GLİKOLİZİNKONTROLU

Prof.Dr.İzzetHamdiÖğüşhamdiogus@gmail.com

YakınDoğuÜniversitesiTıpFakültesiBiyokimyaAnabilimDalı,Le>oşa,KKTC

§  Metabolik düzenleme: Bütün bu düzenleyiciolaylar hücre içindeki değişiklikler taraHndanteIklenirler ve hızlı, tersinir ve allosterikmekanizmalarlayürütülürler.

§  Hormonal düzenleme: Bir grup düzenleyicimekanizmada ise olaylar hücre dışındakihormonlar (insülin, glukagon ve epinefrin)taraHndan teIklenir. Bu hormonal sinyallerproteinlerde kovalan modifikasyonlara(fosfori-lasyon/defosforilasyon)nedenolur.

GLİKOLİZİNALLOSTERİKDÜZENLENMESİ

ANAEROBİKGLİKOLİZİNALLOSTERİKKONTROLU

Glukoz+2Pi+2ADP→2Laktat+2ATP+2H20

AMP,F-2,6-P2ATP,Sitrat

Fruktoz-6-P

Glukoz

Glukoz-6-P

Fruktoz-1,6-DP

(2)GA-3-P

ATP

ADP

ATP

ADP

(2)GA-3-P

(2)PEP

(2)Piruvat

(2)NAD+

(2)NADH

(2)ATP

(2)ADP

(2)ATP

(2)ADP

(2)NAD+

(2)NADH

(2)Laktat

ATPAlanin

(2)Pi

Hekzokinaz(HK)•  Glukozunglikolizegirmesinikatalizeeder.•  Dört izozimi vardır (HK I - IV) ve kas dokusunda üç

izozimibulunur(HKI-III)•  Kas hekzokinazı (HK-II) glukoza yüksek affinite gösterir

veKmdeğeri0.1mM’dır.•  Kashekzokinazları(HKIveII)G-6-PtaraHndanallosterik

olarakinhibeedilirler.•  KCvekasdokularındakfarklıhekzokinazlarbuorganların

farklı rollerini yansıYr. Kas dokusu enerji üreImi içinglukozkullanırkenKCkanglukozhomeostazıileilgilenir.

•  Karaciğerdeki baskın hekzokinaz izozimi Ip IV’tür.HK-4glukokinazolarakdaadlandırılır.

GlikolizinDüzenlenmesi:HEKZOKİNAZveGLUKOKİNAZ

Glukozderişimi(mM)

Bağılenzim

ak`

vitesi

Glukozderişimi(mM)

HekzokinazI

HekzokinazIV(glukokinaz)

•  HekzokinazIV(Glukokinaz)10mMglukozderişimindeyarıdoymuşdurumdadır.

•  GlukokinazG-6-PtaraHndaninhibeedilmezkendiğerizozimler(HK1-3)bumolekültaraHndaninhibeedilirler.

•  Glukokinazhücreçekirdeğindeyerleşikbirdüzenleyiciproteinintersinirolarakbağlanmasıylainhibeedilir.

GlikolizinDüzenlenmesi:HEKZOKİNAZveGLUKOKİNAZ

GKAKTİVİTESİGLUKOZVEF-6-PİLEDENETLENİR

• GlukokinazınçekirdekteregülatörproteinGKRP’yebağlanmasıileenzimakI-vitesitamameninhibeolur.

• KanglukozdüzeyindekiarYş,enziminçekirdektensitoplazmayaçıkmasınıveakIvitesininartmasınısağlar.

• EğerF-6-Pdüzeyiyüksekse,enziminsitoplazmadannükleusataşınmasınıuyarır.

+ AkIf(tetramer)

İnakIf(dimer)

F-2,6-difosfatADPAMP

ATPSitratUZYA

Ase`l-CoA

% V

m

F-6-P

£ATP %

Vm

F-6-P

¤ATP

GlikolizinAllosterikDüzenlenmesi:PFK-I Fosfofruktokinaz–I (PFK-1) : Dört altbirimden oluşur ve heraltbirimin kendi akIf merkezi, akIvatör ve inhibitörler içindüzenleyicibağlanmabölgelerivardır.

9

H2O

Ak`vitelerininDüzenlenmesi

Fruktoz-6-fosfat

Fruktoz-1,6-bisfosfat

ATP

ADP

Pi

Glikoliz

F2,6DPAMP

PFK-I/FDPaz-ı

Fruktoz-6-fosfat

Fruktoz-1,6-bisfosfat

H2O

Pi

SitratATPUZYAAse`lCoA

ATP

ADP

Glukoneogenez

PFK-I/FDPaz-ı

PFK-I FDPaz-I

10

Fruktoz-2,6-bisfosfatSentezveyıkımı

Fruktoz-6-fosfat

ATP

ADP H2O

Pi

Fosfofruktokinaz-II

PFK-II/FDPaz-II

Fruktozbisfosfataz-II

Fruktoz-2,6-bisfosfat

PFK-II FDPaz-II

Aktif (Tetramer)

İnaktif (Dimer)

F-1,6-difosfat AMP

ATP Alanin

+

Piruvatkinaz

GlikolizinAllosterikDüzenlenmesi:PiruvatKinaz

İzozim (Tip) Doku Dağılımı Kinetik

(Tip) FDP ile

Aktivasyon ATP ile

İnhibisyon Hormonal

düzenlenme (Fosforilasyon)

M1 Kas,Beyin,Kalp Michaelis-Menten - + -

M2(K) Böbrek,KC(%50)

Kısmensigmoidal + + -/+

L KC(%50),Alyuvarlar Sigmoidal + + +

Glukagon

Proteinkinase-A

cAMP

PEP ATP ADP

H2O

KCGR

PPPPi

Piruvatkinaza

PiruvatATP

ADPPiruvatkinazb

P

PiruvatKinazınKovalanRegülasyonu

Piruvatkinaz• Vertebralılardaüçpiruvatkinazizozimibulunur(M-`pi,M2(K)-`piveL-`pi).• YüksekderişimlerdekiATP,ase`l-CoAveuzunzincirliyağasitleribütünizozimleriallosterikolarakinhibeeder.• Karaciğerpiruvatkinazizozimi(L)glukagontaraHndandenetlenir(fosforilebiçimiinak`iir).

Kalp ve karaciğerde, PFK-II/FDPaz-II ikiz enzimi farklı polipepId-lerdenoluşur. Bu nedenle cAMP bağımlı, ProAen Kinaz A polipepId-leri farklıyerlerdenfosforileeder.Fosforileolankısımdaenzimakivitesikaybolur.

PKA

cAMP Hormon

PFK-II FDPaz-II470AA

P

PFK-II FDPaz-II

Kalp530AAP

Glikoliz Glikoliz

! ⊕ !⊕

K.C

F-2,6-DP F-2,6-DP

14

Fruktoz-6-fosfat

Fruktoz-2,6-bisfosfatH2O

Pi

Kalp

ATP

ADP

P

cAMP

PKA

H R

Ak`vitelerininDüzenlenmesiPFK-II FDPaz-II

cAMPileakIveedilenProteinKinazA(PKA)ikizenziminFDPaz-IIkısmınıfosforileederekinhibeeder:

F-2,6-DPderişimiartar

15

Fruktoz-6-fosfat

Fruktoz-2,6-bisfosfat

H2O

Pi

KC

ATP

ADP

P

cAMP

PKA

HR

Ak`vitelerininDüzenlenmesiPFK-II FDPaz-II

cAMPileakIveedilenProteinKinazA(PKA)ikizenziminPFK-IIkısmınıfosforileederekinhibeeder:

F-2,6-DPderişimiazalır

16

F16DP

F6P

G6P G1PGlc

Glikojen

Piruvat

PKA F-2,6-DP

cAMPHormon

F-2,6-DP

Glikojen

F16DP

F6P

G6PG1P Glc

Glc

Piruvat

KC Kalp

!⊕! ⊕

DokulardakifarklıdüzeydekiF-2,6-BFilekaraciğerdendokularaglukozakışısağlanır.

17

Boşdöngü(Substratdöngüsü)

•  GlikoliIktepkimeler,eğerglukoneojeniktepkimelerlebirlikteyürürse,herhangibiryararlıişyapılmaksızınATPhidrolizineyolaçanbirdurumlakarşılaşılır.

•  Buekonomikolmayanişlemboşdöngü(substratdöngüsü)adınıalır.•  Boşdöngüler,yararlıişyapmaksızınhidrolizeolanATPnedeniyle

serbestenerjiyiortamaısıolarakverirler.Bu,bazıcanlılartaraHndanısınmakiçinkullanılır(örn.uçuşöncesiarılarınısınması).

ATP+H2O ADP+Pi

Glukoz

G-6-P ADP

ATP

H2O

Pi

Glukoz-6-Fosfataz Glukokinaz