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GLICOLIPIDIGLICOLIPIDI
Considerazioni generali, Considerazioni generali, nomenclatura e funzioninomenclatura e funzioni
22
33
Hahnemann (Organon, Hahnemann (Organon, §§ 11)11)
…Unicamente la forza vitale perturbata ad uno stato anormale può determinare nell’organismo sensazioni spiacevoli e conseguenti funzioni
irregolari, ossia produrre quello che noi chiamiamo malattia…
NOTA: …le sostanze naturali, che a noi si presentano come medicamenti…possiedono (ognuna un’azione specifica) la forza di
modificare le condizioni dell’organismo con azioni dinamiche (a mezzo delle fibre sensitive)…una energia curativa specifica…agisce
dinamicamente su tutto l’organismo per mezzo delle fibre viventi…
44
Hahnemann (Organon, Hahnemann (Organon, §§272)272)
Un granulo, preso a secco sulla lingua, costituisce una delle dosi minime per un caso di malattia acuta, di media intensità. In tal caso, solo pochi nervi vengono a contatto con la medicina. Ma, uno stesso granulo triturato con un po’ di lattosio, sciolto in molta acqua, quando si agiti bene la soluzione, prima di somministrarla, dà una medicina
molto più potente e sufficiente per l’uso di molti giorni. E, così trattata e somministrata, questa dose, pur così piccola, viene a contatto con
molti nervi.
55
Hahnemann (M. Croniche, p.38)Hahnemann (M. Croniche, p.38)
Il nervo, che per primo è venuto a contatto con la malattia, la trasmette invisibilmente agli altri in maniera dinamica e tutto l’organismo vivente
viene messo in movimento da questo stimolo specifico silenziosamente, tanto che sente la necessità di assorbire sempre piùil miasma psorico, finché non si è completata la formazione dell’uomo
psorico, cioè finché la psora non si è formata completamente, all’interno dell’organismo.
66
Considerazioni generaliConsiderazioni generali
GLICOCONIUGATI
glicoproteine, peptidoglicani, proteoglicani, lipopolisaccaridi, glicolipidi
Uno o più residui (idrofilici) di
monosaccaridiLegame glicosidico
Residuo idrofobico (grasso)
GLICOLIPIDI
acylglicerolo, sfingoide,
ceramide (N-acylsfingoide), prenylfosfato
77
Famiglia dei lipidiFamiglia dei lipidi
88
Modelli molecolari per gli acidi Modelli molecolari per gli acidi grassigrassi
99
Formazione di micelleFormazione di micelle
1010
Lipidi di membranaLipidi di membrana
1111
Alcuni glicerofosfolipidiAlcuni glicerofosfolipidi
1212
Struttura della sfingomielinaStruttura della sfingomielina
1313
GANGLIOSIDI E GANGLIOSIDI E INFLUENZAINFLUENZA
sialidasi
CD43
recettore: acido sialico e
derivati
Superficie esterna della membrana
neuronale
1414
Interazione dei glicolipidiInterazione dei glicolipidi
carboidrati/carboidratiInterazione tra cellule Presenti nei GSLs delle rispettive
cellule
Microdomini (gruppi)
Successive le molecole di adesione
Adesione molto piùrapida di quella
proteine/proteine
1515
Solfatazione Solfatazione dei glicolipididei glicolipidi
Il gruppo solfato dei glicolipidi solfati (SGLs) è trasferito da 3’-fosfoadenosina 5’-fosfosolfato (PAPS), per mezzo della catalisi di una sulfotransferasi localizzata nella membrana del Golgi. Due sulfotransferasi agiscono su diversi substrati accettori e sono coinvolte nella biosintesi di SGLs: una è la cerebroside sulfotransferasi, che sintetizza sulfatide (galactosylceramide solfato, SM4s), trasferendo il solfato nella posizione 3 del galattosio di galactosylceramide; l’altra èla sulfotransferasi che sintetizza l’epitopo HNK-1.La prima agisce sul lactosylceramide e galactosylalkylacylglycerolo, sintetizzando lactosylceramide solfato (SM3 e seminolipide (SM4g), rispettivamente.
1616
Funzioni dei SGLsFunzioni dei SGLs
Nei tessuti normali il sulfatide è un componente lipidico maggiore della guaina mielinica, ma è anche distribuita nelle cellule dei tubuli renali e in quelle epiteliali del tratto gastrointestinale. Il seminolipide è abbondante nel cervello, durante la mielinizzazione, e nella spermatogenesi a livello dei testicoli. La biosintesi di SGLs cambia con il ciclo mestruale, nell’endometriouterino e aumenta (determinando accumulo) nel cancro (per elevata attività di CST). D’altra parte, gli stessi SGLs sono espressi nelle cellule di carcinoma, ma il significato di questoevento rimane sconosciuto.
1717
Glicolipidi in Glicolipidi in generalegenerale
I GSLs sono distribuiti, nelle membrane cellulari, all’interno dei domini lipidici. I microdomini rafts contengono sfingolipidi (GSLs e sfingomielina), colesterolo e anche proteine coinvolte nella trasduzione del segnale, quali la famiglia delle chinasi src. I domini lipidici, pertanto, intervengono in questa importante funzione, oltre a permettere l’adesione cellula/cellula e il legame per agenti patogeni (tossina del colera, HIV, etc.).
1818
Glicolipidi e tossineGlicolipidi e tossine
A sx le subunità B si legano ai gangliosidi GM1, rappresentati con le sfere grigie e rosse (non sono rappresentate le subunitàA). A dx le subunità attive A (A1 e A2 della tossina colerica) sono rappresentate con i colori blu chiaro e blu scuro.
1919
ESOTOSSINEESOTOSSINE
IaluronidasiIaluronidasi (strepto(strepto--staphylo): idrolasi dei staphylo): idrolasi dei polisaccaridi (acido ialuronico connettivo)polisaccaridi (acido ialuronico connettivo)DNAsiDNAsi: agisce sulla eliminazione del pus: agisce sulla eliminazione del pusStreptochinasiStreptochinasi: digestione dei coaguli di fibrina : digestione dei coaguli di fibrina (attiva la plasmina da plasminogeno)(attiva la plasmina da plasminogeno)CollagenasiCollagenasi ed ed elastasielastasiLecitinasi Lecitinasi (fosfolipasi C): (fosfolipasi C): αα--tossina del c. tossina del c. perfrigens. Distrugge la fosfatidilcolina (lecitina) perfrigens. Distrugge la fosfatidilcolina (lecitina) sulle membrane di tutte le cellule. Molte sulle membrane di tutte le cellule. Molte lecitinasi sono emolisine (es.: quella a frigore di lecitinasi sono emolisine (es.: quella a frigore di s. aureus)s. aureus)
2020
ESOTOSSINEESOTOSSINE
Streptolisina Streptolisina (emolisina di strepto): forma (emolisina di strepto): forma pori di varia grandezza. Lega il colesterolopori di varia grandezza. Lega il colesteroloSialidasi Sialidasi (neuraminidasi): clostridia, vibrio, (neuraminidasi): clostridia, vibrio, salmonella, altri gram+. Aumenta stimolo salmonella, altri gram+. Aumenta stimolo antigenico; degrada i glicoconiugati sulle antigenico; degrada i glicoconiugati sulle membrane; lega sialoglicoproteine CD43membrane; lega sialoglicoproteine CD43AA--tossinatossina di staphylo: forma aggregati di staphylo: forma aggregati esamerici (da cui originano pori omogenei esamerici (da cui originano pori omogenei in grandezza)in grandezza)
2121
ESOTOSSINEESOTOSSINE
Bacillus anthracis
OLOTOSSINA
3 proteine• I (edema factor, adenilato ciclasi)
• II (antigene protettivo, simile alla subunità B)
• III (fattore letale, che provoca depressione del SNC
Danneggia i fagociti
Aumenta la permeabilitàdei capillari
Inibisce la coagulazionetrombosi dei
capillari, ipotensione
(shock), edema ed emorragie,
2222
Esotossine che bloccano la sintesi Esotossine che bloccano la sintesi delle proteinedelle proteine
Struttura topologica uniforme
Subunita A attiva
Responsabile dell’effetto tossico
all’interno della cellula
Subunità B
Permette il legame alla superficie della cellula
In alcunii casi, tali tossine sono anche ADP-ribosilasi (difterite, pseudomonas aeruginasa, colera, pertosse, LT di e. coli), le quali operano mediante le proteine G della ADP ribosilazione e interferiscono con la regolazione di cAMP, piuttosto che con la sintesi proteica.
2323
Esotossine che bloccano la Esotossine che bloccano la funzione del nervofunzione del nervo
Subunità A + B (olotossina)
Effetto tossico
Legame ad acido sialico dei gangliosidi
Tetano tox. Interferisce con la trasmissione
sinaptica
Impedisce il rilascio di neurotrasmettitori inibitori (glicina e GABA)
Paralisi spastica
Botulino
Blocca il rilascio di aceticolina
Paralisi flaccida
2424
Adesione tossine/glicolipidiAdesione tossine/glicolipidi
GM1GM1: enterotossine (vibrio, salmonella (?), e. : enterotossine (vibrio, salmonella (?), e. coli/tossina labile al calore)coli/tossina labile al calore)GM2GM2: tossina clostridium perfrigens: tossina clostridium perfrigensGD1bGD1b: tossina clostridium tetani: tossina clostridium tetaniGT1bGT1b e e GQ1bGQ1b: tox. clostridium botulinum: tox. clostridium botulinumCDw17CDw17 (lactosylceramide), (lactosylceramide), asialo GM1asialo GM1--asialo asialo GM2GM2: propionibacterium (dermatiti): propionibacterium (dermatiti)CD77CD77 (globotriaosylceramide): tossina di (globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriaeshigella dysenteriaeGM1GM1, , asialo GM1 (AGM1)asialo GM1 (AGM1) e e GD1bGD1b: mimetismo : mimetismo molecolare (reattivitmolecolare (reattivitàà anticorpale crociata)anticorpale crociata)
2525
Neuropatologia intestinaleNeuropatologia intestinale
CELIACHIA
Epilessia, mioclono, atassia, oftalmoplegia,
leucoencefalopatia multifocale, demenza
Neuropatie periferiche di tipo assonico e
demielinizzanti
Neuropatie centrali
Neuropatie periferiche
Migliorano con la restrizione del glutine
Non migliorano con la restrizione del glutine
Anticorpi IgG anti-GM1/GM2/DD1a/GD1b/GT1b/GQ1b
2626
Aplotipo ancestrale HLAAplotipo ancestrale HLA
B8-DR3-DQ2/celiachia
Atassia cerebellare in uno
studio su 104 adulti
Ansia, depressione reattiva
Tendono a scomparire con la dieta (1 anno)
Malassorbimento, steatorrea, perdita di peso
Epilessia, spesso associata a calcificazioni occipitali
Lesioni multifocali della sostanza
bianca
Insulto ischemico su base vasculitica
2727
Aplotipo ancestrale A1Aplotipo ancestrale A1--B8B8--DR3DR3
Blocco cardiaco congenito da autoanticorpiBlocco cardiaco congenito da autoanticorpiCarcinoma epaticoCarcinoma epaticoCirrosi biliare primariaCirrosi biliare primariaColangite sclerotizzante primitivaColangite sclerotizzante primitivaCrioglobulinemia da HCVCrioglobulinemia da HCVDeficienza IgADeficienza IgADermatite herpetiformeDermatite herpetiformeDermatomiositeDermatomiositeEpatite autoimmuneEpatite autoimmuneHerpes gestationalisHerpes gestationalisLESLESMalattia di DupuytrenMalattia di Dupuytren
2828
Aplotipo ancestrale A1Aplotipo ancestrale A1--B8B8--DR3DR3
Miosite da corpi inclusiMiosite da corpi inclusiMalattia di GravesMalattia di GravesMalattia celiacaMalattia celiacaNefropatia idiopatica membranosaNefropatia idiopatica membranosaPiastrinopenia neonatale autoimmunePiastrinopenia neonatale autoimmunePorpora trombocitopenica cronica idiopaticaPorpora trombocitopenica cronica idiopaticaSarcoidosiSarcoidosiPolimiositePolimiositeTossicitTossicitàà da sali dda sali d’’orooroSindrome di SiSindrome di SiöögrengrenMyastenia gravisMyastenia gravisMalattia progressiva da HIVMalattia progressiva da HIV
2929
Cervello enterico (premesse)Cervello enterico (premesse)
I I neuronineuroni non hanno supporto di collagene e non hanno supporto di collagene e cellule di Schwanncellule di Schwann…………ma solo ma solo cellule glialicellule gliali (simili agli astrociti)(simili agli astrociti)Fasci di Fasci di assoni stipatiassoni stipati nelle invaginazioni gliali nelle invaginazioni gliali (come il nervo olfattorio)(come il nervo olfattorio)Alterazioni simili del tutto a quelle cerebrali Alterazioni simili del tutto a quelle cerebrali ((corpi di Lewiscorpi di Lewis del Parkinson e del Parkinson e placche amiloidiplacche amiloididelldell’’Alzheimer)Alzheimer)Presenza delle Presenza delle cellule di Cajalcellule di Cajal (pacemaker delle (pacemaker delle contrazioni muscolari), localizzate tra le contrazioni muscolari), localizzate tra le terminazioni nervose e le cellule muscolari lisceterminazioni nervose e le cellule muscolari lisce
I neuroni serotoninergici del cervello enterico inattivano 5-HT,con un rapido riassorbimento, simile a quello descritto nel SNC, probabilmente con una specifica proteina di trasporto. Essa è espressa nelle cellule epiteliali dell’intestino in maniera sparsa, così come nel cervello. Il rilascio di serotonina è inibito da farmaci antidepressivi, quali clorimipramina, fluoxetina e zimelidina, i quali hanno una notevole affinità per la proteina di trasporto. Il cervello enterico è anche coinvolto nelle sensazioni viscerali. Sotto questo aspetto, è stato dimostrato che i neuroni possono cambiare la loro funzione e il fenotipo (fenomeno denominato plasticitàneuronale), contribuendo alla ipersensibilità delle strutture viscerali. Le cellule gliali dell’intestino possiedono funzioni trofiche, integrative, modulatrici e protettive sui neuroni enterici e sono coinvolte nei processi infiammatori e immunitari, dimostrando la capacità di presentazione dell’antigene, come gli astrociti.
3131
Glicolipidi e cervello entericoGlicolipidi e cervello enterico
LATTE UMANO
Ricco in acido sialico (molto più di quello
bovino)
Glicolipidi e glicoproteine hanno un ruolo
fondamentale nello sviluppo del bambino
coniugato
mai libero
Sialyllattosio (0,3-1,5 mg/ml)
Essenzialmente GM3 e GD3
Diminuisce con la lattazione
Aumenta con la lattazione
Promuove lo sviluppo di bifidobatteri e lattobacilli
pazienti con neuropatia lamentano pregressa sindrome dell’intestino irritabile, che può essere studiata con anticorpi anti-neurone enterico. Uno dei sintomi piùimportanti è la pseudo ostruzione cronica. In questo senso, la neuropatia intestinale altererebbe le funzioni integrative del cervello enterico, soprattutto con una riduzione nella popolazione dei motoneuroni che inibiscono la muscolatura liscia
3232
GLICOLIPIDI E BATTERI
3333
Glicolipidi e streptococcoGlicolipidi e streptococco
Sialyl Lewis x (CD15s)
Antigene di superficie di streptoβ-A
mim
etis
mo
Autoimmunitàsulla cheratina
oftalmoparesi
IgG anti-GQ1b
Aumentata espressione di CD15s da parte delle
cellule dendritiche
Glicolipide di acidi lipoteicoici (fosforyldiglucosylglicerolo)
Fosfoylcolina di
pneumococco
Asialo-GM1
3434
Glicolipidi e mycobacteriumGlicolipidi e mycobacterium
Glicolipide antigenico di parete
Sulfatide SL-IV (molto immunogeno)
ELISA IgG, IgA, IgM
Attendibilità della diagnosi sierologica di tubercolosi
m. leprae
Risposta anti-nervo a seguito di inoculazione su scimmie
IgM anti-asialo GM1 e anti-
galactocerebrosidi
Anti-sulfatidi
Solo su forme lepromatose e
non tubercoloidi
3535
Glicolipidi e mycoplasmaGlicolipidi e mycoplasma
Legame con glicolipidi nel carcinoma del colon
(prima evidenza)
Espressione aberrante di sulfatidi
e seminolipidi
Legame con glicolipidi dell’epitelio normale nelle
prime vie respiratorie
Interazione ovulo/spermatozoo
(glicolipidi/glicolipidi)
Mycoplasma hominis e ureaplasma urealyticum
Stesso recettore sulfatidico
infertilità
All’interno di HSP70
3636
Glicolipidi e mycoplasmaGlicolipidi e mycoplasma
Mimetismo molecolare con galactocerebroside
Anticorpi nella Guillan-Barrè e nella encafelite
post-infettiva
Mimetismo con GM1b
Anticorpi anti-GM1, GD1b e asialo GM1
Neuropatia periferica sensitivo-motoria
Mimetismo con GQ1b
Miller-Fischer
Anti-GQ1b
3737
Glicolipidi e pseudomonasGlicolipidi e pseudomonas
Flagellina e pilina
Motilità e legame asialo-GM1 su
epitelio respiratorio
Proteina FliD
Sialyl Lewis x e Lewis x (CD15)
Vie respiratorie periferiche
Dimostrazione nella fibrosi cistica
Candida albicans
Helicobacter pylori
Reattività crociata con
pseudomonas
3838
Glicolipidi ed helicobacter pyloriGlicolipidi ed helicobacter pylori
adesione vacuolizzazione
Sulfatidi, lactosylceramide, antigene Lewis x
Impedita da lactobacillus reuteri Espresso su eritrociti,
mucosa gastrica e neutrofili
Danno tissutale indotto dalla
risposta crociata
agglutinazione
Flogosi, gastrite atrofica,
adenocarcinoma
Sindrome di Guillan-Barrè
LPS di HP GM1
3939
Glicolipidi e campylobacter jejuniGlicolipidi e campylobacter jejuni
adesioneProteina
CadF
Fibronectina e antigene H del
gruppo s. O
LPS
GM1 GQ1
Risposta crociata
adesione
Guillan-Barrè e Miller Fischer
Linfociti T γ/δ
Normalmente espressi sull’epitelio
intestinaleDimostrazione su
biopsie in neuropatie periferiche
4040
Glicolipidi e yersiniaeGlicolipidi e yersiniae
Si conosce molto poco sui sintomi neurologici della y. enterocolitica
Dimostrazione in alcuni pazienti
Antecedenti infettivi su neuropatia del plesso brachiale
(amiotrofia nevralgica)
…e mielite
Yersinia pestis
GM1a
GM2alactosylceramide
4141
Glicolipidi e salmonellaGlicolipidi e salmonella
Alterata sintesi di steroli, da parte delle cellule ospiti,
durante l’infezione
Accumulo di colesterolo nei
vacuoli indotti dal batterio
Macrofagi e cellule epiteliali
Forte reclutamento di CD55 (fosfatidilinositolo)
Omologia dei frammenti HindIII con
la tossina LT-1 (termolabile di e. coli)
GM1
4242
Glicolipidi e chlamydiaeGlicolipidi e chlamydiae
Soggetti autistici
Autorisposte su MBP e MAG (glicoproteina
associata alla mielina)
Autorisposte su GM1 e sulfatidi
Chlamydia pneumoniae, strepto M e butirofillina
del latte
Anti-GM1 in Guillan-Barrè
Anti-GQ1b in paralisi del 6° nervo
pneumoniae
Anti-asialo GM1 e anti-asialo GM2
Trachmatis, pneumoniae e psittaci
4343
Glicolipidi e altri batteriGlicolipidi e altri batteri
Borrelia
GD1a e GT1b
bordetella
Asialo GM1 e sulfatidi
Haemophilus i. neisseria meningitidis
e proteuslactosylceramide
Staphyloloccus aureus, klebsiella
e proteus
Asialo GM1 e asialo GM2
4444
Glicolipidi e virusGlicolipidi e virus
Influenza virus (neuraminidasi)
CD43 (presente su strepto)
Adenovirus 8, 9, 37 (cheratocongiuntiviti epidemiche)
Acido sialico
Rotavirus (neuraminidasi) Rotavirus
(emagglutinina)
GM1
4545
•• GM1GM1: enterotossine (vibrio, LT: enterotossine (vibrio, LT--coli), rotavirus, helicobacter pylori, coli), rotavirus, helicobacter pylori, campylobacter, yersiniaecampylobacter, yersiniae•• GM2GM2: tossina clostridium perfrigens, yersiniae: tossina clostridium perfrigens, yersiniae•• GD1aGD1a: borrelia: borrelia•• GD1bGD1b: tossina clostridium tetani, mycoplasma: tossina clostridium tetani, mycoplasma•• GT1bGT1b: tox. clostridium botulinum: tox. clostridium botulinum•• GQ1bGQ1b: mycoplasma, c. botulinum: mycoplasma, c. botulinum•• Asialo GM1Asialo GM1--asialo GM2asialo GM2: chlamydiae, pneumococco, mycobacterium, : chlamydiae, pneumococco, mycobacterium, mycoplasma, pseudomonas, candida, klebsiella, staphylomycoplasma, pseudomonas, candida, klebsiella, staphylo•• CD15sCD15s: streptococcus : streptococcus ββ--A, pseudomonasA, pseudomonas•• CDw17CDw17: helicobacter, yersiniae, proteus, propionibacterium, : helicobacter, yersiniae, proteus, propionibacterium, haemophilus, meningococcohaemophilus, meningococco•• CD43CD43: influenza virus, rotavirus: influenza virus, rotavirus•• CD77CD77 (globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriae(globotriaosylceramide): tossina di shigella dysenteriae
GM1GM1, , asialo GM1 (AGM1)asialo GM1 (AGM1) e e GD1bGD1b: mimetismo molecolare: mimetismo molecolare
miscellaneamiscellanea