GLIOMAS DE BAJO GRADO http://www.neurocirugia.com/diagnostico/glioma%20bajo%20grado/Gliomas%20de%20bajo%20grado.htm

1. GENERALIDADES Los gliomas constituyen los tumores primarios intra-axiales mas frecuentes del SNC, su origen se da a partir de las células gliales. Generalmente se manifiestan por cuadros convulsivos o síntomas asociados al efecto de masa, presentándose entonces de diversas formas dependiendo de su localización. El pronóstico esta en relación con el tipo histológico: Mejor pronóstico: Ganglioglioma,Astrocitoma protoplásmico (algunos) ,astrocitoma pilocítico y xantoastrocitoma Pleomórfico. Peor pronóstico: Astrocitoma infiltrante, oligodendroglioma y oligoastrocitoma. La escala de Karnofsky es también un buen indicativo y hace relación a la independencia del individuo para realizar las actividades cotidianas; a medida que disminuye su valor, lo hace también la sobrevida. 100 Normal, no evidencia de enfermedad 90 Síntomas <, capaz de llevar la actividad normal 80 Actividad normal con esfuerzos, algunos síntomas 70 Capaz de cuidarse, incapaz de llevar actividad cotidiana 60 Requiere asistencia ocasional 50 Asistencia considerable y cuidado frecuente 40 Incapacitado, requiere asistencia y cuidado especial 30 Severamente enfermo, hospitalizado, no muerte inminente 20 Muy enfermo, requiere soporte especializado 10 Moribundo   DIAGNÓSTICO: RNM : La mayoría son hipointensos en T1 y dan aumento de señal en T2.Calcificaciones (30%),Quistes (30%), captación de contraste (30%). PET con 18FDG: generalmente hipometabolismo   Analítica de rutina. Rx Tórax: se debe descartar tumor primario (pulmón, mama, etc.) Los esteroides (dexametasona) y el manitol deben usarse en caso de que exista HIC. Se debe iniciar difenilhidantoina a 300 mg./día solo si hay presencia de convulsiones. TRATAMIENTO SEGÚN EL DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO: Cirugía radical y seguimiento radiológico. Si hay recidiva se debe reintervenir. El papel de la redioterapia aún no queda bien definido.  GLIOMAS DE ALTO GRADO http://www.neurocirugia.com/diagnostico/gliomas%20malignos/gliomas%20malignos.htm

( astrocitoma anaplásico y glioblastoma multiforme).

Históricamente se han considerado como gliomas de alto grado los astrocitomas anaplásicos, glioblastomas así como los oligodendrogliomas y los ependimomas entre otros. Hoy en día se consideran como gliomas de alto grado sólo los astrocitomas anaplásicos y los glioblastomas. Epidemiologia Son los tumores cerebrales intraaxiales más frecuentes El astrocitoma anaplásico se da con mayor frecuencia a la edad media de 45, mientras que el glioblastoma se da con más frecuencia a la edad media de 56 años . Clasificacion Se clasificarán según el grado histológico. Etiología Se han descrito multitud de factores etiológicos como la exposición a corrientes eléctricas, el uso de teléfonos móviles pero de todos ellos el único factor etiológico descrito como causante de un glioma de alto grado es la exposición crónica a derivados petroquímicos. Anatomía patológica Los gliomas de alto grado se clasifican en grado tres y cuatro y según Kernohan el grado 3 presenta  atipias celulares mitosis y proliferación endotelial vascular. El grado 4 presentaría además necrosis. Según Daumas-Dauport el astrocitoma anaplásico presenta dos de estas características y el glioblastoma multiforme tres o cuatro de estos criterios. Clínica La clínica de estos tumores viene dictada por la compresión que produce, la destrucción parenquimatosa , el bloqueo de la circulación del líquido cefaloraquídeo así como la compresión vascular . Se caracteriza por el déficit neurológico progresivo. Un 50% presentan cefaleas de carácter matutino acompañado de náuseas y vómitos.  Un  30% de los casos presenta  una crisis epiléptica.  Pueden haber alteraciones psiquiátricas en el sentido de cambios de carácter  Compresión de Pares craneales  Deterioro brusco del nivel de conciencia por hemorragias edema peritumoral masivo, hidrocefalia por obstrucción del líquido cefaloraquídeo.  Puede haber también síndrome de isquemia transitorias por obstrucción de vasos. Diagnóstico Se debe realizare TAC y/o resonancia nuclear magnética con contraste y los hallazgos los subdividiremos en cuatro grados de Kernohan: El grado tres que se caracteriza por captación de contraste sin efecto masa y el cuarto grado por captación de contraste y efecto masa.   Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial habrá que realizarlo con todos las lesiones que captan contraste en anillo como son la metástasis, absceso cerebral pero también con infarto y linfoma. Tratamiento El tratamiento medicamentoso consiste en dexametasona  24 miligramos por día y protección gástrica. El tratamiento quirúrgico va a depender de la localización del tumor la edad del paciente el grado de Karnofski.

En localizaciones no elocuentes se realizara una citoreducción seguida de un régimen de radioterapia que consiste en una aplicación de 60 Gy (veinte Gy sobre el hecho tumoral y 40 Gy holocraneales). Se puede además realizar un régimen de quimioterapia consistente en la aplicación de Carmustine endovenoso o Taxol (NABTT),-amino-camptothecan (NABTT). PCV Proton beam radiosurgery   Boron-neutron capture Terapia génica etc........... Biopsia estereotáxica en los siguientes casos: Tumores muy pequeñosPacientes en mal estado para anestesia general En localizaciones elocuentes . (La diana debe ser el centro necrótico y el anillo hipercaptante)Pronóstico El glioblastoma multiforme presenta una supervivencia media a los dos años de aproximadamente 10%. El astrocitoma anaplásico 44 %.   ASPECTOS PRÁCTICOS EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS CEREBRALES Myrna R. Rosenfeld,(1) Philip H. Gutin,(2) Francesc Graus,(3) Josep Dalmau(1)

Departamentos de Neurología(1) y Neurocirugía,(2) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. New York. Servicio de Neurología(3) del Hospital Clínico, Barcelona. http://www.scn.es/cursos/oncologia/gliomas.htm ResumenEl diagnóstico y tratamiento de los tumores primarios del sistema nervioso continúan siendo dificiles y constituyen un desafio que debe abordarse de manera multidisciplinaria. En este trabajo revisamos el diagnóstico y tratamiento de los gliomas cerebrales, asi como las complicaciones médicas mas frecuentes asociadas a estos tumores.Palabras clave: Gliomas, tumores cerebrales, tratamiento. Los tumores primarios del sistema nervioso constituyen la segunda causa de muerte por cáncer de la población por debajo de los 35 años de edad y su prevalencia va en aumento, especialmente en los pacientes de edad avanzada.1-3 La incidencia de los tumores cerebrales primarios es de 6-8 pacientes por 100,000 habitantes.4 En España hay unos 2,800 nuevos casos cada año. Aunque en comparación con otros cánceres estos números pueden parecer pequeños, los tumores primarios del sistema nervioso son responsables de la pérdida del 7% de los años de vida de la población de edad inferior a los 70 años y constituyen el 20% de los tumores infantiles.5

En los últimos 20 años el desarrollo de las técnicas de neuroimagen y la utilización de agresivos tratamientos adyuvantes han mejorado la supervivencia de los pacientes con tumores cerebrales (meduloblastoma, olidodendroglioma y astrocitoma).6 Sin embargo, a pesar de estos avances la mayoría de tumores cerebrales malignos son incurables y los objetivos de los tratamientos actuales son mejorar los síntomas y prolongar la supervivencia manteniendo una buena calidad de vida. El diagnóstico y tratamiento de estos pacientes requiere una actuación multidiscipliaria en la que deben tenerse en cuenta las características especiales de cada tipo de tumor y las consecuencias de los diferentes tipos de tratamiento. Por ejemplo, tumores como el oligodendroglioma y el linfoma primario del sistema nervioso son relativamente quimiosensibles, lo cual permite el retraso (y en algunos pacientes la no utilización) de la radioterapia.7-9 Para otros tumores, como los astrocitomas fibrilares, hay una clara correlación entre la edad de los pacientes y la supervivencia, factores que deben considerarse a la hora de planificar el tratamiento. Por otra parte, en los pacientes pediatricos la radioterapia puede ocasionar secuelas psicomotoras y neuropsicológicas importantes.10-13

Los tumores del sistema nervioso fueron objetivo de una reciente revisión que se centró principalmente en el análisis de las alteraciones genéticas como base de futuras estrategias terapeuticas14; sin embargo, los aspectos prácticos del manejo de estos tumores no se abordaron con detalle. En aquella revisión comentamos la distancia existente entre la realidad clínica y los resultados de las investigaciones de laboratorio que con frecuencia son objeto de una publicidad prematura y poco crítica no solo por los medios de información sino desafortunadamente también por instituciones oficiales y revistas médicas. Debido a ello, cada vez es más frecuente (y en EEUU casi rutina) la solicitud de una "segunda opinión" a centros y especialistas por parte de pacientes, familiares y médicos de pacientes con tumores cerebrales. Este trabajo intenta responder a las preguntas mas frecuentes que se nos formulan a los neuro-oncólogos y resume el manejo diagnóstico y terapéutico de los gliomas cerebrales así como de las complicaciones médicas mas frecuentes asociadas a estos tumores. Nos centramos en los gliomas cerebrales porque son los más frecuentes y porque aunque la mayoría de aspectos básicos de su manejo son generalmente aceptados tampoco faltan áreas de controversia. DiagnósticoEl diagnóstico histológico es un requisito obligado antes de proceder a tratar una lesión tumoral intracraneal. Para algunos tumores, como los linfomas primarios del sistema nervioso o los germinomas, el estudio del líquido cefalorraquídeo puede demostrar células malignas o una elevación de marcadores tumorales (b-HCG, a-fetoproteina), en cuyo caso bastan para establecer el diagnóstico.15,16 Los estudios de neuroimagen, en particular la resonancia nuclear magnética (RNM), tienen una importancia diagnóstica indiscutible pero no establecen el diagnóstico histológico ni el grado de malignidad tumoral. Por ejemplo, la imagen de una lesión tumoral captadora de contraste puede corresponder a una forma pseudotumoral de enfermedad desmielinizante o a tumores relativamente benignos que pueden curarse con la extirpación quirúrgica como el neurocitoma, ganglioglioma o el xantoastrocitoma pleomórfico.17 Por otra parte, lesiones tumorales no captadoras de contraste pueden corresponder a una astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme.18,19 Entre las pocas excepciones en que un diagnóstico histológico sugerido por neuroimagen suele aceptarse sin confirmación histológica, figuran los gliomas del nervio óptico y los gliomas pontinos difusos. Otra excepción son los pacientes de edad avanzada con una capacidad funcional pobre (indice de Karnofsky inferior a 50) y estudios de neuroimagen compatibles con un glioma maligno (lesión grande, irregular, con captación heterogénea de contraste) o bien con afectación bilateral o invasión del cuerpo calloso. En estos pacientes el tratamiento paliativo con esteroides es probablemente lo más apropiado. Una reducción significativa de la lesión tumoral captadora de contraste con la administración de esteroides debe sugerir un linfoma primario cerebral. Los esteroides no deben utilizarse como test diagnóstico si se sospecha de entrada un linfoma cerebral (véase más adelante).Tratamiento sintomáticoSíntomas frecuentes asociados a tumores cerebrales son cefalea, náuseas y vómitos, crisis convulsivas y alteración de las funciones mentales. La cefalea suele ser un síntoma de presentación de los tumores de crecimiento rápido, mientras que las crisis convulsivas suelen ser un síntoma de presentación de los tumores de crecimiento lento.20,21 La mayoría de las cefaleas asociadas a tumores cerebrales mejoran después de la cirugía y radioterapia. Durante la espera de estos tratamientos, la utilización de analgésicos de rutina (i.e, acetaminofen) también suelen mejorar la cefalea. En los tumores asociados a edema, la dexametasona no solo mejora la cefalea sino también los déficits neurológicos.22 Un objetivo constante en el manejo de los corticosteroides debe ser la utilización de la dosis mínima eficaz. Si se excluyen las urgencias neurológicas o bien los casos de descompensación neurológica (herniación cerebral), la dosis inicial de dexametasona suele ser de 16 a 12 mg al día (4 mg cada 6 o 8 horas) y a los pocos días se inicia una reducción progresiva de la dosis. En los pacientes con sospecha de linfoma primario del sistema nervioso, los corticosteroides suelen falsear o negativizar los resultados de la biopsia cerebral y por lo tanto deben evitarse antes de la cirugía.23

El inicio o aumento de la dosis de dexametasona debe considerarse en todos los pacientes que vayan a recibir radioterapia. En ocasiones estos pacientes ya reciben dexametasona o bien la dosis se ha ido reduciendo después de la cirugía. El reajuste de dexametasona a 16 mg al día (4 mg cada 6 horas) 48 horas antes del inicio de la radioterapia evita el desarrollo de síntomas relacionados con el edema, como cefalea, empeoramiento o reaparición de los déficits neurológicos, reducción del nivel de conciencia y en ocasiones fiebre discreta. La dexametasona puede empezar a reducirse de nuevo a los 7 ó 10 dias después del inicio de la radioterapia. Durante el tratamiento con dexametasona y especialmente en el periodo de reducción de dosis (4-6 semanas) es importante considerar la profilaxis de neumonía por Pneumocystis Carinii mediante Trimetroprim (160 mg)-Sulfametoxazol (800 mg) cada 12 horas tres días consecutivos a la semana, o bien cada 24 horas 5 dias a la semana.24 Este tratamiento debe mantenerse hasta una semana después de

interrrumpir la dexametasona. En pacientes alérgicos a las sulfamidas, la Pentamidina inhalada o bien la Dapsona pueden ser alternativas para esta profilaxis antibiótica.En aproximadamente el 30% de pacientes con gliomas malignos los síntomas de presentación son crisis epilépticas. La presencia de crisis en el momento del diagnóstico es un indicador importante de que el paciente continuará presentando crisis, incluso con la utilización de antiepilépticos.25 De todas maneras, estos pacientes o los pacientes que desarrollen crisis durante el curso de la enfermedad deben ser tratados con antiepilépticos. En pacientes con tumores cerebrales que no hayan desarrollado crisis epilépticas no hay estudios prospectivos que indiquen que la administración profiláctica de antiepilépticos prevenga el desarrollo de crisis, aunque la mayoría de neurocirujanos los utilizan en el periodo perioperatorio. 26 Por otra parte, la asociación de dexametasona y antiepilépticos ocasiona interacciones medicamentosas complejas que dificultan su dosificación. Debido a ello, los efectos tóxicos de los antiepilépticos (en ocasiones simulando recidiva tumoral) son frecuentes y sus niveles plasmáticos deben controlarse con asiduidad. Una complicación infrecuente pero grave que suele ocurrir durante la fase de reducción de esteroides en pacientes que están siendo tratados con radioterapia y hidantoinas (puede ocurrir también con carbamazepina y fenobarbital) es el desarrollo de un síndrome de Stevens-Johnson.27 Por estas razones, la mayoría de neuro-oncólogos desaconsejan el uso profiláctico de antiepilépticos. Como excepciones deben considerarse los pacientes con lesiones múltiples o hemorrágicas.28 Una complicación postquirúrgica frecuente es el desarrollo de trombosis venosa de las extremidades inferiores que puede asociarse a embolismo pulmonar. Los pacientes con cáncer son especialmente susceptibles a esta complicación debido a la frecuente asociación de trastornos de coagulación. La incidencia de tromboembolismo en pacientes con gliomas de alto grado de malignidad (astrocitoma anaplásico y glioblastoma) oscila entre el 19 y 38%, con una incidencia todavía más elevada para los pacientes con meningioma.29-31 Un estudio demostró que aproximadamente el 50% de pacientes en los que la operación neuroquirúrgica dura más de 4 horas desarrollan trombosis venosa profunda.Para la profilaxis de esta complicación se utilizan varios métodos. En el postoperatorio inmediato el uso de aparatos de compresión externa intermitente a nivel distal de las extremidades inferiores se ha mostrado eficaz en la prevención de trombosis venosa.32 Puesto que hay muy pocas contraindicaciones para el uso de este aparato (una de ellas es la existencia de una trombosis) nosotros lo utilizamos rutinariamente en el paciente encamado hasta que inicia la deambulación. La utilización de heparina no fraccionada a dosis bajas o profilácticas es parcialmente efectiva en la prevención de trombosis y no se asocia a un aumento de riesgo de sangrado en pacientes neuroquirúrgicos.33 Estudios recientes sugieren que las heparinas de bajo peso molecular son más eficaces que la heparina no fracionada profiláctica y ofrecen un menor riesgo de hemorragia que los dicumarínicos.34,35 A pesar de estos estudios, la mayoría de neurocirujanos prefieren evitar los anticoagulantes y recomiendan la compresión mecánica intermitente durante los días en que el paciente esta encamado.El desarrollo de una trombosis venosa profunda de alto riesgo, o bien un embolismo pulmonar en el periodo postquirúrgico inmediato deben hacer considerar la colocación de un filtro de Kimray-Greenfield en la vena cava inferior.36 Estos filtros reducen inicialmente el peligro de embolismo pulmonar, pero a largo plazo se asocian a trombosis venosas recurrentes (21% de pacientes a los dos años) y la reducción de mortalidad es parecida a la que se obtiene con el uso de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular. 37

Debido a este problema y al hecho de que el riesgo de embolia pulmonar no se elimina, es prudente añadir la utilización de anticoagulantes (dicumarínicos) en los pacientes portadores de filtros una vez que hayan superado el postoperatorio inmediato y siempre que no hayan otras contraindicaciones.CirugíaEl neurocirujano es una figura clave en el tratamiento de los gliomas malignos puesto que siempre que sea posible debe considerarse la extirpación radical del tumor. La cirugía conduce a una reducción inmediata de la presión intracraneal, facilita la obtención de tejido para el diagnóstico histológico y ocasiona una citoreducción que mejora la acción de otros tratamientos (radioterapia y quimioterapia).A pesar de la evidencia de que la resección del tumor mejora los síntomas del paciente, reduce su dependencia de los esteroides y lo prepara para otros tratamientos, no hay evidencia definitiva de que aumente la supervivencia. Para obtener esta evidencia se precisaría un estudio prospectivo randomizado que, por razones obvias, nunca se realizará: no es posible, ni sensato, convencer a pacientes para que sean randomizados a un grupo que no va a ser tratado con cirugía. Además, varios estudios retrospectivos sugieren de manera muy convincente de que los pacientes tratados con resección quirúrgica total o subtotal tienen una mejor supervivencia que los pacientes a los que sólo se practica una biopsia o que no son operados.38-40 Un estudio realizado en 1988 por el ABrain Tumor Cooperative Group@ demostró que la cantidad de tumor residual

después de la extirpación quirúrgica se relacionaba de manera inversa con el pronóstico: los pacientes con menor captación de contraste en la TAC o RNM post-quirúrgicas tenían supervivencias más prolongadas.41,42

Por otra parte, el volumen tumoral preoperatorio mostró no tener valor pronóstico. Los estudios de neuroimagen para determinar la extensión de la resección quirúrgica y cantidad de tumor residual deben realizarse durante los 5 primeros días después de la cirugía. Algunos estudios sugieren que el periodo óptimo esta entre el tercero y quinto días43,44. La captación de contraste durante los 5 primeros días suele deberse a tumor residual. Después del quinto día la captación de contraste puede deberse a cambios postoperatorios que dificultan la evaluación de tumor residual.La utilización de corticosteroides para controlar el edema cerebral en el periodo perioperatorio22 y los avances en neuroanestesia han reducido de manera drástica la mortalidad y morbilidad asociadas a la cirugía de los gliomas 45,46. Durante la cirugía los pacientes son hiperventilados, reciben esteroides (a menudo dexametasona), diuréticos osmóticos (manitol), y con frecuencia antiepilépticos y antibióticos de manera profiláctica. Además, anestésicos que no afectan de manera adversa a la presión intracraneal han pasado a utilizarse de manera rutinaria.47 Estos avances y el hecho de que en pacientes con resecciones consideradas como totales el número de complicaciones quirúrgicas no es superior al de los pacientes con resecciones subtotales apoyan la utilización de una cirugía agresiva.48,49

Los resultados de estos estudios conducen a dos preguntas: )cuando debe aconsejarse la resección tumoral? y )cuando es apropiada la biopsia? En un paciente con una lesión tumoral intracraneal la decisión de cirugía debe basarse en el estado general del paciente y en la habilidad del equipo de neurocirugía en extirpar la lesión de manera segura. En general, es razonable esperar que la extirpación quirúrgica mejore los síntomas y prolongue la supervivencia.48,50 Los pacientes con tumores localizados en los ganglios basales, tronco encefálico u otras regiones inaccesibles, o los pacientes con lesiones tumorales amplias que invaden el cuerpo calloso y cruzan la línea media no son candidatos para una cirugía radical y con frecuencia tampoco lo son para una resección subtotal. En la mayoría de estos casos la biopsia estereotáxica debe considerarse puesto que permite de manera precisa y segura obtener tejido para el diagnóstico histológico definitivo.51 Los avances más recientes en el campo de la neurocirugía provienen de las técnicas estereotáxicas que no precisan de un marco rígido estereotáxico y que mediante la integración de estudios de neuroimagen preoperatorios (TAC o RNM) ofrecen una imagen tridimensional del tumor.52,53 Por otra parte, en pacientes con tumores próximos (o que afectan) a áreas motoras, del lenguaje o de la visión, la utilización de mapas electrofisiológicos intraoperatorios,54 o bien la RNM funcional 55,56 permiten resecciones máximas con mínimos déficits postquirúrgicos. RadioterapiaMúltiples estudios han demostrado que la utilización de la radioterapia (5,000-6,000 cGy) focal tumoral después de la cirugía dobla aproximadamente el periodo de supervivencia de los pacientes con tumores cerebrales.57-59 Puesto que la radioterapia es el tratamiento adyuvante más efectivo varios estudios han intentado mejorar su eficacia y reducir al mismo tiempo sus efectos adversos a largo plazo. Los objetivos de los primeros estudios fueron establecer la óptima dosis total y de las fracciones de radioterapia y evaluar los diferentes tipos de partículas de energía. Aunque la utilización de una dosis total superior a 5000 cGy parece aumentar la supervivencia a corto plazo (aumenta el número de pacientes que sobreviven un año), la supervivencia a los dos años no se modifica.60-63 Asimismo, los estudios de hiperfraccionamiento o fracionamiento acelerado no ofrecen ventajas sobre el tratamiento convencional de 6,000 cGy administrados durante 6 semanas en 30 fracciones.64

Debido a que los gliomas invaden infiltrando al tejido cerebral circundante (en ocasiones distante de la masa tumoral principal o captadora de contraste) los estudios iniciales utilizaron la radioterapia holocraneal, lo cual en pacientes con larga supervivencia ocasiona déficits de memoria y otras alteraciones de las funciones mentales.65,66 La utilización de la radioterapia holocraneal fue puesta en entredicho cuando Hochberg demostró que el 90% de los glioblastomas cerebrales recurren dentro de un margen de 2 cm de la lesión original.67,68 Este estudio, asi como la facilitación de la localización del tumor mediante TAC y RNM, hicieron que la mayoría de centros pasaran a adoptar una radioterapia focal dirigida a la zona tumoral con un margen adicional de 2-3 cm.67,69 Un avance importante fue el desarrollo de técnicas (radioterapia conformacional) que permiten planificar el campo a irradiar en base de la configuración tridimensional del tumor, incluso cuando los márgenes de éste son irregulares.70 Otro avance es la utilización de colimadores que permiten ajustar variaciones de la dosis de radioterapia dento de un mismo campo a irradiar y ocasiona una irradiación más homogénea de todo el lecho tumoral.71

Además de la radioterapia externa comentada anteriormente, algunos estudios sugieren que la braquiterapia o radioterapia intersticial con la implantación de Ir192 o I125 puede mejorar la supervivencia de algunos pacientes, especialmente aquellos con recurrencia tumoral no localizada en tronco encefálico, cuerpo calloso o ganglios basales72-75 Muchos pacientes tratados con braquiterapia desarrollan radionecrosis y necesitan ser reoperados. La radiocirugía esterotáctica es otro método que permite administrar una dosis única y elevada de radioterapia, pero sólo es aconsejable para tumores relativamente pequeños (generalmente inferiores a 4 cm) y por lo tanto se utiliza con mayor frecuencia para tratar metástasis cerebrales.76-78

El principal problema que limita el avance de la radioterapia de los gliomas malignos es el pobre cociente terapéutico entre la radiosensibilidad del tejido cerebral normal y la elevada radioresistencia de los gliomas.79

La utilización de sustancias radiosensibilizantes, anticuerpos monoclonales radioactivos dirigidos contra antígenos tumorales y la fotoirradiación son métodos en fase de estudio para aumentar la eficacia de la radioterapia.80-82 También continúan los esfuerzos de investigación de sustancias radioprotectoras que en un futuro permitan la administración de dosis más altas de radioterapia con menos efectos adversos sobre el tejido cerebral normal.83,84

La terapia génica se ha empezado a utilizar para mejorar el cociente terapéutico de la radioterapia. Para ello las células gliomatosas que han perdido la función del gen supresor tumoral p53 son transducidas para que expresen la forma nativa de esta proteína.85,86 La restauración de la función de la p53 actúa como un radiosensibilizante, aumentando la sensibilidad de las células tumorales a la radioterapia. 87 Además, las células transducidas también se sensibilizan a la quimioterapia.88 Otras estrategias para aumentar la radiosensibilidad del tumor se basan en su manipulación genética de modo que sean las mismas células neoplásicas las que produzcan los radiosensibilizantes, como el 5-fluorouracilo.89 QuimioterapiaEn el tratamiento de los gliomas malignos la quimioterapia se ha mostrado discretamente eficaz. Por esta razón su utilización en determinados tumores es objeto de controversia.57 Excepciones conocidas son el oligodendroglioma maligno y el linfoma primario del sistema nervioso que son tumores especialmente quimiosensibles90,91 (el oligodendroglioma se comenta más adelante). En general, para otros tumores no ha habido ningún fármaco o combinación de fármacos que se hayan mostrado mejor que otros y la respuesta a la quimioterapia es discreta y variada.Para el tratamiento de los gliomas malignos la quimioterapia más utilizada se basa en fármacos alquilantes (carmustina o BCNU y lomustina o CCNU) o inhibidores de la oxidasa de monoaminas (Procarbazina). La administración de estos fármacos es relativamente sencilla y, en comparación con otros quimioterápicos, relativamente bien tolerada.92 La Carmustina es el fármaco más utilizado; puede administrarse en una sola dosis endovenosa (200 mg/m2) cada 8 semanas hasta una dosis total de 1,500 mg/m2. La Procarbazina (50-150 mg/m2) suele utilizarse en pacientes previamente tratados con Carmustina, en los que se ha producido recurrencia tumoral; se administra por vía oral diariamente durante 4 semanas, seguida de un descanso de 4 semanas.92-94 Los pacientes tratados con estos fármacos son evaluados clínica y radiologicamente (RNM) de manera periódica, preferiblemente el día anterior o inmediatamente antes del inicio de un nuevo ciclo o tratamiento. Si no hay evidencia clínica o radiológica de progresión de tumoral, se prosigue con el tratamiento. Si hay signos de progresión tumoral, se re-evalúa al paciente y cambia el tratamiento (ver más adelante, tratamiento de los gliomas recurrentes).Con objetivo de mejorar la eficacia de la quimioterapia se han realizado ensayos clínicos con combinación de fármacos. Estos estudios generalmente combinan uno o varios de los fármacos mencionados previamente con derivados del platino (cisplatino y carboplatino), ciclofosfamida, alcaloides de la vinca (vincristina), podofilotoxinas (etopósido, tenipósido), análogos de pirimidinas (5-fluorouracilo y arabinósido de citosina), o bien metotrexate. Los polímeros biodegradables impregnados con quimioterapia (BCNU) e implantados en el lecho tumoral después de la resección quirúrgica del tumor se están utilizando con el objetivo de reducir los efectos tóxicos sistémicos y al mismo tiempo conseguir dosis elevadas de fármaco a nivel del tumor.95

Además de la estrategia de combinar varios fármacos, algunos ensayos también han investigado el momento óptimo de administrar la quimioterapia en relación a la radioterapia.96 Recientemente, varios centros han utilizado dosis altas de quimioterapia con transplante autólogo de médula ósea. En adultos estos estudios no han mostrado una mejoría significativa de la supervivencia y en ocasiones la morbilidad y mortalidad fueron inaceptablemente elevadas. Sin embargo, en pacientes pediatricos (<6 años) con varios tipos de tumores gliales y no gliales, la quimioterapia a dosis mielosupresoras seguida de transplante de médula ósea (precursores de células sanguíneas o stem-cells de sangre periférica) se ha mostrado relativamente eficaz y permite evitar la radioterapia.97 Un estudio reciente con dosis altas de quimioterapia y rescate mediante stem-

cells del mismo paciente resultó en una mejoría de la supervivencia de adultos y pacientes pediatricos con meduloblastoma recurrente, sin embargo la morbilidad temprana fué del 13%.98

A pesar de los factores pronóstico mencionados anteriormente, los tumores de algunos pacientes tienen una respuesta sorprendente a la quimioterapia. Por lo tanto, hasta que no se conozcan mejor los factores predictivos de la respuesta a la quimioterapia, este tratamiento debe considerarse como una opción adyuvante después de la cirugía y la radioterapia en la mayoría de pacientes con gliomas malignos y, a ser posible, debe utilizarse como parte de ensayos clínicos controlados.OligodendrogliomasVarios ensayos clínicos han demostrado que los oligodendrogliomas anaplásicos o malígnos, en su presentación inicial o recurrencia, son más quimiosensibles que otros tumores gliales.90,99 Debido a ello la tendencia actual es evitar la radioterapia después de la cirugía y utilizar la quimioterapia. La quimioterapia más efectiva incluye la combinación de procarbazina, lomustina (CCNU) y vincristina (o PCV) aunque el melfalán y tiotepa son también eficaces. En los tumores recurrentes en los que previamente se haya utilizado PCV, la combinación de cisplatino y etoposido, o la radioterapia, se han mostrado eficaces.100

Algunos ensayos clínicos actuales utilizan la quimioterapia con PCV (3 ó 4 ciclos) seguida, en aquellos pacientes con respuesta completa, de una dosis mieloablativa de tiotepa y rescate con stem-cells de sangre periférica del mismo paciente. El objetivo de estos estudios es la curación del tumor evitando la radioterapia.Tratamiento de los Gliomas Malignos RecurrentesLa estrategia terapéutica en los tumores recurrentes suele ser la misma que la utilizada en el diagnóstico inicial. La re-resección quirúrgica debe ser la primera opción a considerar, particularmente si estado funcional del paciente es bueno. En estos pacientes la reoperación y extirpación del tumor mejora el estado funcional y puede prolongar en 9-10 meses la supervivencia, con una buena calidad de vida.101,102 Dependiendo de las características del tumor (localización, tamaño, etc.) y de la dosis y tipo de radioterapia previamente utilizada, algunos pacientes son candidatos a la radiocirugía o braquiterapia. La quimioterapia debe considerarse, pero deben evitarse los fármacos previamente utilizados.103

Los pacientes con tumores cerebrales recurrentes deben ser evaluados y tratados en centros de referencia que disponen de ensayos clínicos (estudios en fase II o III) en los que se analiza la efectividad de nuevos tratamientos. Las estrategias en las que se basan estos nuevos tratamientos fueron comentadas previamente.14

Fármacos utilizados actualmente en varios ensayos clínicos son la temozolamida (inhibidor de la neovascularización tumoral) y el topotecan (inhibidor de las topoisomerasas).Tratamiento de los Tumores Cerebrales de Pacientes AncianosEn los pacientes de edad avanzada la incidencia de los tumores cerebrales va en aumento 1. El tratamiento de estos pacientes es motivo de controversia. Un estudio realizado en el año 1982 sugirió que las células de gliomas de pacientes mayores de 65 años respondían menos a la radioterapia y quimioterapia que las células de gliomas de pacientes más jóvenes.104 Asimismo, también se ha sugerido que la morbilidad operatoria y perioperatoria es más frecuente en estos pacientes. Sin embargo, la mayoría de estas suposiciones no han sido probadas.105 Actualmente, la mayoría de neurocirujanos y neuro-oncólogos estamos de acuerdo en que si el estado físico del paciente anticipa que la cirugía va a ser tolerada, también estos pacientes tienen mejor supervivencia y calidad de vida después de la cirugía.106,107

Tumores Gliales de Baja MalignidadPara algunos tumores particularmente de la infancia y adolescencia, como el astrocitoma pilocítico, el xantoastrocitoma pleomórfico y el tumor neuroepitelial disembrioplásico, la extirpación quirúrgica es sin duda el tratamiento de elección.108-110 Sin embargo, el tratamiento de otros tumores de pacientes jóvenes y adultos, como los astrocitomas fibrilares y oligodendrogliomas de baja malignidad, es objeto de debate contínuo.111,112 Con frecuencia estos tumores son descubiertos al estudiar la causa de una crisis convulsiva o alteración de la personalidad en un paciente joven. La progresión tumoral suele ser lenta, en años, y las opciones terapéuticas son variadas. Los factores que sugieren mal pronóstico (supervivencia inferior a 5 años) en los gliomas de bajo grado de malignidad son: edad superior a los 50 años, la presencia de alteración de funciones mentales, la ausencia de crisis convulsivas y el sexo masculino.113-115

En los pacientes con tumores de aparente bajo grado de malignidad (tumores que no captan contraste en la RNM) una opción es abstenerse de tratamiento y realizar controles clínicos y radiológicos periódicos. Si hay progresión de síntomas, o éstos síntomas son incontrolables (convulsiones refractarias al tratamiento), o si la RNM muestra crecimiento tumoral o captación de contraste, entonces debe considerarse la cirugía seguida de la terapia apropiada en función de la histopatología del tumor. Esta opción de controles periódicos sin tratamiento mientras que no hayan signos de progresión, es criticada por algunos autores que consideran que al menos debe realizarse una biopsia para confirmar el tipo y grado

histológico del tumor. En estos casos, un estudio con PET puede ser útil para dirigir la biópsia a la zona tumoral metabolicamente más activa.116,117 Finalmente, otros autores opinan que siempre que sea posible debe realizarse la extirpación quirúrgica del tumor sin esperar a que hayan signos de progresión. 118 Una ventaja de esta ópción es que permite un diagnóstico histológico definitivo. Los pros y contras de estas tres opciones deben considerarse con cuidado, incluyendo las posibilidades de mortalidad intra- o post-operatoria, la morbilidad, y el hecho que muchos de estos pacientes son jóvenes con un buen estado funcional y excelente calidad de vida. Los estudios que sugieren la utilización de radioterapia y quimioterapia para tratar a los tumores de bajo grado de malignidad son muy controvertidos, utilizan métodos retrospectivos y no han sido bien controlados.20,119-121 Actualmente, la mayoría de autores opinan que los tumores de bajo grado de malignidad no deben ser tratados con radioterapia o quimioterapia. Lesiones Susceptibles a Errores DiagnósticosEs muy importante tener en cuenta que hay un grupo de lesiones de bajo grado de malignidad o bien no tumorales que afectan al sistema nervioso y que en ocasiones su análisis histopatológico es malinterpretado como un proceso neoplásico maligno que requiere un tratamiento agresivo.17 Puesto que la curación de los tumores de alto grado de malignidad es infrecuente, es muy importante que las lesiones de bajo grado o no neoplásicas no sean inapropiadamente o excesivamente tratadas. La presencia de una larga historia de síntomas (años), o la demostración de erosión ósea o calcificación en los estudios de neuroimagen deben sugerir un proceso de bajo grado de malignidad. Otros ejemplos se muestran en la tabla 1.Algunos ejemplos que pueden ocasionar problemas diagnósticos se enumeran a continuación. Los astrocitomas pilocíticos son tumores de bajo grado que suelen curarse con la resección quirúrgia. Sin embargo, estos tumores presentan una intensa captación de contraste en los estudios de neuroimagen y pueden sugerir un proceso de alto grado de malignidad.122 Además, el estudio histopatológico puede mostrar pleomorfismo nuclear, proliferación vascular y areas de necrosis, hallazgos que en otros tumores indican un alto grado de malignidad. De manera similar, el estudio histologico del xantoastrocitoma pleomórfico puede malinterpretarse como un tumor de alto grado de malignidad debido a la intensa celularidad y pleomorfismo nuclear.123 La esclerosis múltiple puede presentarse radiologicamente como lesiones grandes, captadoras de contraste y efecto masa), e histologicamente interpretarse como un oligodendroglioma o glioma mixto. Es importante recordar que los pacientes con procesos desmielinizantes toleran muy mal la radioterapia y que su utilización en el caso de que se confundan con un tumor suele tener consecuencias graves.124 Por lo tanto y de acuerdo con la opinión de Burger et al,17 el especialista clínico no debe dudar en solicitar la revisión de las laminillas de patología si el diagnóstico histológico no concuerda o es atípico en relación con los hallazgos clínicos (edad del paciente, duración de los síntomas, localización de la lesión, etc) o las características radiológicas de la lesión. Una buena colaboración multidisciplinaria facilita la identificación de estos problemas y evita los tratamientos incorrectos. El manejo óptimo de los pacientes con tumores cerebrales (primarios o metastásicos) y de las recidivas tumorales depende cada vez mas de la presencia de especialistas en neuro-oncología y de centros de referencia. Sólo en centros especializados es posible obtener el número adecuado de pacientes para realizar ensayos clínicos que permitan trasladar a la clínica los estudios de laboratorio.Referencias1. Fleury A, Menegoz F, Grosclaude P, Daures JP, Henry-Amar M, Raverdy N, et al. Descriptive epidemiology of cerebral gliomas in France. Cancer 1997;79:1195-1202.2. Werner MH, Phuphanich S, Lyman GH. The increasing incidence of malignant gliomas and primary central nervous system lymphoma in the elderly. Cancer 1995;76:1634-1642.3. Ahsan H, Neugut AI, Bruce JN. Trends in incidence of primary malignant brain tumors in USA, 1981-1990. 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 Astrocitoma pilocítico Xantoastrocitoma pleomórfico Tumores de células ganglionares Ganglioglioma desmoplástico infantil

Neurocitoma central (y otros tumores neurocíticos) Tumor disembrioblástico neuroepitelial Hemangioblastoma Enfermedad desmielinizante Infarto cerebral Leucoencefalopatía multifocal progresiva Gliosis Quiste pineal Contusión cerebral

 (Tabla tomada de Burger et al.(17) con permiso de reproducción)