du traitement => INH ensuite repris + faible dose (3 4 mg/kg)
+/- ttt alternatif si chec et si disponible
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Si tuberculose menaant le pronostic vital: le temps de la
suspension du traitement donner SMY + EMB + quinolone (ex
ofloxacine*) (non hpatotoxique) Si ce ttt poursuivi: dure 18 - 24
mois * + fortes doses /dose pyogne Recommandations OMS 2010
VIH + et -: traitements identiques (2/2) Dure Ttt de 6 mois
Certains experts recommandent TB mninge: 9 - 12 mois (+/- SMY au
lieu de EMB) TB ostoarticulaire: 9 mois Guidelines OMS 2010
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Suivi Visite mensuelle: adapter dosage au poids du patient,
tolrance Contrle crachats M2 M5, M6 (si crachats ngatifs M0, M2:
arrt du suivi microbiologique) Si crachats positifs M2: les
contrler M3 Pas de suivi radiologique: inutile et dispendieux
Contrle BH souhaitable (mais pas obligatoire) OMS 2010
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Efficacit du traitement antiBK chez le patient VIH Quand ttt
achev: mme volution clinique, radiologique ou microbiologique (sauf
gain de poids, plus faible en cas de sropositivit) Ltalit Suprieure
: en Afrique sub-saharienne jusque 30% VIH+ vs 4-9% VIH - Lie BK
puis autres IO => cotrimoxazole Ltalit VIH+ ED - > ED+ Taux
de rechute un peu plus leve chez VIH certains ont propos une
prophylaxie post- thrapeutique, allongement traitement: non
valid
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2- Traitement anti rtroviral Quel traitement? Quand?
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Quel traitement? Rifamycines indispensables au traitement
antiBK RMP trs puissant inducteur du Cyp450 => interaction
majeure avec IP et INNTI Ne pas associer NVP ou IP avec RMP
(Rifabutine: Moins inductrice, Aussi efficace Utilisable avec IP (
RBT, dosage) Mais pas disponible et cot prohibitif) Pas
dinteraction analogues nuclosidiques, nuclotidiques et antiBK
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Traitement ARV de 1 re ligne en cas de tuberculose 2 INTI + EFZ
En prfrant pour INTI: AZT ou TDF + FTC ou 3TC INNTI: EFZ Moins
dinteractions ! contre-indiqu T1 grossesse si > 60 kg: discuter
800 mg/j, (dosage: non disponibles en PED) OMS 2010
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Si intolrance ou CI EFV 3 INTI (AZT+3TC+ABC ou AZT+3TC+TDF)
uniquement le temps de la CI ou au maximum le temps du TTT anti-TB
ne pas prolonger ce TTT aprs la TB +++ OMS 2010
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Anti-intgrase RMP raltgravir de 41-60% => ne pas utiliser
RBT-RAL: pas dinteractions mais pas de donnes cliniques Anti-CCR5
RMP 78% antiCCR5 Peut tre propos d maraviroc 600mgx2 mais absence
de donnes cliniques Maraviroc et RBT: pas de donnes cliniques CID
2010- Sterling VIH Douin ed 2011
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Quand les instaurer ? ANTIRETROVIRAUX introduire dans un second
temps Pas trop vite - Cumul des effets indsirables - Difficult
identifier le mdicament responsable en cas dintolrance -
Interactions mdicamenteuses - Syndrome de restauration immunitaire
- Nombre important de comprims (observance) Mais pas trop tard .
Surmortalit (survenue dautres IO)
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Earlier vs later start of ART in HIV-infected adults with
tuberculosis Essai ouvert, prospectif, randomis, multicentrique
Tuberculose-VIH avec CD4 200CD4/mm3 661 pts, suivi mdian 25 mois,
CD4 mdian 25/mm3, CV mdiane: 5.64lg D4T, 3TC, EFV puis NVP Etude
Camelia Blanc FX NEJM 2011 Traitement prcoce 2 semaines +/- 4 jours
59 DC/332 (18%) IRIS x 2.51 (p
Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis
treatment (2/2) Ttt Prcoce (4 1 res semaines de ttt ) Ttt tardif (4
1 res sem du ttt dentretien) DC-AIDS incidence Pts annes (pa)
6.9/1007.8/100P = 0.73 Si < 50 CD4/mm38.5/100pa26.3/100pa p=0.06
Si 50 CD4/mm36.6/ 100pa4.4/100pa Incidence IRIS20.1 /100pa7.7
cas/100pap.001 Si < 50 CD4/mm346.8/100pa9.9/100paP=0.01, RR=4.7
Si 50 CD4/mm315.8/100pa7.2/100paP=0.02, RR=2.1 EI-changement ARV10
pt1 ptp=.006 Etude SAPIT Abdool Karim SS NEJM 2011 < 50 CD4
introduire rapidement ARV > 50 CD4 introduction peut tre diffre
( mais pas trop : bras ttt squentiel: majoration de la mortalit de
56%)
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Timing of Antiretroviral Therapy for HIV-1 Infection and
Tuberculosis (1/2) Etude ouverte, randomise, contrle,
multicentrique (26 centres, 4 continents) Critres inclusion: 809
pts, CD4 < 250/mm3 Caractristiques: CD4 mdians 77/mm3, CV mdiane
5.43log 09-2006, 08-2009 EFZ 600mg/j, TDF, FTC Critre de jgt
principal : survie S48 sans nouvel vnement classant sida Havlir D,
NEJM 2011 Etude ACTG A5221
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Timing of Antiretroviral Therapy for HIV-1 Infection and
Tuberculosis (2/2) Ttt Prcoce ( 2 1res semaines) Ttt Tardif S8 S12
DC-AIDS (%)12.916.1p =0.45 Si < 50 CD4/mm315.526.6p= 0.02 Si 50
CD4/mm311.510.3p=0.67 IRIS11%5%p=0.02 EI grade 3 / 4 li IRIS
40%47%P=0.80 DC li IRIS00 CV < 400cp/mL S4874% EI18% Havlir D,
NEJM 2011 Etude ACTG A5221 - Introduction prcoce des ARV est sans
danger - Si < 50 CD4 introduction prcoce mortalit
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Introduction des ARV: les recommandations OMS: ARV introduire
dans les 8 1res semaines Franaises => Patients trs immunodprims:
dbut possible partir du 15eme jour du traitement antiBK Patients
peu immunodprims, on peut attendre un mois
CORTICOIDES TB meninge Pericardite tuberculeuse Indications
pouvant tre discutes : Epanchement pleural tuberculeux important
Insuffisance surrnalienne Miliaire hypoxmiante Laryngite
tuberculeuse (avec obstruction des voies respiratoires menaant la
vie du sujet) Ractions graves dhypersensibilit aux antituberculoses
TB des voies urinaires (pour viter les stnoses urtrales)
Hypertrophie ganglionnaire massive entranant des compressions
Posologie: 0.5 2 mg/kg/j OMS 2010 OMS 2005
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PLACE du COTRIMOXAZOLE en PED Essai randomis contrl
(cotrimoxazole vs placebo), multicentrique, Abdidjan 10 - 1995,
04-1998 771 HIV+ avec TB pulmonaire bacillifre CD4 median: 317 /L
(# 40% > 350 CD4, 60% < 350 CD4), ge median: 32 ans Suivi 10
mois Wiktor SZ Lancet 1999
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COTRIMOXAZOLE Wiktor SZ Lancet 1999 TMP/SMX 800/160
PlaceboReduction du risque N386385 Dcs: n / /100 pts annees 51 138
86 25.4 56 %, p
=> Introduction du cotrimoxazole pour tout patient
sropositif pour le VIH ayant une tuberculose OMS 2005 et 2010
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4- Cas particuliers Tuberculose MDR Grossesse Dysfonction rnale
Perturbation bilan hpatique
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Tuberculose Rsistante (1) Dfinitions Tuberculose multirsistante
(MDR): bacille rsistant au moins INH et RMP Tuberculose
ultrarsistante (XDR): MDR + rsistance FQ + rsistante au moins 1 des
3 molcules injectables de 2 nde ligne (kanamycine, amikacine,
capromycine)
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Tuberculose Rsistante (2) A lchelle mondiale: 3 % pour les
nouveaux cas 15% des pts pralablement traits Afrique: Niveau les
plus faibles de MDR (sauf Afrique du sud), nanmoins: 6% des pts
prtraits
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TB rsistante En pratique, en routine, au Burundi et RDC aucun
moyen de savoir si souche rsistante (ncessit de cultures) ne peut
tre voqu que si chec ou rechute si observance prsume bonne patient
venant de pays risque (Afrique du sud ++) les CAT suivantes ne sont
donnes qu titre indicatif
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Tuberculose Rsistante (3) Tuberculose Monorsistante Test de
sensibilit impratif chez prtraits Resistance RMP =>
INH+EMB+FQ+PZA 2 mois puis INH+EMB+FQ au total 12- 18 mois
Resistance INH -bas niveau : *peu svre : 5 mg/kg, inhmie, tt
classique 6 mois *formes svres: laisser INH et ajouter FQ ou
aminoside pendant 2 mois puis RH plus E ou Z ou FQ - 7 mois -haut
niveau : *Formes peu svres : RE 7 mois *Svres: ajout FQ ou
aminoside ou laisser PZA toute la dure du ttt Rsistance PZA: 3 HRE/
6 HR
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Tuberculose Rsistante (4) MDR : Au moins 4 molcules avec
activit TTT ne se conoit quen milieu spcialis Dure ttt injectable
au moins 6 mois ( au moins 4 mois aprs ngativation culture) Au
total au moins 18 mois aprs ngativation des cultures (24 mois si
volution chronique et forme extensive) OMS 2010
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Grossesse Pas de Contre-indication aux anti BK de 1 re ligne:
INH, EMB, PZA*, RMP * CI du PZA T1 abandonne Sont contre-indiqus:
-Streptomycine (risque de surdit dfinitive de lenfant) -Mdicaments
de seconde intention: fluoroquinolones, lthionamide et protionamide
(tratognes) Allaitement: pas de contre-indication pour les antiBK
OMS 2005 et 2010
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Concernant les ARV durant la grossesse: EFZ+FTC+TDF (Atripla):
autoris aprs le 1 er trimestre Si non: 3 INTI
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A laccouchement, prise en charge du nouveau n: Eliminer TB
active Puis INH 6 mois Puis vaccination par le BCG Concernant VIH
(QS) ! En pratique, quadrithrapie prfre par pdiatre Supplmenter les
femmes enceintes et allaitantes en pyridoxine OMS 2010
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Dysfonction hpatique ALAT > 3 N: Eviter le PZA, en fonction
de la gravit de latteinte il est propos: Rgime 2 molcules
hpatotoxiques: INH, RMP, EMB : 9 mois INH, RMP, SMY: 2 mois puis
INH, RMP 6 mois Rgime 1 molcule hpatotoxique: INH, EMB, SMY: 2 mois
puis INH et EMB 10 mois Aucune molcule hpatotoxique: SMY, EMB, FQ:
1824 mois OMS 2005 et 2010
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Insuffisance rnale Antituberculoses: Traitement classique
(2HRZE/4HR) Avec adaptation des posologies de PZA et EMB Eviter SMY
(si necessaire adaptation posologie) Supplementation en pyridoxine
si disponible OMS 2010 Antirtroviraux (QS): Adaptation posologie
TDF et FTC si clairance < 50mL/min
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IRIS Aggravation temporaire signes cliniques et radiologiques
aprs lintroduction des ARV (dans les 3 1ers mois, mdiane 2 S)
Incidence 8 43% FDR: CV leve, CD4 < 100/mm3, rapidit de la CV,
extension de la tuberculose, prcocit de lintroduction des ARV
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IRIS (2/2) Diagnostic dlimination: exclure autres IO, chec du
traitement antiBK Rgression spontane des symptmes CAT : Poursuite
ARV sauf si pronostic vital menac Traitement symptomatique Formes
svres (dtresse respiratoire, atteinte SNC): CTC 1.5 mg/kg-2S puis
0.75 mg/kg 2 S puis arrt
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V - Prophylaxie Prophylaxie primaire Prvention de lexposition
Dpistage Chimioprophylaxie Prophylaxie secondaire
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4 mthodes de prvention de la tuberculose : 3Is et ART Contrle
de linfection (tuberculosis Infection control): pratiques visant
rduire la transmission de la TB dans les collectivits, familles
Intensied case nding (intensifier le dpistage des cas de
tuberculose) Isoniazid preventive therapy (IPT) ART
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Prophylaxie Primaire: a - prvention de lexposition TTT prcoce
+++ (= diagnostic prcoce !!) Lors hospitalisation: (Isolement
respiratoire) et aration rgulire de la chambre. Laissez les portes
fermes et les fentres ouvertes (BAAR sensibles aux UV) (Masque pour
soignants mais non ralisable en gnral) Visite interdite aux
immunodprims OMS 2005
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b - Intensifier le dpistage des cas de tuberculose Rechercher
signes dappel: Toux > 3 semaines, perte de poids, fivre ou
sueurs nocturnes, asthnie, anorexie => Dpistage BK crachats
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Prophylaxie Primaire: c - chimioprophylaxie INH aux patients
atteints dune infection latente par Mycobacterium tuberculosis pour
viter lvolution vers la tuberculose active Aprs avoir exclu la
prsence dune tuberculose active +++ limite et difficult de cette
stratgie
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c chimioprophylaxie (2) Bnfice dmontr en zone de forte endmie
IDR > 5mm chez les PVVIH non vaccins, > 10 mm vaccins INH 5
mg/kg 9 mois Limites: risque de slection de rsistance si TB maladie
bnfice du TPI dcrot aprs 1 2 ans en zone de forte prvalence VIH
Yeni -2010
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Reconstitution immunitaire = ARV = Rduction de 67% (95% CI
6173) de lincidence de la tuberculose dans les pays de faible et
haute endmie tuberculeuse Lawn SD Lancet 2011
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Conclusion Y penser VIH => BK ET BK => VIH +++
Augmentation de lincidence, gravit La diagnostiquer peut tre un
challenge Une prise en charge dlicate
