GLOMERULONEFRITELE

GLOMERULONEFRITELE

Clasificarea bolilor renaleDefiniia glomerulonefritelor Afeciuni ale corpusculului renal (ale glomerulului) Etiologie multipl, de multe ori necunoscut

Produse prin mecanisme:

imunitare

non-imunitare biochimice hemodinamice

Caracterizate

histopatologic prin leziuni mai ales glomerulare: proliferri celule rezidente, leziuni ale MBG, depozite de substane, hialino-scleroz etc

clinic prin: proteinurie asociat cu hematurie, edeme, HTA i IR

Evoluie variabil, frecvent spre IRCIncidena GN (ANZ DATA)

Afeciuni relativ rare Australia

Incidena GN - 126 pmp

(0,01%)

Incidena GN n TSFR - 15 pmp (0,001%)

Romnia (prin extrapolare) Incidena GN ~ 2.250 bolnavi noi/an (0,01%)

Incidena GN n TSFR ~ 900 bolnavi noi/an (0,004%)Nomenclatur

Glomerulite boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, exclusiv ale glomerulului

Glomerulo-nefrite boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, ale glomerulului i ale altor structuri renale

Nefropatii glomerulare boli cu leziuni non-inflamatorii, non-proliferative, ale glomerulului i ale altor structuri renale

Boal glomerular boli cu leziuni renale, inflamatorii proliferative - sau nu, predominant sau iniial glomerulare

Nomenclatur - Clasificare Criteriu etiologic GN idiopatice agent etiologic necunoscut GN secundare agent etiologic identificat Criteriu anatomic GN primitiv renale: leziuni localizate iniial n rinichi

(suferinele sistemice sunt consecine directe ale leziunii glomerulare)

GN secundar renale: leziunile renale sunt parte/consecin a unei suferine sistemice

Criteriu evolutiv GN acute zile, sptmni, luni

GN subacute sptmni, luni

GN cronice luni, aniCorpusculul renal = Ghem capilar (glomerul) + Capsula BowmanCorpusculul renal Celule

a) Rezidente

Endoteliale

Mezangiale

Epiteliale:

viscerale (podocite)

parietale

b) Celule migrate

esut de susinere

a) Membrane bazale

b) Matrice extracelular

Ansa capilar glomerular (ME)Ansa capilar glomerular (ME)Leziuni elementare Proliferri celulare =

creterea numrului de celule rezidente

sau

infiltrat inflamator

localizate: Intracapilar (endocapilar) celule endoteliale sau mezangiale, leucocite

Extracapilar celulele epiteliale parietale ale capsulei Bowman (formare semilune)

Leziuni ale membranei bazale glomerulare:

ngrori, neoformare

Subieri

Clivri longitudinale

Rupturi

Leziuni elementare3.Depozite: Tip: LocalizareLeziuni elementare Scleroza = apariia de material omogen, non-fibrilar, asemntor chimic i ultrastructural MBG sau matricei mezangiale Hialinoza = acumulare de material eozinofil, sticlos Fibroza = depunere de colagen tip I, II Necroza flocculus-ului

ClasificareAre la baz aspectul histo-patologic:

1)Etio-patogenia GN este n mare parte necunoscut

2)Tabloul clinic al majoritii GN este puin specific3)Ageni etiologici diferii pot produce acelai tip histologic de GN

4)Acelai agent etiologic poate determina diverse tipuri histologice de GN

Clasificare evolutiv, anatomic, patogenicA)Glomerulonefrite acute

Glomerulonefrita proliferativ (endocapilar) acut difuz

Glomerulonefrita proliferativ acut focal i segmentar

Glomerulonefrite subacute

(maligne, rapid progresive, cu formare de semilune)

C)Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)1)Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM)2)Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM)3) Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS)4)Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP)5)Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)

6)Glomerulonefrite fibrilare/imunotactoideClasificare clinic Cu sindrom NEFRITIC

Glomerulonefrite acute

Glomerulonefrite subacute

Cu sindrom NEFROTIC

Glomerulonefrite cronice primitive/secundare Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM) Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM) Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP) Cu ANOMALII (MINORE) ALE EXAMENULUI DE URIN

Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)

Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)

Patogenia general a GNPatogenia general a GNInjurie imunologic

Injurie non-imunologic Injuria imunologic

Generare Ac nefritigeni

Localizare glomerular a Ac

Sediul Ag Ac n glomerul

Injuria glomerular

1 - Generarea Ac nefritigenia)Ag exo-/endogene [fixare pe structuri glomerulare (haptene ?)] Ac

Ag exo-/endogene autoAc:

Analogie structural Ag exogene Ag renale

Expresia aberant HLA Cl II prezentare Ag renale anterior invizibile LT auto-Ac

Activare policlonal a LB auto-Ac

c)Perturbarea toleranei imune prin alte mecanisme (anomalii Fas ale LT n LED)2 - Depunerea Ac n glomerul1)Ac circulani recunosc Ag glomerulare Ag Goodpasture localizat pe domeniul non-colagenic al lanului 3 al colagenului tip IV

Ag ale celulelor mezangiale (nefropatia IgA ?)

2)Formare de complexe imune in situ ntre Ac circulani i Ag exogene plantate glomerular

Ag streptococice (endostreptozin, Ag asociat nefritei)

ADN legat de MBG, complexe ADN-histon plantate

3)Captarea n glomerul a complexelor imune formate n circulaia sistemic

complexe Ag HepC-Ac anti HC (IgG) Ac anti IgG (IgM)3- Sediul Ag-Ac n glomerulFactorii care determin localizarea:

Caracteristicile Ag:

dimensiune, sarcin electric, localizare

Caracteristicile Ac:

afinitate, aviditate, cantitate (raport [Ac]/[Ag]) Eficiena mecanismelor de clearance Factori hemodinamici locali

4 - Rspunsul inflamator glomerular1)Recrutarea celulelor

Granulocite

exprimarea Fc de ctre leucocite

activarea complementului de Fc al Ig

chemoatractani: LTB4, IL-8, MIP-2

cytokine pro-inflamatorii: Il-1, TNF

exprimarea de molecule de adeziune: ICAM, VCAM, P-selectina

Macrofage

exprimare Fc

chemokine: MCP-1, MIP-1

MIF secretat de LT

interaciune cu moleculele de adeziune: ICAM-1, VCAM-1 Trombocitele

exprimare Fc

PAF

interaciune direct cu endoteliul, colagenul, componeni ai MBGRspunsul inflamator glomerular2)Activarea celulelor migrate - consecine

Granulocitele

fagocitoz frustrat (Ag plantai/auto-Ag)

eliberare de mediatori:

SRO (peroxid de hidrogen + MPO + halogeni) NO

proteaze

Mononucleare

eliberare de mediatori nocivi (SRO, enzime)

eliberare de factori de cretere (TGF)

Limfocite citotoxice, NK

perforine

Trombocitele

eliberare compui chemotaxici

eliberare ageni vasoconstrictori

formare microtrombi

Rspunsul inflamator glomerular3)Activarea celulelor rezidente - consecine

Celula endotelial

proliferare

schimbarea fenotipului: exprimarea de molecule de adeziune

eliberare de molecule vasoactive: ET, NO

pierderea calitilor anticoagulante

Celulele mezangiale

proliferare

schimbarea fenotipului

producie crescut de matrice

Tipuri de injurie glomerular

Tipuri de injurie glomerular

Tipuri de injurie glomerular

Patogenia general a GNInjurie imunologic

Injuria non-imunologicFactori metabolici Diabet zaharat

Hiperfiltrare glomerular (FNA ?) Ali factori:

efect direct al hiperglicemiei asupra celulelor Mz

glicare non-enzimatic a proteinelor

factori de cretere: Insulin like GF-1, AtII

cytokine (TGF-)

hiperlipemie

acumulare de sorbitol deficit mioinozitol

Alte boli metabolice

Acumulare de compui toxici n nefrocite:

Boala Fabry, sialidozFactori hemodinamici HTA sistemic

At II

Ali factori de cretere: EGF, PDGF

Cytokine: TGF- Chemokine: MCP-1 Activare gene prin ntindere HT intraglomerularDepunere de substane Amiloid:

AA reactant de faz acut

AL fragmente de lanuri uoare ale Ig

Alte filamente:

GN fibrilare-imunotactoide

Factori infecioi1)Injurie direct a nefrocitelor HIV

2)Injurie prin nefrotoxine verotoxina (E Coli)

3)Injurie mediat imunologic:

Ag plantate (streptococi)

prin complexe imune (Hep B, Hep C)

4)Stimul pentru formarea de amiloid (amiloidoza AA)Principalele forme de GN GN cu SINDROM NEFRITICSindrom nefritic

Complex de manifestri clinico-biologice, caracterizat prin:

Edeme

HTA moderat, sistolo-diastolic

Oligurie

Hematurie macroscopic/microscopic cu hematii dismorfe

Cilindri hematici, granuloi Leucociturie, ntotdeauna inferioar hematuriei

Proteinurie variabil, neselectiv, deobicei 60% din glomeruli

2)Sindrom nefritic - particulariti Edeme absente/moderate

HTA rar

IR (scdere a FG cu >50%) n sptmni-luni (3 g proteine/g creatinin urinar)

consecine ale acesteia: hiposerinemie edeme hiperlipemie, hiperlipurie

hipercoagulabilitate

infecii

avnd ca substrat tulburri ale permeabilitii membranei bazale glomerulareBariera de filtrare glomerular Endoteliul (lamina fenestrata)

Membrana bazal glomerular:

Lamina rara intern

Lamina densa

Lamina rara extern

Epiteliul

Membrana cu fante (slit pore membrane)

Restricii de filtrare glomerular3)Restricie de sarcin (70-150k)

Endoteliu

MBG (glicoproteine polianionice)

Epiteliu

GN asociate cu sindrom nefrotic Nefropatia cu leziuni glomerulare minime

Nefropatia membranoas

Glomeruloscleroza focal i segmentar

Glomerulonefrita membrano-proliferativ

Nefropatia diabetic

Nefropatia amiloidicNefropatia cu leziuni glom minime80% din SN ale copilului

20% din SN ale adultuluiEtiologie Primitive (80%)

Secundare (20%)

Infecii tract respirator

Fenomene atopice (HLA-B12)

Boala Hodgkin, alte limfoproliferri

NIA medicamentoase (AINS, rifampicin, IFN)

Heroin iv

Fier dextran

HIVHistopatologie (1) MO glomeruli optic normaliHistopatologie (2) ME

absena depozitelor

tergerea pedicelelor

pseudoviliSimptomatologie (1) Edeme - anasarc

PA normal

Examenul de urin

oligurie

densitate urinar crescutSimptomatologie (2) proteinurie masiv (>3,5g/zi; 50mg/kg-zi) selectiv

>85% albumin

indice selectivitate (Cl IgG/Cl transferin) 20%)

Tip lesions"/forme colabante

Rspunsul la tratamentul cu corticoizi

Progresie spre IR

Perioad urmrireRemisieRemisieFr

(ani)completparialrspuns

Aduli 5,51,7%13%54%

Copii7,014%0%37%

Total-6%11%46%

Rspuns la tratament funcie renal stabil

Lips rspuns 30-60% IRC terminal

Tratament Corticoterapie 0,5-2mg/kg zi, 6 luni

(scade la nevoie numai dup cel puin 3 luni, meninnd ns doze >60mg/kg)

CsA 5mg/kg poate fi eficient n reducerea proteinuriei

exist recderi frecvente dup ntreruperea CsA

CsA n doz mic poate fi util n prevenirea recderilor

Agenii alchilani

pot reprezenta linia a II-a de terapieGN membrano-proliferativCea mai rar cauz a SN la adult (2 luni)

HTA 33-50%

IR 50%Evoluie

GNMP primitive (tip I < tip II)

50%(-60%) - IRC (10-15 ani)

25%(-40%) - menin funcie renal stabil

10% - remisiune spontan

GNMP secundare

remisie n funcie de eficiena tratamentului condiiei cauzale

Factori de prognostic negativ

HTA

SN (proteinuria)

Creatinina crescut de la debut

Tipul II

Proliferarea extracapilar

Tratament patogenic Proteinurie 3,5g/zi

Copil

Corticoizi 40mg/mp zile alterne, 6-12 luni

Adult

Msuri nespecifice de reducere a proteinuriei

Aspirin 325mg/zi

Dipiridamol 350mg/zi 6-12 luniPrincipalele forme de glomerulonefriteSindrom nefritic cronic(anomalii urinare)Anomalii urinare minore Asociere de:

Semne urinare:

Densitate urinar sczut

Proteinurie (frecvent subnefrotic)

Hematurie microscopic

Cilindrurie (cilindri granuloi)

HTA mai frecvent i cu valori mai mari

IRC variabil ca frecvenNefropatia cu depozite mez IgAEtiologie Idiopatic

Boal exclusiv renal

Purpura Henoch-Schnlein

Secundar

Boli hepatice consecutive afectrii cilor biliare

Boli gastro-intestinale: b celiac, b Crohn, adenocarcinoame

Boli respiratorii: PIF, broniolit obstructiv, adenocarcinoame

Boli cutanate: dermit herpetiform, mycosis fungoides, lepr

Boli oculare: episclerit, uveit anterioar

Altele: SA, policondrit recidivant, S Sjgren etcHistopatologie (MO)expansiune mezangial:

creterea matricei

proliferarea celularHistopatologie (MO)expansiune mezangial:

creterea matricei

proliferarea celularHistopatologie (IF)Depozite mezangiale de Ig A (IgG, C3)Histopatologie (MO)Depozite dense mezangialePatogenie

1- Defect de imunitate a mucoaselor (?)

Deficit migrare a LT (?)Patogenie

Sintez exagerat de Ig A1-GD

Patogenie

Deficit de clearance la nivelul celulelor KupfferPatogenie

Injurie mezangial

Hipertensiune capilar glomerularAlterarea permeabilitii

Glomeruloscleroz

Injurie tubulo-interstiialSimptomatologie Hematurie macroscopic recidivant sin-faringitic

Hematurie microscopic + proteinurie subnefrotic (50%)

Proteinurie nefrotic (10%), succednd episoadelor infecioase respiratorii

Sindrom nefritic acut (10%)

Descoperire ntmpltoare (HTA, IR)SimptomatologieCaracteristicile hematuriei:

1)macroscopic n puseul acut i

microscopic ntre pusee;

2)recidivant (reapare dup fiecare puseu de IACRS);

3)nu dispare niciodat (hematuria

microscopic persist ntre pusee);

4)este nsoit de proteinurie moderat.

Diagnostic

Pozitiv

tablou clinic edificator

PBR este indicat n caz de deteriorare a rapid a funciei renale

Diferenial

hematurie macroscopic + istoric familial negativ - NGIgA

hematurie microscopic persistent + istoric familial de hematurie, dar nu i de IRC - Boala membranelor bazale subiri

hematurie microscopic persistent + istoric familial de IR/surditate - sindrom Alport

Evoluie NG cu cea mai lent progresie spre IR

HTA 33%

IRC 2g/24h HTA

Cr >3mg/dL leziuni interstiiale semilune

HLA-B35Evoluie cont... Deteriorarea rapid funciei renale:

NTA (secundar hematuriei glomerulare masive)

Leziuni glomerulare severe cu formare de semilune

Leziuni tubulo-interstiiale severe

Tratament Amigdalectomia (la cei cu episoade frecvente)

reduce hematuria, proteinuria

Proteinurie nefrotic

funcie renal bun (Cl Cr >70mL/min) -

Corticoterapie 1mg/kg zi (8 luni) +/- Citostatice

funcie renal degradat (Cl Cr