EE - EP1817300 B1

Glutamaadi retseptorite võimendajad

Käesolev patenditaotlus põhineb USA varasemal patendil seerianumbriga

60/630 060, mis esitati 22. novembril 2004.

Käesoleva leiutisega pakutakse välja valemi I ühend, seda sisaldavad

ravimkoostised ja nimetatud ühendi rakendamiseks sobivad meetodid, nagu ka 5

meetodid valemi I ühendi ja selle vaheühendite valmistamiseks.

TEHNIKA TASE

Eksitatoorne aminohape L-glutamaat (nimetatud siin mõnikord ka lihtsalt

glutamaadiks) vahendab läbi oma paljude retseptorite enamust imetaja

kesknärvisüsteemis (KNS) toimuvast eksitatoorsest neurotransmissioonist ja on 10

kaasatud ka mitmetes perifeerse närvisüsteemi (PNS) radades. Eksitatoorsed

aminohapped, k.a glutamaat, omavad olulist füsioloogilist tähtsust, olles hõlmatud

erinevates neuroloogilistes, füsioloogilistes ja psühhiaatrilistes protsessides,

näiteks sünaptiline plastilisus, motoorika juhtimine, hingamine, kardiovaskulaarne

regulatsioon, aistingud ja emotsionaalsed reageeringud. 15

Glutamaat avaldab oma toimet vähemalt kahe erineva retseptoriklassi kaudu. Üks

klass koosneb glutamaadi ionotroopsetest (iGlu) retseptoritest, mis toimivad

ligandi poolt kontrollitavate ioonikanalitena. Arvatakse, et glutamaat reguleerib iGlu

retseptorite aktiveerimise kaudu kiiret neuronaalset transmissiooni KNS kahe

ühenduva närviraku sünapsis. Teiseks üldiseks retseptoritüübiks on G-valk või 20

teine informatsiooni saatmisega seotud glutamaadi „metabotroopne“ (mGlu)

retseptor. Tundub, et mõlemad retseptori tüübid ei vahenda ainult piki

eksitatoorseid radasid toimuvat tavapärast sünaptilist transmissiooni, vaid

osalevad samuti sünaptiliste ühenduste modifikatsioonides arengu ja kogu eluaja

vältel. Schoepp, Bockaert ja Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 25

(1990); McDonald ja Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

mGlu retseptorid kuuluvad G-valguga liidetud retseptorite (GPCR) perekonna C

klassi. See GPCR perekond, mis hõlmab samuti kaltsiumituvastusretseptoreid,

GABAB retseptoreid ja aistinguretseptoreid, on unikaalne, kuna efektorid

EE - EP1817300 B1 2

seonduvad retseptorvalgu amino-otsaga, transleerides signaali läbi

transmembraani segmentide retseptori/G-valgu vahelisi vastasmõjusid kasutades

intratsellulaarsesse maatriksisse. Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio.,

54, 581 (1998). On demonstreeritud, et retseptorid lokaliseeritakse kas eel- ja/või

järeltsünaptiliselt, kus need saavad vastavalt reguleerida neurotransmitteri 5

vabanemist (glutamaat või muud neurotransmitterid) või moduleerida

neurotransmitterite järelsünaptilist reageeringut.

Hetkel eksisteerib kaheksa tuvastatud, kloonitud ja määratud järjestusega mGlu

retseptorit. Need kaheksa retseptorit on täiendavalt alljaotatud, tuginedes nende

aminohappejärjestuse homoloogiale, nende võimele teatud signaali 10

transduktsioonimehhanisme mõjutada ja nende teada olevatele farmakoloogilistele

omadustele. Ozawa, Kamiya ja Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Näiteks

teatakse, et I rühma mGlu retseptorid (k.a mGlu1 ja mGlu5) aktiveerivad läbi Gαq-

valkude fosfolipaasi C (PLC), põhjustades seeläbi suurenenud fosfoinositiidide

hüdrolüüsi ja intratsellulaarse kaltsiumi mobilisatsiooni. On teada mitmed I rühma 15

mGlu retseptoreid aktiveerivad ühendid, k.a DHPG, (+/-)-3,5-

dihüdroksüfenüülglütsiin. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff ja Baker, J.

Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, et al., Neurorep., 3,1013 (1992). II mGlu

retseptorite rühm koosneb kahest erinevast retseptorist - mGlu2 ja mGlu3

retseptorid. Mõlemad retseptorid on läbi Gαi-valgu aktiveerimise negatiivselt 20

adenülaattsüklaasiga seotud. Need retseptorid saab aktiveerida rühmaselektiivse

ühendiga nagu (1S,2S,5R,6S)-2-aminobitsüklo[3.1.0]heksaan-2,6-dikarboksülaat.

Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol.,

36, 1 (1997). Sarnasel viisil on ka III rühma mGlu retseptorid (k.a mGlu4, mGlu6,

mGlu7 ja mGlu8) läbi Gαi adenülaattsüklaasiga negatiivselt seotud ja 25

aktiveeritakse potentsiaalselt L-AP4 (L-(+)-2-amino-4-fosfonobutüürhappega).

Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994).

Tuleks täheldada, et paljud saadaval olevatest farmakoloogilistest vahenditest ei

ole ideaalsed, kuna need ristreageerivad mitte ainult mGlu retseptorite rühma

retseptoritel, vaid omavad sageli samuti mõningast aktiivsust mGlu retseptori 30

rühmade vahel. Näiteks arvatakse, et ühendid nagu 1S,3R-ACPD või (1S,3R)-1-

aminotsüklopentaan-trans-1,3-dikarboksüülhape aktiveerivad sõltuvalt kasutatava

EE - EP1817300 B1 3

doosi suurusest kõiki I, II ja III rühma mGlu retseptoreid, samas kui ühendid nagu

1S,3S-ACPD või (1S,3S)-1-aminotsüklopentaan-trans-1,3-dikarboksüülhape on

selektiivsemad II rühma retseptorite (mGlu2/3) suhtes võrreldes I rühma (mGlu1/5)

või III rühmaga (mGlu4/6/7/8). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). Hetkel

eksisteerib väga vähe näiteid ainetest, mis on selektiivsed mGlu retseptorite 5

suhtes. Schoepp, Jane ja Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).

On muutunud järjest selgemaks, et eksisteerib seos glutamaadi vabanemise

muutustest või postsünaptilise retseptori aktiveerimise muutustest tingitud

eksitatoorsete aminohappe retseptorite, k.a glutamaatergiline süsteem,

modulatsiooni ja mitmete erinevate neuroloogiliste, psühhiaatriliste ja 10

närvipõletikke hõlmavate häirete vahel. Vaadake näiteks Monaghan, Bridges ja

Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29,365-402 (1989); Schoepp ja Sacann,

Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Meldrum ja Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci.,

11, 379-387 (1990). Sellise glutamaadi väärtalituse meditsiinilised tagajärjed

muudavad nende neuroloogiliste protsesside vähendamise oluliseks 15

terapeutiliseks eesmärgiks.

Potentsiaalseteks lokaalseteks vahendajateks on leukotrieenid, mis omavad olulist

tähtsust põletikulistes ja allergilistes reageeringutes, k.a artriit, astma, psoriaas ja

trombootilised haigused. Leukotrieenid on hargnemata ahelaga eikosanoidid, mida

toodetakse mitmetes rakutüüpides arahhidoonhappe oksüdeerimisel 20

lipogeneesiga; rakutüüpide näideteks on eosinofiilid, neutrofiilid, nuumrakud,

leukotsüüdid ja makrofaagid. Hetkel eksisteerib tsüsteinüül-leukotrieenide jaoks

kaks määratletud A klassi GPCR retseptorit (CysLT1 ja CysLT2), mis

aktiveeritakse ja mille põletikueelseid toimeid vahendatakse leukotrieenide LTC4,

LTD4 ja LTE4 poolt. Iga CysLT retseptoril esineb erinevates kudedes ja seondub 25

erinevate füsioloogiliste reageeringutega. Leukotrieenil LTD4 on võrreldes muude

leukotrieenidega samuti kõrgem afiinsus CysLT1 retseptori suhtes. Back, M. Life

Sciences 71, 611-622, (2002). Leukotrieenid ja eriti LTD4 ning selle retseptor

CysLT1 osalevad hingamisteede ja allergiliste haiguste nagu astma patogeneesis,

soodustades bronhokonstriktsiooni, lima eritumist ja eosinofiilide ümberasetumist. 30

Seega omavad leukotrieenid olulist rolli astma patogeneesis. Pöördelise

tähtsusega kliiniliste katsete käigus, kus suukaudselt manustatavad LTD4

EE - EP1817300 B1 4

retseptori antagonistid tekitasid astmahaigetel patsientidel selgeid terapeutiliselt

positiivseid ilminguid, on saadud vettpidavaid tõendeid leukotrieenide olulisuse

kohta astma korral. Need positiivsed tulemused võimaldavad klassikaliste

astmaravimite nagu kortikosteroidide kasutamise vähendamist. Kemp, J.P., Amer.

J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003). 5

Arvukad uuringud kinnitavad samuti leukotrieenide olulisust allergiliste häirete

käigus. Pärast allergeeni poolt tekitatud ärritust tuvastati allergilise nohuga

patsientide nasaalses loputuslahuses märgatav LT kontsentratsiooni suurenemine

nii varajases kui ka hilises faasis. Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M.

Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 10

(1984). Lisaks on ravi kliiniliselt efektiivsete antihistamiinide nagu aselastiiniga

demonstreerinud tsüsteinüül-leukotriinide moodustumise vähenemist, luues

korrelatiivse suhte allergilise reaktsiooni sümptomite ja leukotrieeni

moodustumistaseme ja seeläbi CysLT retseptori aktivatsiooni vahel. Achterrath-

Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents and 15

Actions 24:217, 1988; Shin, M. H., F. M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L.

M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992.

USA patendis nr. 6 194 432 B1 avaldatakse meetod leukotrieeni antagonistidest

ravimite kasutamiseks korduvate primaarsete peavalude, k.a migreenist tingitud

peavalud, ennetamiseks ja ravimiseks. 20

USA patendis nr. 5 977 177 avaldatakse teatud asendatud fenüüli derivaadid, mis

on endoteliini modulaatoriteks ja seeläbi kasulikud paljude erinevate haiguste, k.a

astma, ravimiseks.

USA patendis nr. 4 853 398 avaldatakse teatud asendatud benseeni derivaadid

kui leukotrieenide selektiivsed antagonistid, mis on kasulikud allergiliste häirete 25

nagu astma ravimiseks.

Euroopa patendiavalduses nr. EP 28063 A1 ja ÜK patendiavalduses nr. GB

2058785 avaldatakse teatud fenooli derivaadid, mis on anafülaksia aeglaselt

reageeriva aine antagonistideks ja seeläbi kasulikud astma, heinapalaviku ja

nahahaiguste ravimid. 30

EE - EP1817300 B1 5

Brown, F. J. et al. avaldab teoses J. Med. Chem. 32, lk 807-826 (1989) teatud

hüdroksüatsetofenooni derivaadid, mis on leukotrieenide antagonistid ja omavad

seega tähtsust astma ravimisel.

Rahvusvahelises patendiavalduses nr. WO 2001056990 A2 ja USA patendis nr.

6 800 651 B2 avaldatakse teatud püridiini derivaadid, mis on glutamaadi 5

metabotroopse retseptori funktsiooni võimendajad; täpsemalt, avaldatakse mGlu2

retseptori funktsiooni võimendajad, mis on kasulikud paljude erinevate seisundite

ravimiseks, näiteks ängistus ja migreenist tingitud peavalu.

Rahvusvahelises patendiavalduses nr. WO 2004018386 A2 ja Pinkerton, A. B. et

al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, lk 5329-5332 (2004) avaldatakse teatud 10

atsetofenooni derivaadid, mis on glutamaadi retseptori funktsiooni võimendajad;

täpsemalt, avaldatakse mGlu2 retseptori funktsiooni võimendajad, mis on

kasulikud paljude erinevate haiguste ravimiseks, näiteks ängistus, skisofreenia ja

migreenist tingitud peavalu.

Hiljuti avaldas Pinkerton, A. B. et al. teoses Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, lk 5867-15

5872 (2004) teatud 4-tiopüridüül-atsetofenooni derivaadid, mis on glutamaadi

retseptori funktsiooni võimendajad; täpsemalt, tegemist on mGlu2 retseptori

funktsiooni võimendajatena, mis on kasulikud KNS häirete ravimiseks, näiteks

ängistus, skisofreenia ja epilepsia.

Käesoleva leiutisega pakutakse välja valemi I ühendid, mis on mGlu2 retseptori 20

võimendajad ja CysLT1 retseptori antagonistid. Valemi I ühendid kui sellised

kujutavad endast vahendeid glutamaadi või leukotrieenidega seonduvate häirete

ravimiseks. Lisaks eeldatakse, et valemi I ühendid võimaldavad ravida efektiivselt

patsienti, kes kannatab häirete käes, milles on kaasatud glutamaadi ja leukotrieeni

komponendi avaldumine, intensiivistumine ja/või sümptomid. Sellise glutamaadi 25

väärtalituse meditsiinilised tagajärjed muudavad selliste neuroloogiliste

protsesside vähendamise oluliseks terapeutiliseks eesmärgiks.

LEIUTISE KOKKUVÕTE

Käesoleva leiutisega pakutakse välja ühend valemiga I:

EE - EP1817300 B1 6

,

kus

R1 on C1-C5alküül;

R2 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül, halo ja C1-C3fluoroalküül;

X on valitud rühmast, kuhu kuuluvad O, S(O)m ja NR3; 5

Y on C1-C3alkaandiüül;

Ar1 ja Ar2 on iseseisvalt fenüleenid või püridiindiüülid;

L on valitud rühmast, kuhu kuuluvad -G-O-J-, -G-S(O)p-J- ja -G-N(R4)-J-;

G on side;

J on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad side ja C1-C3alkaandiüül; 10

R3 on iseseisvalt vesinik või C1-C5alküül;

R4 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-C5alküül, C(=O)R3,

C(=O)NR3R3 ja SO2R3;

Z on valitud rühmast, kuhu kuuluvad (CH2)nCOOH ja

15 m ja p on mõlemad iseseisvalt 0, 1 või 2;

n ja q on 0; või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad.

Käesoleva leiutisega pakutakse samuti välja uudsed ravimkoostised, mis

sisaldavad valemi I ühendit ja farmatseutiliselt aktsepteeritavat lahjendit.

Kuna valemi I ühendid on mGlu2 retseptori võimendajad, on nimetatud valemi I 20

ühendid kasulikud erinevate glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste

ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks, näiteks: akuutsed neuroloogilised ja

psühhiaatrilised häired nagu südame šunteerimisele ja siirdamisele järgnevad

tserebraalsed puudujäägid, rabandus, tserebraalne isheemia, selgrootrauma,

peatrauma, sünnilähedane hüpoksia, südame seiskumine, hüpoglükeemiline 25

EE - EP1817300 B1 7

närvikahjustus, dementsus (k.a AIDS-tingitud dementsus), Alzheimeri tõbi,

Huntingtoni korea, amüotroofiline lateraalskleroos, sclerosis multiplex,

silmakahjustus, retinopaatia, kognitiivsed häired, idiopaatiline ja ravimitest tingitud

Parkinsoni tõbi, lihaskrambid ja lihaste spastilisusega seonduvad häired nagu

värinad, epilepsia, konvulsioonid, migreen (k.a migreenist tingitud peavalu), 5

kusepidamatus, immuunsus mõningate ainete suhtes, ainetest võõrutamine (k.a

ained nagu opiaadid, nikotiin, tubakatooted, alkohol, bensodiasepiinid, kokaiin,

rahustid, uinutid jne), psühhoos, skisofreenia, ängistus (k.a üldistatud

ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire), tujuhäired (k.a

depressioon, maania, bipolaarsed häired), kolmikneuralgia, kuulmiskadu, kõlin, 10

kollatähni taandareng, oksendamine, ajuturse, valu (k.a akuutse ja kroonilise valu

etapid, tõsine valu, kontrollimatu valu, neuropaatiline valu ja traumajärgne valu),

tardiivne düskineesia, unehäired (k.a narkolepsia), tähelepanupuuduse/

hüperaktiivsuse häire ja käitumishäired.

Ühe muu teostusena pakutakse käesolevas leiutises välja valemi I ühendi 15

kasutamine glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja

psühhiaatriliste häirete ravimiseks. Teiste sõnadega, käesolevas leiutises

pakutakse välja valemi I ühendi või seda sisaldava ravimkoostise kasutamine

glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete

ravimiseks. 20

Eelnevalt loetletud häiretest on eriti olulise tähtsusega migreeni, ängistuse,

skisofreenia ja epilepsia ravi.

Ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine migreeni ravimiseks.

Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja meetod 25

ängistuse ravimiseks, mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse

valemi I ühendi manustamist. Eriti eelistatud ängistushäireteks on üldistatud

ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire.

Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine skisofreenia ravimiseks. 30

EE - EP1817300 B1 8

Ja veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I

ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks, et ravida glutamaadi väärtalitusega

seonduvaid neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid.

Ja veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I

ühendi kasutamine ravimina. 5

Ühes täiendavas käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I

ühendi kasutamine migreeni ravimi valmistamiseks.

Ja veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja aktiivainena

valemi I ühendit sisaldav ravimkoostis, mida kasutatakse glutamaadi

väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks. 10

Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine epilepsia ravimiseks.

Kuna sellised võimendajad (k.a valemi I ühendid) moduleerivad positiivselt

glutamaadi metabotroopse retseptori reageeringut glutamaadile, on üheks siin

loetletud meetodite eeliseks endogeense glutamaadi kasutamine. 15

Kuna sellised võimendajad moduleerivad positiivselt glutamaadi metabotroopse

retseptori reageeringut glutamaadi agonistidele, on mõistetav, et käesolev leiutis

laieneb glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste

häirete ravimisele, mis hõlmab efektiivse koguse glutamaadi metabotroopse

võimendaja (k.a valemi I ühendid) manustamist, mis on kombineeritud 20

võimendatud koguse glutamaadi metabotroopse retseptori agonistiga. Selline

kombinatsioon võib omada mitmeid eeliseid; näiteks võib see suurendada

glutamaadi metabotroopsete retseptorite agonisti (ja eriti mGlu2 retseptori

võimendajate) aktiivsust ja selektiivsust.

Kuna paljud valemi I ühendid on CysLT1 retseptori antagonistid, on paljud valemi I 25

ühendid kasulikud mitmete ühe või rohkema leukotrieeni poolt vahendatud häire

ravimiseks, näiteks leukotrieeni vahendamisega seonduvad põletikulised ja

allergilised häired nagu soole ärritussündroom, põletikuline soolehaigus, artriit,

astma, psoriaas ja trombootilised haigused.

EE - EP1817300 B1 9

Ühe muu teostusena pakutakse käesolevas leiutises välja valemi I ühendi

kasutamine ühe või rohkema leukotrieeni poolt vahendatud erineva häire

ravimiseks. Teiste sõnadega, käesolevas leiutises pakutakse välja valemi I ühendi

või seda sisaldava ravimkoostise kasutamine leukotrieeni vahendamisega

seonduvate põletikuliste ja allergiliste häirete ravimiseks. 5

Ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine astma ravimiseks.

Ühes muus käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja protsess

valemi I ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamiseks.

LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS 10

Käesoleva leiutisega pakutakse välja glutamaadi metabotroopsete retseptorite ja

täpsemalt mGlu2 retseptorite võimendamismeetodid. Käesoleva leiutise

meetodites manustatakse patsiendile efektiivne kogus glutamaat 2

metabotroopseid retseptoreid, k.a valemi I ühendid, mis moduleerivad kõnealusel

retseptoril positiivselt glutamaadi või glutamaadi agonistide toimeid. 15

Enne käesoleva leiutise detailsemat kirjeldamist tuleb mõista, et leiutis ei ole ka

oma kõige laiemas ulatuses piiratud siin kirjeldatud konkreetsete teostustega ja

taotletud leiutise piiridesse jäävad ka siin kirjeldatud konkreetsete teostuste

variatsioonid.

Seega on käesoleva leiutise kasulikeks ühenditeks glutamaadi metabotroopsete 20

retseptorite võimendajad ja eriti ühendid, mis võimendavad glutamaadi ja

glutamaadi agonistide toimeid mGlu2 glutamaadi metabotroopsetel retseptoritel ja

veelgi täpsemalt ühendid, mis võimendavad glutamaadi ja glutamaadi agonistide

toimeid mGlu2 retseptoritel. Kasulikel ühenditel on erinevad struktuurid ja kuni

need omavad eelnevalt kirjeldatud omadusi, sobivad need käesolevas leiutises 25

kasutamiseks. Eelistatud ühendid hõlmavad, kuid ei ole nendega piiratud, siin

kirjeldatuid.

Valemi I ühendid võimendavad glutamaadi retseptorite funktsiooni. Täpsemalt,

valemi I ühendid on mGlu2 retseptori võimendajad.

EE - EP1817300 B1 10

Käesoleva leiutise ühendid hõlmavad samuti ühendeid, mis on leukotrieeni

retseptorite võimendajateks ja eriti ühendeid, mis antagoniseerivad CysLT1

retseptorit.

Siin kasutatuna on järgnevatel mõistetel näidatud tähendused:

Mõiste „C1-C5alküül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga hargnemata või 5

hargnenud alküülahelale; näideteks on metüül, etüül, propüül, iso-propüül, butüül,

iso-butüül, sec-butüül, t-butüül, pentüül ja sarnased. Eriti eelistatud „C1-

C5alküülideks“ on metüül, etüül, n-propüül ja iso-propüül.

Mõiste „alküül“ viitab monovalentsele alifaatsele süsivesikule. Mõiste „alküül“

hõlmab ka mõistet „C1-C3alküül“. 10

Mõiste „C1-C3alküül“ viitab ühe kuni kolme süsinikuaatomiga hargnemata või

hargnenud alküülahelale; näideteks on metüül, etüül, propüül, iso-propüül ja

sarnased.

Mõiste „asendatud C1-C5alküül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga hargnemata

või hargnenud alküülahelale; näideteks on metüül, etüül, propüül, iso-propüül, 15

butüül, iso-butüül, sec-butüül, t-butüül ja pentüül, mis on asendatud 1 kuni 3

hüdroksü, halogeeni, asido, alkoksü, atsüüloksü, karboksü, alkoksükarbonüüli,

amido, asendatud amido, amino, atsüülamino, sulfonüülamido, sulfoonamiidi,

fenüüli, asendatud fenüüli, fenoksü, asendatud fenoksü, bensüüloksü, asendatud

bensüüloksü, püridüüli, asendatud püridüüli, tienüüli ja asendatud tienüüli hulgast 20

valitud asendajaga.

Mõiste „C1-C5alkaandiüül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga hargnemata või

hargnenud kahevalentsele alküülahelale; näideteks on metüleen ja etaan-1,1-

diüül.

Mõiste „asendatud C1-C5alkaandiüül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga 25

hargnemata või hargnenud kahevalentsele alküülahelale, mis sisaldab

hüdroksüüli, fluoro, asido, metoksü, amino, atsetüülamino ja metüülsulfoonamiidi

hulgast valitud asendajaga asendatud metüleeni. "Asendatud C1-C5alkaandiüüli"

EE - EP1817300 B1 11

eelistatud näideteks on CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2,

CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO2)CH3.

Mõiste „C1-C3alkaandiüül“ viitab ühe kuni kolme süsinikuaatomiga hargnemata või

hargnenud kahevalentsele alküülahelale nagu metüleenile.

Mõiste „asendatud C1-C3alkaandiüül“ viitab ühe kuni kolme süsinikuaatomiga 5

hargnemata või hargnenud alküülahelale, mis sisaldab metüleeni, mis omakorda

on asendatud 1 või 2 hüdroksü, halogeeni, asido, alkoksü, atsüüloksü, karboksü,

alkoksükarbonüüli, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino, sulfonüülamido,

sulfoonamiidi, fenüüli, asendatud fenüüli, püridüüli, asendatud püridüüli, tienüüli ja

asendatud tienüüli hulgast valitud asendajaga. 10

Mõiste „halogeen või halo“ tähistab klorot, fluorot, bromot või jodot.

Mõiste „C1-C3fluoroalküül“ viitab alküülahelale, millel on üks kuni kolm ühe või

rohkema fluori aatomiga asendatud süsinikuaatomit; näideteks on fluorometüül,

difluorometüül, trifluorometüül, 2,2,2-trifluoroetüül, 3,3,3-trifluoropropüül ja

sarnased. Eriti eelistatud „C1-C3fluoroalküüliks“ on trifluorometüül. 15

Mõiste „alkoksü“ viitab hapnikuaatomi külge kinnitatud hargnemata või hargnenud

alküülahelale. Mõiste „alkoksü“ hõlmab ka mõistet „C1-C4alkoksü“.

Mõiste „C1-C4alkoksü“ viitab hargnemata või hargnenud ahelaga alküülahelale,

mille hapnikuaatomi külge on kinnitatud on üks kuni neli süsinikuaatomit;

näideteks on metoksü, etoksü, propoksü, iso-propoksü, butoksü, iso-butoksü, sec-20

butoksü, t-butoksü ja sarnased.

Mõiste „asendatud alkoksü“ viitab 1 kuni 3 asendajaga hapnikuaatomi külge

kinnitatud hargnemata või hargnenud alküülahelale. Mõiste „asendatud alkoksü“

hõlmab ka mõistet „asendatud C1-C4alkoksü“.

Mõiste „asendatud C1-C4alkoksü“ viitab hargnemata või hargnenud alküülahelale, 25

mille hapnikuaatomi külge on kinnitatud üks kuni neli süsinikuaatomit; näideteks

on metoksü, etoksü, propoksü, iso-propoksü, butoksü, iso-butoksü, sec-butoksü, t-

butoksü ja sarnased, mis on asendatud 1 kuni 3 hüdroksü, halogeeni, alkoksü,

karboksü, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino, sulfonüülamido,

EE - EP1817300 B1 12

sulfoonamiidi, fenüüli ja asendatud fenüüli hulgast valitud asendajaga; ja kui üks

või rohkem asendajatest on hüdroksüd, halogeenid, alkoksüd, aminod,

atsüülaminod ja sulfoonamiidid, siis need asendajad ei ole kinnitatud alkoksü

hapnikuaatomiga sama süsiniku külge.

Mõiste „C3-C7tsükloalküül“ viitab kolme kuni seitsme süsinikuaatomiga küllastunud 5

tsüklilisele alküülrühmale; näideteks on tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül,

tsükloheksüül ja tsükloheptüül.

Mõiste „C4-C8tsükloalküülalküül“ viitab kolme kuni seitsme süsinikuaatomiga

küllastunud tsüklilisele alküülrühmale, mis on ahelatud asenduspunktis

kahevalentse asendamata küllastunud hargnemata või hargnenud ahelaga 10

süsivesikust radikaaliga, millel on vähemalt 1 süsinikuaatom; näideteks on

tsüklopropüülmetüül, tsüklopropüül-2-propüül, tsüklobutüületüül,

tsüklopentüülmetüül, tsükloheksüülmetüül, tsükloheptüülmetüül ja sarnased.

Mõisted „fenüül“ ja „asendatud fenüül“ või „fenüleen“ ja „asendatud fenüleen“

viitavad vastavalt monovalentsele või kahevalentsele radikaalile, millel on valem 15

,

kus Ra pärineb 1 kuni 3 rühmast, mis on valitud iseseisvalt vesiniku, hüdroksü,

alküüli, asendatud alküüli, tsükloalküüli, alkoksü, asendatud alkoksü, halogeeni,

karboksü, alkoksükarbonüüli, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino,

sulfonüülamido, sulfoonamiidi, tsüano, nitro, fenüüli ja asendatud fenüüli hulgast. 20

Eriti eelistatud Ra on vesinik, metoksü ja fluoro. Täiendavateks eelistatud Ra on

vesinik, metoksü, fluoro ja trifluorometüül.

Mõisted „püridinüül“ ja „asendatud püridinüül“ või „püridiindiüül“ ja „asendatud

püridiindiüül“ viitavad vastavalt monovalentsele või kahevalentsele radikaalile,

millel on valem 25

,

EE - EP1817300 B1 13

kus Rc pärineb 1 kuni 3 rühmast, mis on valitud iseseisvalt vesiniku, hüdroksü,

alküüli, asendatud alküüli, tsükloalküüli, alkoksü, asendatud alkoksü, halogeeni,

karboksü, alkoksükarbonüüli, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino,

sulfonüülamido, sulfoonamiidi, tsüano, nitro, fenüüli ja asendatud fenüüli hulgast.

Rc eriti eelistatud väärtuseks on vesinik. 5

Mõiste „karboksü“ viitab radikaalile, millel on valem

.

Mõiste „alkoksükarbonüül“ viitab radikaalile, millel on valem

,

kus Rk on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, asendatud alküül, fenüül ja 10

asendatud fenüül. Rk eelistatud väärtuseks on metüül või etüül.

Mõiste „amido“ viitab radikaalile, millel on valem

.

Mõiste „asendatud amido“ viitab radikaalile, millel on valem

, 15

kus Rm on alküül ja Rn on valitud rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, alküül, fenüül ja

asendatud fenüül. Rm eelistatud väärtuseks on metüül. Rn eelistatud väärtusteks

on vesinik ja metüül.

Mõiste „atsüülamino“ viitab radikaalile, millel on valem

, 20

kus Ro on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, fenüül ja asendatud fenüül. Ro

eelistatud väärtuseks on metüül.

EE - EP1817300 B1 14

Mõiste „sulfonüülamido“ viitab radikaalile, millel on valem

,

kus Rp on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, fenüül ja asendatud fenüül; ja Rp´

on valitud rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja alküül. Rp eelistatud väärtuseks on

metüül. Rp´ eelistatud väärtusteks on vesinik ja metüül. 5

Mõiste „sulfoonamiid“ viitab radikaalile, millel on valem

,

kus Rq on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, fenüül ja asendatud fenüül. Rq

eelistatud väärtuseks on metüül.

Nagu on valdkonnas kogenud isiku poolt kergesti mõistetav, võivad valemi I 10

ühendid esineda samuti tautomeeridena. Tautomeeride korral on käesoleva

leiutisega hõlmatud iga tautomeerne vorm ja nende segud. Kui käesolevas

dokumendis on toodud mistahes viide valemi I ühendite spetsiifilistele

tautomeeridele, tuleb seda mõista kui iga tautomeerset vormi ja nende segusid

hõlmavat. Kui rühm Z on näiteks tetrasolüül, eksisteerib valemi I ühend 15

tautomeerina I ja tautomeerina II. On mõistetav, et iga viide valemi I ühendile (kus

rühm Z on tetrasolüül) kui tautomeerile I, hõlmab samuti nii tautomeeri II kui ka

tautomeeride I ja II segusid.

tautomeer I tautomeer II 20

Samuti on mõistetav, et käesoleva leiutise ühendid võivad esineda ka

stereoisomeeridena. Käesolev leiutis hõlmab kõiki enantiomeere, diastereomeere

ja nende segusid. Kui käesolevas patendiavalduses tuvastatakse spetsiifilised

stereokeemiad, kasutatakse spetsiifilistele isomeeridele ja vastavale

EE - EP1817300 B1 15

stereokeemiale viitamiseks Cahn-Prelog-Ingold tähistusi (R)- ja (S)- ning vastava

stereokeemia cis- ja trans- tähistusi. Teada olevad optilised pöörded on

märgistatud paremale ja vasakule pööramise jaoks vastavalt kui (+) ja (-). Kui

kiraalne ühend on lahustatud uuesti selle enantiomeeridesse, kuid absoluutsed

konfiguratsioonid ei ole määratud, tähistatakse isomeerid kui isomeer 1, isomeer 2 5

jne.

Spetsiifilised stereoisomeerid saab valmistada stereospetsiifilise sünteesiga,

kasutades enantiomeerselt puhtaid või rikastatud tooraineid. Toorainete või valemi

I ühendite spetsiifilised stereoisomeerid saab lahustada uuesti praktikas teada

olevate tehnikatega nagu teostes Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. 10

Eliel ja S. H. Wilen (Wiley 1994) ja Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J.

Jacques, A. Collet ja S. H. Wilen (Wiley 1991) leitavad, k.a kromatograafia

kiraalsetes liikumatutes faasides, ensümaatilised korduslahustamised või sellel

eesmärgil valmistatud diastereomeeride (näiteks diastereomeersed soolad)

fraktsiooniline kristallisatsioon või kromatograafia. 15

Kuigi käesolevasse leiutisse on kaasatud kõik enantiomeerid, diastereomeerid ja

nende segud, on eelistatud teostusteks üksikud enantiomeerid ja üksikud

diastereomeerid.

Mõisted „Ar1“ ja „Ar2“ viitavad viie- või kuueliikmelistele arüül- või heterotsüklilistele

tuumadele, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad fenüleen, asendatud 20

fenüleen, tiofeendiüül, asendatud tiofeendiüül, tiasooldiüül, asendatud tiasooldiüül,

furaandiüül, asendatud furaandiüül, püridiindiüül, asendatud püridiindiüül,

oksasooldiüül, asendatud oksasooldiüül, isotiasooldiüül, asendatud isotiasooldiüül,

isoksasooldiüül, asendatud isoksasooldiüül, pürimidiindiüül, asendatud

pürimidiindiüül, püridasiindiüül, asendatud püridasiindiüül ja 1,2,4-oksadiasool-3,5-25

diüül. On mõistetav, et Ar1 ja Ar2, olles vähemalt biradikaalsed, võivad olla

kinnitatud sõltuvalt tuuma olemusest ja asendajate arvust ja asukohast 1-2, 1-3 või

1-4 regioisomeersel positsioonil. Täiendavalt on mõistetav, et käesolev leiutis

hõlmab kõiki Ar1 ja Ar2 kinnitamise võimalikke regioisomeerseid kombinatsioone.

Näiteks juhul, kui Ar1 on fenüleen, eksisteerib kolm võimalikku regioisomeeri, mis 30

on tähistatud kui 1-2 (orto või o-), 1-3 (meta või m-) ja 1-4 (para või p-), mis on

EE - EP1817300 B1 16

juhul, kui Ar1 on fenüleen, kõik käesoleva leiutise poolt valemi I ühendi jaoks

hõlmatud.

valem I valem I

1-4, para- või p- 1-3, meta- või m- 5

valem I

1-2, orto- või o-

Mõiste „farmatseutiliselt aktsepteeritav sool“ viitab liitsoolale, mis esineb koos

valemi I ühendi happelise ja/või aluselise osaga. Sellised soolad hõlmavad 10

farmatseutiliselt aktsepteeritavaid soolasid, mis on loetletud teoses Handbook of

Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl ja C. G. Wermuth

(Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002; mõlemad teosed on valdkonnas kogenud

isikule teada. Happe liitsooladest farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad

valmistatakse, reageerides siin kirjeldatud aluselise funktsionaalsusega valemi I 15

ühendid ja selle vaheühendid farmatseutiliselt aktsepteeritava happega. Selliste

happe liitsoolade valmistamiseks tavaliselt kasutatavad happed hõlmavad

anorgaanilisi happeid nagu vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, lämmastik-, väävel- või

fosforhape ja orgaanilisi happeid nagu äädik-, sidrun-, etaansulfoon-, fumaar-,

glükool-, glükuroon-, glutaar-, piim-, maleiin-, õun-, mandel-, mesüül-, napadisüül-, 20

oksaal-, butaandi-, viin-, salitsüül-, o-atsetoksübensoe- või p-tolueensulfoonhape.

Aluse liitsooladest farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad valmistatakse,

reageerides siin kirjeldatud happelise funktsionaalsusega valemi I ühendid ja selle

vaheühendid farmatseutiliselt aktsepteeritava alusega. Aluse liitsoolade

valmistamiseks tavaliselt kasutatavad farmatseutiliselt aktsepteeritavad alused 25

EE - EP1817300 B1 17

hõlmavad orgaanilisi aluseid nagu ammoniaak, arginiin, benetamiin, bensatiin,

bensüülamiin, betaiin, butüülamiin, koliin, ditsükloheksüülamiin, dietanoolamiin,

dietüülamiin, etüleendiamiin, glükoosamiin, imidasool, lüsiin, piperasiin, prokaiin ja

anorgaanilisi aluseid nagu kaltsiumi, kaaliumi, naatriumi ja tsingi hüdroksiid-,

karbonaat- või bikarbonaatsoolad ja sarnased. 5

Lisaks farmatseutiliselt aktsepteeritavatele sooladele on leiutisse kaasatud ka

muud soolad. Need võivad olla vaheühenditeks ühendite puhastamisel või muude

ühendite valmistamisel (näiteks farmatseutiliselt aktsepteeritavad happe liitsoolad)

või kasulikud ühendite tuvastamisel, iseloomustamisel või puhastamisel.

Mõiste „kaitsev rühm“ või „Pg“ viitab siin kasutatuna rühmadele, mis on mõeldud 10

kaitsma või blokeerima funktsionaalseid rühmasid sünteetiliste protseduuride

käigus soovimatute reaktsioonide eest. Amino või hüdroksüüli funktsionaalrühma

korral sõltub sobiv kasutatav kaitsev rühm tingimustest, mida järgnevate

reaktsioonietappide käigus, kus kaitse on vajalik, kasutatakse. Näiteks võib olla

soovitav rakendada mitme funktsionaalse rühma (näiteks amino ja hüdroksüül) 15

kaitsmist ja kontrollida nende kaitsmist ja kaitse eemaldamist eraldi. Tavaliselt

kasutatavad amino ja hüdroksüüli kaitsvad rühmad on avaldatud teoses Protective

Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene ja P.G.M. Wuts 3rd Ed. (John Wiley &

Sons, New York (1999)). Sobiva amino kaitsvad rühmad hõlmavad atsüülrühmasid

nagu formüül, atsetüül, propionüül, pivaloüül, t-butüülatsetüül, 2-kloroatsetüül, 2-20

bromoatsetüül, trifluoroatsetüül, trikloroatsetüül, ftalüül, o-nitrofenoksüatsetüül,

alfa-klorobutürüül, bensoüül, 4-klorobensoüül, 4-bromobensoüül, 4-nitrobensoüül

ja sarnased; sulfonüülrühmasid nagu benseensulfonüül, p-tolueensulfonüül ja

sarnased; karbamaate moodustavaid rühmasid nagu bensüüloksükarbonüül, p-

klorobensüüloksükarbonüül, p-metoksübensüüloksükarbonüül, p-25

nitrobensüüloksükarbonüül, 2-nitrobensüüloksükarbonüül, p-

bromobensüüloksükarbonüül, 3,4-dimetoksübensüüloksükarbonüül, 3,5-

dimetoksübensüüloksükarbonüül, 2,4-dimetoksübensüüloksükarbonüül, 4-

metoksübensüüloksükarbonüül, 2-nitro-4,5-dimetoksübensüüloksükarbonüül,

3,4,5-trimetoksübensüüloksükarbonüül, 1-(p-bifenülüül)-1-metüületoksü-30

karbonüül, alfa,alfa-dimetüül-3,5-dimetoksübensüüloksükarbonüül,

benshüdrüüloksükarbonüül, t-butüüloksükarbonüül,

EE - EP1817300 B1 18

diisopropüülmetoksükarbonüül, isopropüüloksükarbonüül, etoksükarbonüül,

metoksükarbonüül, allüüloksükarbonüül, 2,2,2-trikloroetoksükarbonüül,

fenoksükarbonüül, 4-nitrofenoksükarbonüül, fluorenüül-9-metoksükarbonüül,

tsüklopentüüloksükarbonüül, adamantüüloksükarbonüül,

tsükloheksüüloksükarbonüül, fenüültiokarbonüül ja sarnased; alküülrühmasid nagu 5

bensüül, trifenüülmetüül, bensüüloksümetüül ja sarnased; ja silüülrühmasid nagu

trimetüülsilüül ja sarnased. Eelistatud sobivateks amino kaitsvateks rühmadeks on

atsetüül, metüüloksükarbonüül, bensoüül, pivaloüül, allüüloksükarbonüül, t-

butüülatsetüül, bensüül, t-butüüloksükarbonüül (Boc) ja bensüüloksükarbonüül

(Cbz). Sobivad hüdroksüüli kaitsvad rühmad hõlmavad eetreid nagu 10

metoksümetüül, 1-etoksüetüül, tert-butüül, allüül, bensüül, tetrahüdropüranüül ja

sarnased; silüüleetreid nagu trimetüülsilüül, trietüülsilüül, triisopropüülsilüül, tert-

butüüldimetüülsilüül ja sarnased; estreid nagu formaat, atsetaat, pivaloaat,

bensoaat ja sarnased; ja sulfonaate nagu mesülaat, bensüülsulfonaat, tosülaat ja

sarnased. Eelistatud sobivateks hüdroksüüli kaitsvateks rühmadeks on atsetüül, 15

trimetüülsilüül, triisopropüülsilüül, tert-butüüldimetüülsilüül ja bensüül.

Nagu igas farmatseutiliselt aktiivsete ühendite rühmas, on mõned rühmad

lõppkasutuses eelistatumad. Järgnevalt on toodud käesoleva leiutise valemi I

ühendi eelistatud teostused.

Eelistatud on ühendid, kus R1 on metüül. 20

Eelistatud on ühendid, kus R2 on metüül, propüül, trifluorometüül või kloro.

Eelistatud on ühendid, kus X on S(O)m, kus m omakorda on 0, 1 või 2.

Eelistatumad on ühendid, kus X on O.

Eelistatud on ühendid, kus Y on metüleen.

Eelistatud on ühendid, kus Ar1 on 1-3 positsioonil kinnitatud fenüleen või 25

püridiindiüül. Eelistatumad on ühendid, kus Ar1 on 1-4 positsioonil kinnitatud

fenüleen või püridiindiüül.

Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on 1-4 või 1-3 positsioonil kinnitatud püridiindiüül.

Eelistatud on ühendid, kus Ar1 on fenüleen.

EE - EP1817300 B1 19

Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on püridiindiüül.

Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on kinnitatud 1-4 positsioonil.

Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on kinnitatud 1-3 positsioonil.

Eelistatud on ühendid, kus Ar1 on kinnitatud 1-3 või 1-4 positsioonil.

Eelistatud on ühendid, kus L on S(O)p. Eelistatumad on ühendid, kus L on S. 5

Veelgi eelistatumad on ühendid, kus L on O.

Eelistatud on valemi I ühend, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 1-(2-

hüdroksü-3-metüül-4-{4-[4-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-

fenüül)-etanoon, 1-(2-hüdroksü-3-metüül-4-{4-[3-(1H-tetrasool-5-üül)-fenoksü]-

bensüüloksü}-fenüül)-etanoon ja 1-(2-hüdroksü-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-10

püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-3-trifluorometüül-fenüül)-etanoon.

Eelistatum on valemi I ühend, milleks on 6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-

fenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhape.

Täiendavad leiutise teostused hõlmavad protsessi valemi I ühendi või selle

farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamiseks, mis hõlmab järgnevaid 15

etappe:

(A) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on tetrasolüül

,

I, Z on tetrasolüül

lisatakse tsükliliselt koos asiidist reagendiga valemi II ühend, kus R10 on tsüano; 20

,

II, R10 on tsüano

EE - EP1817300 B1 20

(B) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH

,

I, Z on COOH

hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on karboksüülhappe ester;

, 5

II, R10 on COOR

(C) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH

,

I, Z on COOH

hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on tsüano; ja 10

,

II, R10 on tsüano

kui on vajalik valemi I farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamine, siis

valmistatakse see, reageerides valemi I happe füsioloogiliselt aktsepteeritava

alusega või reageerides valemi I aluselise ühendi füsioloogiliselt aktsepteeritava 15

happega või muud tavapärast protseduuri kasutades.

Keemilistes ülevaadetes on avaldatud 5-[[6-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-

propüülfenoksü)-metüül]-2-püridinüül]metoksü]-2-butoksübensoehappe etüülester.

EE - EP1817300 B1 21

Käesoleva leiutise täiendavas teostuses pakutakse välja valemi I ühendite

valmistamiseks kasulikud vaheühendid. Täpsemalt, käesoleva leiutisega

pakutakse välja valemi II ühend

,

kus 5

R1, R2, X, Y, Ar1, Ar2 ja L on defineeritud eelnevalt; ja

R10 on CN või COOHR14, kus R14 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül,

fenüül ja bensüül; v.a 5-[[6-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)-metüül]-2-

püridinüül]metoksü]-2-butoksübensoehappe etüülester. R14 eelistatud väärtuseks

on metüül. 10

Käesoleva leiutise ühendid võib valmistada protsessiga, mis on analoogne

keemias teada olevate protsessidega struktuurselt analoogsete ühendite

valmistamiseks või siin kirjeldatud uudset protsessi kasutades. Sellised valemi I

ühendite valmistamiseks kasulikud eelnevalt defineeritud protsessid on toodud kui

leiutise täiendavad omadused ja neid on illustreeritud järgnevate protseduuridega, 15

kus üldised radikaalid on juhul, kui ei ole teisiti täpsustatud, defineeritud eelnevalt

ja kõik reagendid on praktikas hästi tuntud.

Valemi I ühendi võib üldiselt valmistada valemi II ühendist, kus R10 kujutab Z

eellast (reaktsiooniskeem A, etapp a). Täpsemalt, valemi II ühend, kus R10 on

karboksüülhappe ester või nitriil, reageeritakse sobiva aluse nagu 20

kaaliumhüdroksiidiga sobivas lahustis nagu vees, saades seeläbi valemi I ühendi,

kus Z on karboksüülhape. Lisaks reageeritakse valemi II ühend, kus R10 on

tsüano, asiidi reagendiga, saades seeläbi valemi I ühendi, kus Z on tetrasolüül.

Asiidi reagendid hõlmavad HN3, kus HN3 saadakse naatriumasiidi ja protoonse

happe nagu trietüülamiini vesinikkloriidi ja ammooniumkloriidi reaktsioonil. 25

Reaktsioon toimub tavaliselt lahustis nagu vee ja orgaanilise kaaslahusti lahused,

kus orgaaniliseks kaaslahustiks on alkohol nagu isopropüülalkohol või tertsiaarne

EE - EP1817300 B1 22

amiid nagu N-metüülpürrolidinoon. Muud asiidi reagentide näited hõlmavad

siirdemetalli-asiidi komplekse mis saadakse tsinkbromiidi ja naatriumasiidi

reaktsioonil, nagu ka trialküülsilüülasiide, näiteks trimetüülsilüülasiid. Valemi II

ühend, kus R10 on happe haliid, reageeritakse ühes või rohkemas etapis

tsüklokondenseerivate ainetega, saades seeläbi valemi I ühendi, kus Z on 5

Valemi II ühendi võib valmistada valemi III ühendist (reaktsiooniskeem A, etapp b)

või alternatiivina valemi V ühendist (reaktsiooniskeem A, etapp c). Täpsemalt,

etapis b reageeritakse valemi III ühend, kus X on O, organofosfiini nagu

tributüülfosfiini ja sobiva asodikarbonüülist reagendi nagu 1,1´-10

(asodikarbonüül)dipiperidiini juuresolekul Mitsunobu tingimustel valemi IV

ühendiga, kus R11 on OH, saades seeläbi valemi II ühendi. Sobivad lahustid

hõlmavad tolueeni ja diklorometaani. Etapis b võib valemi II ühendi valmistada,

reageerides valemi III ühendi, kus X on O, S, NH, sobiva aluse nagu

tseesiumkarbonaadi ja sobiva lahusti nagu atsetooni juuresolekul valemi IV 15

ühendiga, kus R11 on lahkuv rühm. Sobivateks lahkuvateks rühmades on haliidid

nagu jodiid ja sulfonaatestrid nagu metaansulfonaatester.

EE - EP1817300 B1 23

Reaktsiooniskeem A

Alternatiivina võib valemi II ühendi valmistada valemi V ühendist

(reaktsiooniskeem A, etapp c), kus R12 on rühma L sobiv eellasühend. Täpsemalt,

valemi V ühend, kus Ar1 on püridiindiüül ja R12 on lahkuv rühm, reageeritakse 5

lahustis nagu dimetüülformamiidis valemi VI ühendiga, kus R13 on tiool, saades

seeläbi valemi II ühendi, kus L on S. Sobivad lahkuvad rühmad hõlmavad haliidi

nagu kloriid.

Valemi III ühendi, kus R2 on halo, fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül, asendatud

tiofenüül ja sarnased, võib valmistada valemi VII ühendist (reaktsiooniskeem B). 10

Täpsemalt, valemi VII ühend, kus X on O, reageeritakse sobivatel halogeenivatel

tingimustel, saades seeläbi valemi III ühendi, kus X on O ja R2 on halogeen nagu

kloro, bromo või jodo. Valemi III ühend, kus X on O ja R2 on halogeen nagu kloro,

bromo või jodo, reageeritakse siirdemetallist katalüsaatori nagu Pd(dppf)2Cl2 ja

aluse nagu tseesiumhüdroksiidi juuresolekul boorhappe või fenüüli, asendatud 15

EE - EP1817300 B1 24

fenüüli, tiofenüüli, asendatud tiofenüüli või sarnasega, saades seeläbi valemi III

ühendi, kus R2 on vastav fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül, asendatud tiofenüül

või sarnane. Reaktsioon viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu tetrahüdrofuraani ja

vee lahused.

Reaktsiooniskeem B 5

Valemi III ühendi, kus X on S, võib valmistada valemi III ühendist, kus X on O.

Täpsemalt, valemi III ühend, kus X on O, reageeritakse

dimetüültiokarbamoüülkloriidiga sobivas lahustis nagu diklorometaanis. Saadud

tiokarbamaati kuumutatakse sobivas lahustis nagu dodekaanis ja töödeldakse 10

valemi III ühendi, kus X on S, saamiseks naatriumhüdroksiidiga.

Valemi III ühendi võib samuti valmistada valemi IX ühendist, kus rühm Pg kujutab

sobivat kaitsvat rühma (reaktsiooniskeem C). Täpsemalt, etapis a reageeritakse

valemi IX ühend, R2 on halogeen nagu jodo või bromo ja Pg on metüül,

siirdemetallist katalüsaatori nagu Pd(dppf)2Cl2 ja aluse nagu tseesiumhüdroksiidi 15

juuresolekul boorhappe või fenüüli, asendatud fenüüli, tiofenüüli, asendatud

tiofenüüli või sarnasega, saades seeläbi valemi IX ühendi, kus R2 on vastav

fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül, asendatud tiofenüül või sarnane. Reaktsioon

viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu tetrahüdrofuraani ja vee lahus. Lisaks

reageeritakse etapis a valemi IX ühend, kus R2 on fenüül, asendatud fenüül, 20

tiofenüül, asendatud tiofenüül ja sarnased, sobivas lahustis R1 atsüülhaliidi nagu

atsetüülkloriidi ja Lewise happe nagu alumiiniumkloriidiga, saades seeläbi valemi

VIII ühendi, kus R1 on metüül ja R2 on fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül,

asendatud tiofenüül ja sarnased. Sobivad lahustid hõlmavad diklorometaani.

Etapis b reageeritakse valemi VIII ühend, kus Pg rühm on metüül, kaitse 25

eemaldavate ainetega nagu püridiinvesinikkloriidiga, kiiritades samaaegselt

EE - EP1817300 B1 25

mikrolainetega ja saades seeläbi valemi III ühendi, kus R2 on fenüül, asendatud

fenüül, tiofenüül, asendatud tiofenüül ja sarnased.

Reaktsiooniskeem C

Lisaks võib vastavalt reaktsiooniskeemil C näidatule valemi III ühendi, kus R2 on 5

C1-C3fluoroalküül, valmistada valemi IX ühendist, kus R2 on halogeen. Täpsemalt,

valemi IX ühend, kus R2 on jodo, X on O ja Pg on sobiv kaitsev rühm nagu

bensüül, reageeritakse heksametüülfosforamiidi ja siirdemetallist katalüsaatori

nagu vaskjodiidi juuresolekul sobivas lahustis difluorosulfonüül-äädikhappe

alküülestriga, saades seeläbi valemi IX ühendi, kus R2 on trifluorometüül, X on O 10

ja Pg on bensüül. Sobivad lahustid hõlmavad dimetüülformamiidi. Etapis c

reageeritakse valemi IX ühend, kus R2 on trifluorometüül, X on O ja Pg on

bensüül, sobivas lahustis nagu dimetüülformamiidis N-bromosukinimiidiga, saades

seeläbi valemi X ühendi. Etapis d reageeritakse valemi X ühend lahustis nagu

dioksaanis tributüül-(1-etoksü-vinüül)-stannaani ja siirdemetallist katalüsaatori 15

nagu tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadiumiga, millele järgneb happe hüdrolüüs

valemi VIII ühendi saamiseks, kus R1 on metüül, R2 on trifluorometüül, X on O ja

Pg on bensüül. Etapis b reageeritakse valemi VIII ühend, kus R1 on metüül, R2 on

trifluorometüül, X on O ja Pg on bensüül, efektiivse vesinikuallika nagu

tsüklohekseeni juuresolekul siirdemetallist katalüsaatori nagu pallaadium-20

hüdroksiidiga, saades seeläbi valemi III ühendi, kus R1 on metüül, R2 on

trifluorometüül ja X on O. Sobivad lahustid hõlmavad etanooli.

EE - EP1817300 B1 26

Valemi IV ühendi, kus L on O, võib valmistada arüüleetri moodustumise

tingimustel, nagu on näidatud reaktsiooniskeemil D. Täpsemalt, etapis a

reageeritakse valemi XII ühend, kus R10 kujutab Z eellasühendit, sobiva aluse

nagu kaaliumkarbonaadi juuresolekul valemi XI ühendiga, kus A on N ja R14 on

kloro, saades seeläbi valemi XIII ühendi, kus A on N. Reaktsioon viiakse tavaliselt 5

läbi lahustis nagu dimetüülatsetamiidis. Valemi XII ühend, kus R10 on Z

eellasühend, reageeritakse analoogsetel tingimusel sobiva aluse nagu

kaaliumkarbonaadi juuresolekul valemi XI ühendiga, kus A on CH ja R14 on fluoro,

saades seeläbi valemi XIII ühendi, kus A on CH. Reaktsioon viiakse tavaliselt läbi

lahustis nagu dimetüülatsetamiidis. 10

Reaktsiooniskeem D

Reaktsiooniskeemi D etapis b reageeritakse valemi XIII ühend, kus A on CH või N,

sobivas lahustis nagu metanoolis taandava aine nagu naatriumboorhüdriidiga,

saades seeläbi valemi IVa ühendi, kus A on CH või N. Etapis c reageeritakse 15

valemi XVa ühend, kus A on N ja R14 on kloro või alternatiivina ühend, kus A on

CH ja R14 on fluoro, sobiva aluse nagu kaaliumkarbonaadi juuresolekul valemi XIV

ühendiga, saades seeläbi valemi IVb ühendi, kus A on N või CH. Reaktsioon

viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu dimetüülatsetamiidis.

EE - EP1817300 B1 27

Valemi IV ühendi, kus L on S(O)p ja p on 0, 1 või 2, võib valmistada valemi XVb

ühendist reaktsiooniskeemil E kujutatud viisil. Täpsemalt, etapis a reageeritakse

valemi XVb ühend, kus R14 on halogeen nagu jodo, valemi XVI ühendi, vask (I)

jodiidi ja sobiva aluse nagu tseesiumkarbonaadiga, saades seeläbi valemi IVc

ühendi. Reaktsioon viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu N-metüülpürrolidinoon. 5

Etapis b reageeritakse valemi IVc ühend sobiva oksüdeeriva aine nagu

kaaliumperoksümonosulfaadiga lahustis nagu metanoolis, saades seeläbi valemi

IVd ühendi, kus p on 1 või 2.

Reaktsiooniskeem E

10

Reaktsiooniskeemi F etapis a reageeritakse valemi XIV ühend sobivas lahustis

nagu dimetüülformamiidis üksteisele järgnevalt sobiva aluse nagu naatriumhüdriidi

ja valemi XVc ühendiga, kus R14 on halogeen nagu kloro, saades seeläbi valemi

XVI ühendi. Etapis b reageeritakse valemi XVI ühend vaheühendist happekloriidi

saamiseks atsüülhaliidi moodustava aine nagu tionüülkloriidiga; nimetatud 15

vaheühendist happekloriid reageeritakse sobivas lahustis nagu dioksaanis sobiva

taandava aine nagu naatriumboorhüdriidiga, saades seeläbi valemi IVe ühendi.

Reaktsiooniskeem F

Käesoleva leiutise ühendid võib manustada iseseisvalt või ravimkoostisena ehk 20

kombineeritult farmatseutiliselt aktsepteeritavate kandurite või ekstsipientidega,

mille proportsioon ja olemus on määratud valitud ühendi lahustuvuse ja keemiliste

omaduste, valitud manustamisviisi ja standardse farmatseutilise praktika alusel.

EE - EP1817300 B1 28

Juhul, kui käesoleva leiutise ühendid on ise efektiivsed, võib need valmistada ja

manustada nende farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade vormis, saavutades

seeläbi parema stabiilsuse, kristallisatsiooni sobilikkuse, suurenenud lahustuvuse

jne.

Praktikas manustatakse valemi I ühendid tavaliselt ravimkoostistena ehk segatult 5

farmatseutiliselt aktsepteeritavate kandurite või lahjenditega, mille proportsioon ja

olemus määratakse valitud valem I ühendi keemiliste omaduste, valitud

manustamisviisi ja standardsete farmatseutiliste reeglite alusel.

Seega pakutakse käesolevas leiutises välja ravimkoostised, mis koosnevad valemi

I ühendist ja farmatseutiliselt aktsepteeritavast kandurist, lahjendist või 10

ekstsipiendist.

Valemi I ühendid võib manustada erinevatel viisidel. Ülalpool kirjeldatud häirete

käes kannatava patsiendi efektiivseks ravimiseks võib valemi I ühendi manustada

mistahes vormis või režiimil, mis võimaldab leiutise ühendi efektiivset

biosaadavust, k.a suukaudne ja parenteraalne manustamine. Näiteks võib valemi I 15

ühendid manustada suukaudselt, inhalatsiooniga, subkutaanselt,

intramuskulaarselt, intravenoosselt, transdermaalselt, intranasaalselt, rektaalselt,

okulaarselt, akuutselt, keelealuselt, bukaalselt jne. Siin kirjeldatud neuroloogiliste

ja psühhiaatriliste häirete ravimisel eelistatakse üldiselt suukaudset manustamist.

Ravimkoostiste valmistamist tundev isik suudab hõlpsasti valida sobiva 20

manustamisvormi ja -viisi, tuginedes otsust tehes valitud ühendi iseloomulikele

omadustele, ravitavale häirele või seisundile, häire või seisundi etapile ja muudele

seonduvatele asjaoludele (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,

Mack Publishing Co. (1990)).

Käesoleva leiutise ravimkoostised valmistatakse farmatseutikas hästi teada 25

olevatel viisidel. Kandur või ekstsipient võib olla tahke, pooltahke või vedel

materjal, mis võib toimida aktiivaine kanduri või keskkonnana. Sobivad kandurid ja

ekstsipiendid on praktikas hästi teada. Ravimkoostise võib kohandada

suukaudseks, parenteraalseks või akuutseks manustamiseks ja võib selle

EE - EP1817300 B1 29

manustada patsiendile tablettide, kapslite, aerosoolide, sifoonide, ravimküünalde,

lahuse, suspensioonide või sarnastena.

Käesoleva leiutise ühendid võib manustada suukaudselt, näiteks inertse

lahjendiga või kapslitena või tablettideks pressituna. Suukaudse manustamise

eesmärgil võib ühendid liita ekstsipientidega ja kasutada tablettide, pastillide, 5

kapslite, eliksiiride, suspensioonide, siirupite, oblaatide, närimiskummide ja

sarnastena. Preparaat peaks sisaldama vähemalt 4% käesoleva leiutise ühendit

ehk aktiivainet, kuid ühendi kogus võib erineda sõltuvalt konkreetsest ravimi

vormist ja võib moodustada 4% kuni umbes 70% doosi massist. Koostistes olev

ühendi kogus on selline, et saadakse sobiva suurusega doos. Valdkonnas 10

kogenud isik on võimeline määrama käesolevale leiutisele vastavad eelistatud

koostised ja valmistamisviisid.

Tabletid, pillid, kapslid, pastillid ja sarnased võivad samuti sisaldada ühte või

rohkemat järgnevatest abiainetest: sideaineid nagu mikrokristalne tselluloos,

kumm tragakant või želatiin; ekstsipiente nagu tärklis või laktoos; lagundavaid 15

aineid nagu algiinhape, Primogel, maisitärklis ja sarnased; määrdeaineid nagu

magneesiumstearaat või Sterotex; libisemist parandavaid aineid nagu kolloidne

ränidioksiid; ja magustavaid aineid nagu sahharoos või sahhariin või maitset

andvaid aineid nagu piparmünt, metüülsalitsülaat või apelsini maitseaine. Kui

ühikuliseks doosiks on kapsel, võib see sisaldada lisaks ülalpool mainitud 20

materjalidele ka vedelat kandurit nagu polüetüleenglükool või taimeõli. Muud

ühikulised doosid võivad sisaldada muid erinevaid materjale, mis modifitseerivad

doseerimisvormi füüsilist vormi, näiteks katteid. Seega võib tabletid või pillid katta

suhkru, šellaki või muu katteainega. Siirup võib sisaldada lisaks käesolevatele

ühenditele magustava ainena sahharoosi ja teatud säilitusaineid, värvaineid ja 25

maitset andvaid aineid. Nende erinevate koostiste valmistamiseks kasutatud

materjalid peaksid olema farmatseutiliselt puhtad ja kasutatud kogustena mitte

toksilised.

Parenteraalse manustamise eesmärgil võivad käesoleva leiutise ühendid olla

liidetud lahusesse või suspensiooni. Need preparaadid sisaldavad tavaliselt 30

vähemalt 0,1% leiutise ühendit, kuid leiutise ühendi kogus võib varieeruda

vahemikus 0,1 kuni umbes 90% preparaadi massist. Sellistes koostistes oleva

EE - EP1817300 B1 30

valemi I ühendi kogus on selline, et seeläbi saadakse sobiv doos. Lahused või

suspensioonid võivad samuti sisaldada ühte või rohkemat järgnevatest

abiainetest: steriilsed lahjendid nagu vesi süstimiseks, soolalahus, fikseeritud õlid,

polüetüleenglükoolid, glütseriin, propüleenglükool või muud sünteetilised lahustid;

antibakteriaalsed ained nagu bensüülalkohol või metüülparabeen; antioksüdandid 5

nagu askorbiinhape või naatriumbisulfit; kelaaditekitid nagu

etüleendiamiintetraäädikhape; puhvrid nagu atsetaadid, tsitraadid või fosfaadid; ja

ained toonilisuse reguleerimiseks nagu naatriumkloriid või dekstroos.

Parenteraalse preparaadi võib viia ampullidesse, ühekordsetesse süstaldesse või

klaasist või plastikust mitut doosi sisaldavatesse pudelitesse. Eelistatud koostised 10

ja preparaadid saab määrata valdkonnas kogenud isiku poolt.

Käesoleva leiutise ühendid võib samuti manustada akuutselt ning selliselt

manustatuna võib kandur eelistatult sisaldada lahuse, salvi või geeli alust. Alus

võib sisaldada näiteks ühte või rohkemat järgnevatest: vaseliin, lanoliin,

polüetüleenglükoolid, mesilasvaha, mineraalõlid, lahjendid nagu vesi ja alkohol ja 15

emulgaatorid ning stabiliseerivad ained. Akuutsed koostised võivad sisaldada

valemi I ühendi või selle farmatseutilise soola kontsentratsiooni, mis on vahemikus

umbes 0,1 kuni umbes 10% doosi massist.

Valemi I ühendid on glutamaadi metabotroopse (mGlu) retseptori funktsiooni

võimendajad ja täpsemalt mGlu2 retseptorite võimendajad. See tähendab, et 20

valemi I ühendid suurendavad mGlu2 retseptori reageeringut glutamaadile või

glutamaadi agonistile, võimendades seeläbi retseptorite funktsioone. Valemi I

võimendajate toimet mGlu2 retseptoritel on demonstreeritud näites A, mis sobib

käesoleva leiutise rakendamiseks kasulike võimendajate tuvastamiseks. Seega

usutakse, et käesoleva leiutise võimendajad on kasulikud erinevate siin kirjeldatud 25

glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ja

samuti muude häirete ravimiseks, mida selliste võimendajatega valdkonnas

kogenud isikutele teada oleval viisil ravida saab.

Näide A

Glutamaadi poolt indutseeritud kontsentratsioonide suurenemise võimendamine 30

intratsellulaarses kaltsiumis mGlu2 avaldavat rakuliini kasutades

EE - EP1817300 B1 31

Inimese mGlu2 retseptoreid avaldavad rakuliinid deriveeritakse vastavalt varem

kirjeldatud protseduuridele (Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48,

648-657, 1995) ja kultuuristatakse DMEM, mis sisaldab 5% dialüüsitud veise

looteseerumi, 1 mM glutamiini, 1 mM naatriumpüruvaati, 50 µg/ml kohta Geneticin

G418 ja 0,2 mg/ml kohta hügromütsiin B. Kokkuvalgunud kultuure kasutatakse 5

nädalase intervalliga. Neile rakkudele viidatakse kui RGT (Rat Glutamate

Transporter - roti glutamaaditransporter) rakkudele ja need on

kaastransfekteeritud glutamaadi/aspartaadi transporteriga GLAST. mGlu2

retseptoreid avaldav RGT rakuliin transfekteeritakse stabiilselt segatud G-valgu

Galfa 15, muutes seeläbi mGlu2 viiva signalisatsiooniraja rajaks, mida saab läbi 10

intratsellulaarse kaltsiumi vabanemise kergesti mõõta. Seega intratsellulaarse

kaltsiumi tasemeid vaadeldakse enne ja pärast ravimite lisamist fluoromeetrilise

kujutise tekitava plaadilugejaga (s.t FLIPR, Molecular Devices). Kogu katse vältel

kasutatakse analüüsipuhvrina järgnevat puhvrit: 10 mM KCl, 138 mM NaCl, 5 mM

CaCl2, 1 mM MgCl2, 4 mM Na H2PO4, 10 mM glükoosi, 10 mM HEPES, pH 7,4. 15

Rakud, mis istutati 48 tundi varem 96-reservuaariga plaadile tihedusega 30-40 000

rakku reservuaari kohta, täidetakse 90 minutiks temperatuuril 25 oC

kaltsiumitundliku värvainega. Fluo3 (2 mM DMSO-s, Molecular Probes) segatakse

samaväärse koguse 10% pluroonhappega DMSO-s ja lahjendatakse 8 mM

eelnevalt kirjeldatud puhvriga, mis sisaldab täitepuhvri moodustamiseks 10% veise 20

looteseerumi. Täitepuhver eemaldatakse pärast rakkude täitmist ja asendatakse

enne ravimi lisamist ja FLIPR vaatlemist analüüsipuhvriga. Valemi (I) ühendite

lisamisel tekkiv signaal ja glutamaat-piirkonna agonisti (näiteks 1 mM glutamaat)

alammaksimaalsed kontsentratsioonid määratakse, võttes iga reservuaari jaoks

maksimaalse fluorestsentstipu kõrguse ja taustfluorestsentsi erinevuse ning 25

avaldades tulemused kui signaali protsent, mida vaadeldi maksimaalse glutamaadi

reageeringu juures (30 mM glutamaati, tavaliselt umbes 30-50 000 suhtelist

fluorestsentsühikut). Seeläbi saadud doosi-reageeringuprotsendi kõveral

rakendatakse seejärel nelja liikmega võrrandiga vähimruutude kõvera sobitamist,

määrates seeläbi EC50 väärtused. 30

Valemi I näitlikud ühendid mõjutavad tavaliselt mGlu2 retseptorite võimendumist

EC50 väärtustega, mis on väiksemad kui 12,5 µM. Täpsemalt, näidete 21, 22, 27 ja

EE - EP1817300 B1 32

84 ühendid mõjutavad mGlu2 retseptorite võimendumist EC50 väärtustega, mis on

väiksemad kui 350 nM.

Valemi I ühendid on leukotrieeni retseptori funktsiooni modulaatorid ja täpsemalt

leukotrieeni retseptorite antagonistid. See tähendab, et valemi I ühendid

antagoniseerivad tsüsteinüül-leukotrieen D4 (LTD4) retseptorit. Valemi I ühendite 5

antagonismi olemus tsüsteinüül-leukotrieen D4 (LTD4) retseptoril on toodud näites

B, mis sobib käesoleva leiutise läbiviimiseks sobivate antagonistide

tuvastamiseks. Seega on käesoleva leiutise leukotrieeni antagonistid kasulikud

erinevate leukotrieenide poolt vahendatud põletikuliste ja allergiliste häirete

ravimiseks, mida on kirjeldatud siin või mille võib valida muude valdkonnas 10

kogenud isikutele teada olevate häirete hulgast.

Näide B

Tsüsteinüül-leukotrieeni D4 (LTD4) poolt indutseeritud kontsentratsiooni

suurenemise antagonism intratsellulaarses kaltsiumi tsüsteinüül-leukotrieen 1

(CysLT1) retseptorit avaldavas rakuliinis 15

Inimese CysLT1 retseptorit [AV12-664 (ATCC-9595)] avaldavad rakuliinid

deriveeritakse ja hoitakse kultuursöötmel, mis koosneb: DMEM koos 5%

dialüüsitud veise looteseerumi, 1 mM glutamiini ja 1 mM naatriumpüruvaadiga.

Kokkuvalgunud kultuurid eraldatakse nädalase intervalliga. Intratsellulaarse

kaltsiumi tasemeid vaadeldakse CysLT1-avaldavates rakkudes LTD4 lisamisega 20

koos või ilma eelneva testitavatel ühenditel antagonistidena rakendamiseta

(fluoromeetrilise kuvamise plaadi lugejat kasutades (FLIPR, Molecular Devices)).

Kogu katse vältel kasutatakse analüüsipuhvrina järgnevat puhvrit: Hanki

puhverdatud soolalahus ilma fenoolpunaseta (GIBCO) ja koos 10 mM HEPES -

pH 7,4. Rakud, mis istutati 48 tundi varem 96-reservuaariga plaadile tihedusega 25

20-25 000 rakku reservuaari kohta, täidetakse 90 minutiks temperatuuril 25 oC

kaltsiumitundliku värvainega. Fluo-3 (2 mM DMSO-s, Molecular Probes)

segatakse samaväärse koguse 10% pluroonhappega DMSO-s ja lahjendatakse 8

mM eelnevalt kirjeldatud puhvriga, mis sisaldab täitepuhvri moodustamiseks 10%

veise looteseerumi. Täitepuhver eemaldatakse pärast rakkude täitmist ja 30

asendatakse enne ravimi lisamist ja mõne minuti jooksul toimuvat FLIPR

EE - EP1817300 B1 33

vaatlemist analüüsipuhvriga. 6 nM LTD4 (tekitab umbes 90% maksimaalsest

signaalist 25 nM LTD4) lisamisel tekkinud signaal määratakse igas reservuaaris

maksimaalse fluorestsentstipu kõrguse ja taustfluorestsentsi erinevusena ja

tulemused avaldatakse kui ilma testitavate ühendite eeltöötlemiseta vaadeldud

signaali protsent. Seeläbi saadud doosi-inhibitsiooniprotsendi kõveral 5

rakendatakse seejärel nelja liikmega võrrandiga vähimruutude kõvera sobitamist,

määrates seeläbi IC50 väärtused.

Valemi I näitlikud ühendid mõjutavad tavaliselt CysLT1 retseptorite antagonismi

IC50 väärtustega, mis on väiksemad kui 12,5 µM. Täpsemalt, näidete 21, 27 ja 84

ühendid mõjutavad CysLT1 retseptorite võimendumist IC50 väärtustega, mis on 10

väiksemad kui 150 nM.

Ühe teostusena pakutakse käesolevas leiutises välja meetodid glutamaadi

väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks,

mis hõlmavad seda vajavale patsiendile efektiivse koguse glutamaadi 2

metabotroopsete retseptorite võimendaja manustamist. 15

Täpsemalt, käesoleva leiutisega pakutakse välja meetod glutamaadi

väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks,

mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse mGlu2 retseptori

võimendaja ja/või CysLT1 retseptori antagonisti manustamist ehk teiste sõnadega,

käesoleva leiutisega pakutakse välja meetodid, kus kasutatakse efektiivset kogust 20

mGlu2 retseptorite võimendajat ja/või CysLT1 retseptori antagonisti.

Ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine migreeni ravimiseks.

Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine ängistuse ravimiseks. 25

Eriti eelistatud ängistushäireteks on üldistatud ängistushäire, paanikahäire ja

obsessiiv-kompulsiivne häire.

Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine skisofreenia ravimiseks.

EE - EP1817300 B1 34

Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine epilepsia ravimiseks.

Kuna valemi I ühendid võimendavad mGlu retseptorite tavapärast füsioloogilist

funktsiooni, on need kasulikud erinevate glutamaadi väärtalitusega seonduvate

neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks, k.a: akuutsed neuroloogilised 5

ja psühhiaatrilised häired nagu südame šunteerimisele ja siirdamisele järgnevad

tserebraalsed puudujäägid, rabandus, tserebraalne isheemia, selgrootrauma,

peatrauma, sünnilähedane hüpoksia, südame seiskumine, hüpoglükeemiline

närvikahjustus, dementsus (k.a AIDS-tingitud dementsus), Alzheimeri tõbi,

Huntingtoni korea, amüotroofiline lateraalskleroos, sclerosis multiplex, 10

silmakahjustus, retinopaatia, kognitiivsed häired, idiopaatiline ja ravimitest tingitud

Parkinsoni tõbi, lihaskrambid ja lihaste spastilisusega seonduvad häired nagu

värinad, epilepsia, konvulsioonid, migreen (k.a migreenist tingitud peavalu),

kusepidamatus, immuunsus mõningate ainete suhtes, ainetest võõrutamine (k.a

ained nagu opiaadid, nikotiin, tubakatooted, alkohol, bensodiasepiinid, kokaiin, 15

rahustid, uinutid jne), psühhoos, skisofreenia, ängistus (k.a üldistatud

ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire), tujuhäired (k.a

depressioon, maania, bipolaarsed häired), kolmikneuralgia, kuulmiskadu, kõlin,

kollatähni taandareng, oksendamine, ajuturse, valu (k.a akuutse ja kroonilise valu

etapid, tõsine valu, kontrollimatu valu, neuropaatiline valu ja traumajärgne valu), 20

tardiivne düskineesia, unehäired (k.a narkolepsia), tähelepanupuuduse/

hüperaktiivsuse häire ja käitumishäired.

Praeguseks hetkeks pakutakse teose Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)

neljandas väljaandes välja diagnostiline vahend paljude siin kirjeldatud häirete 25

tuvastamiseks. Kogenud praktiseerija saab aru, et siin kirjeldatud neuroloogiliste ja

psühhiaatriliste häirete jaoks eksisteerib ka muid nomenklatuure, nosoloogiaid ja

klassifitseerimissüsteeme ja need süsteemid arenevad meditsiiniteaduse arengu

käigus.

Valemi I ühendid võimendavad mGlu retseptori ja täpsemalt mGlu2 retseptori 30

reageeringut glutamaadile ja glutamaadi agonistidele. Sellised agonistid on

kergesti äratuntavad ja mõned neist on praktikas teada. Vaadake näiteks

EE - EP1817300 B1 35

Schoepp, D.D., Jane, D.E., Monn, J.A., Neuropharmacology 38: 1431-1476,

(1999).

Seega ühes täpsemas teostuses mõistetakse, et käesolev leiutis seondub

meetodiga glutamaadi retseptori agonisti toime võimendamiseks II rühma mGlu

retseptoritel, mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse mGlu2 5

võimendaja ja täpsemalt valemi I ühendi, mis on kombineeritud võimendatud

koguse mGlu retseptori agonistiga, manustamist. Selline kombinatsioon võib olla

eelistatud, kuna see suurendab mGlu agonisti aktiivsust ja selektiivsust.

Siin kasutatuna viitab mõiste „patsient“ soojaverelisele loomale nagu imetajale,

kes kannatab ühe või rohkema glutamaadi väärtalitusega seonduva neuroloogilise 10

või psühhiaatrilise häire käes. Selle mõiste piiridesse jäävatena mõistetakse

näiteks merisigasid, koeri, kasse, rotte, hiiri, hobuseid, kariloomi, lambaid ja eriti

inimesi. Samuti tuleb aru saada, et see leiutis seondub täpsemalt imetajate

glutamaadi metabotroopsete retseptorite võimendamisega.

Samuti on mõistetav, et valdkonnas kogenud isik võib neid neuroloogilisi ja 15

psühhiaatrilisi häireid mõjutada, ravides häirete käes kannatavat patsienti või

ravides häirete käes kannatavat patsienti profülaktiliselt efektiivse koguse valemi I

ühendiga. Seega on mõisted "ravi" ja "ravimine" mõeldud viitama kõikidele

protsessidele, mille käigus võib toimuda siin kirjeldatud neuroloogiliste ja

psühhiaatriliste häirete aeglustamine, segamine, kinni pidamine, kontrollimine või 20

peatamine ning on mõeldud hõlmama ka selliste neuroloogiliste ja psühhiaatriliste

häirete profülaktilist ravi, kuid ei pea tingimata sümboliseerima kõikide häire

sümptomite kõrvaldamist.

Siin kasutatuna viitab valemi I ühendi „efektiivne kogus“ kogusele ehk doosile, mis

on efektiivne siin kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks. 25

Efektiivne kogus on valdkonnas kogenud diagnoosija poolt hõlpsasti määratav,

kasutades selleks teadaolevaid tehnikaid ja jälgides sarnaste asjaolude korral

saavutatud tulemusi. Määrates valemi I ühendi efektiivse koguse ehk doosi, tuleb

diagnoosija poolt arvestada mitmeid faktoreid, k.a (olemata nendega piiratud):

manustatav valemi I ühend; mGlu agonisti kasutamise korral selle 30

EE - EP1817300 B1 36

kaasmanustamine; imetaja liik, suurus, vanus ja üldine tervislik seisund;

konkreetne ravitav häire; häire ulatus või tõsisus; konkreetse patsiendi reageering;

manustamisviis; manustatava preparaadi biosaadavuse omadused; valitud

doseerimisrežiim; samaaegne muude ravimite kasutamine; ja muud seonduvad

asjaolud. 5

Efektiivne valemi I ühendi kogus eeldatakse jääma vahemikku umbes 0,01

milligrammi kilogrammi kehamassi kohta päevas (mg/kg/päevas) kuni umbes 100

mg/kg/päevas. Eelistatud kogused on valdkonnas kogenud isiku poolt

määratavad.

Siin kasutatuna viitab mõiste „võimendatud kogus“ mGlu agonisti kogusele ehk 10

agonisti doosile, mis on manustatuna kombineeritult efektiivse koguse valemi I

ühendiga efektiivne siin kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete

ravimiseks. Võimendatud koguse suurus eeldatakse olevat väiksem kui kogus, mis

on vajalik sama toime tekitamiseks juhul, kui mGlu agonist manustatakse ilma

valemi I ühendi efektiivse koguseta. 15

Võimendatud kogus on valdkonnas kogenud diagnoosija poolt hõlpsasti määratav,

kasutades selleks teadaolevaid tehnikaid ja arvestades sarnaste asjaolude korral

saavutatud tulemusi. Määrates koos valemi I ühendiga manustatava mGlu agonisti

doosi võimendatud kogust, peab raviarst arvestama mitmete faktoritega, k.a,

olemata samas nendega piiratud: manustatav mGlu agonist, k.a selle potentsiaal 20

ja selektiivsus; kaasmanustatav valemi I ühend; imetaja liik, tema suurus, vanus ja

üldine tervislik seisund; konkreetne ravitav häire; häire ulatus või tõsisus;

konkreetse patsiendi reageering; manustamisviisid; manustatavate preparaatide

biosaadavusomadused; valitud doseerimisrežiimid; samaaegselt kasutatavad

muud ravimid; ja muud seonduvad asjaolud. 25

Koos efektiivse koguse valemi I ühendiga manustatav võimendatud mGlu agonisti

kogus eeldatakse jäävat vahemikku umbes 0,1 milligrammi kilogrammi kehamassi

kohta päevas (mg/kg/päevas) kuni umbes 100 mg/kg/päevas ja eeldatakse olevat

väiksem kui kogus, mis on vajalik sama toime tekitamiseks ilma valemi I ühendi

efektiivse koguse manustamiseta. Kaasmanustatava mGlu agonisti eelistatud 30

kogused on valdkonnas kogenud isiku poolt määratavad.

EE - EP1817300 B1 37

Vastavalt käesolevale leiutisele ravitavate glutamaadi väärtalitusega seonduvate

neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete hulgast on eriti eelistatud migreeni,

ängistuse, skisofreenia ja epilepsia ravi. Eriti eelistatud ängistushäireteks on

üldistatud ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire.

Seega ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I 5

ühendi kasutamine migreeni ravimiseks.

Ühes saadaval olevas diagnostiliste vahendite allikas (Dorland’s Medical

Dictionary (23rd Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Philidelphia, PA)) on

migreen defineeritud kui perioodiliste peavalude sümptomite kompleks, mis on

tavaliselt ajutine ja ühesuunaline ning esineb sageli ärritatavuse, iivelduse, 10

oksendamise, kõhukinnisuse või -lahtisuse ja fotofoobiaga. Siin kasutatuna

hõlmab mõiste „migreen“ ajutisi ja ühesuunalisi perioodilisi peavalusid, seonduvat

ärritatavust, iiveldust, oksendamist, kõhukinnistust või -lahtisust, fotofoobiat ja

muid seonduvaid sümptomeid. Kogenud praktiseerija saab aru, et siin kirjeldatud

neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete, k.a migreen, jaoks eksisteerib ka muid 15

nomenklatuure, nosoloogiaid ja klassifitseerimissüsteeme ja need süsteemid

arenevad meditsiiniteaduse arengu käigus.

Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi

kasutamine ängistuse ravimiseks.

Praeguseks hetkeks pakutakse teose Diagnostic and Statistical Manual of Mental 20

Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)

neljandas väljaandes välja diagnostiline vahend ängistuse ja seonduvate häirete

ravimiseks. Need häired hõlmavad järgnevaid: paanikahäire koos või ilma

agorafoobiata, agorafoobia ilma paanikahäire ajaloota, spetsiifiline foobia,

sotsiaalne foobia, obsessiiv-kompulsiivne häire, traumajärgne stress, akuutne 25

stress, üldistatud ängistushäire, üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud

ängistushäire, mõne aine poolt indutseeritud ängistushäire ja täpsustamata

ängistushäire. Siin kasutatuna hõlmab mõiste „ängistus“ DSM-IV kirjeldatud

ängistushäirete ja seonduvate häirete ravi. Kogenud praktiseerija mõistab, et siin

kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ja eriti ängistuse jaoks 30

eksisteerib ka muid nomenklatuure, nosoloogiaid ja klassifitseerimissüsteeme ja

EE - EP1817300 B1 38

need süsteemid arenevad meditsiiniteaduse arengu käigus. Seega on mõiste

„ängistus“ mõeldud hõlmama muudes diagnostilistes allikates kirjeldatud

sarnaseid häireid.

Kirjeldatud on mitmeid migreeni ja ängistuse prekliinilisi laboratoorseid

loommudeleid. Üheks tavaliselt kasutatavaks migreeni mudeliks on kõvakesta 5

ekstravasatsiooni mudel, mida on kirjeldanud Phebus et al., Life Sci., 61(21),

2117-2126 (1997) ja mida saab käesoleva leiutise ühendite hindamiseks

kasutada.

Näide C

Kõvakesta plasmavalgu ekstravasatsiooni (PPE) loommudel 10

Isased Harlan Spraque-Dawley rotid (250 – 350 g) tuimestatakse

naatriumpentoparbitaaliga (65 mg/kg kohta, i.p.) ja viiakse stereotaksilisele raamile

(David Kopf Instruments), mille lõikepaneel on seatud -2,5 mm. Pärast sagitaalse

skalbi keskjoone intsisiooni puuritakse läbi kolju kaks paari bilateraalseid avasid

(3,2 mm pikisuunas, 1,8 ja 3,8 mm külgsuunas; kõik koordinaadid on toodud 15

bregma suhtes). Mõlemas poolkeras sisestatakse avadesse 9,2 mm sügavusele

roostevabast terasest stimuleerivate elektroodide paarid, mis peaaegu kogu

ulatuses isoleeritud, v.a tipud (Rhodes Medical Systems, Inc.).

Seejärel paljastatakse reieveen ja testitav ühend süstitakse intravenoosselt (i.v.)

doosi suurusega 1 mg/kg kohta. Umbes 8 minutit pärast i.v. süsti süstitakse 20

intravenoosselt 20 mg/kg kohta suurune fluorestseiini isotiotsüanaadi-veise

seerumalbumiini (FITC-BSA) doos. FITC-BSA toimib kui valgu ekstravasatsiooni

marker. Täpselt 10 minutit pärast testitava ühendi süstimist stimuleeritakse

vasakut kolmetist närvisõlme 5 minuti jooksul voolu tugevusega 1,0 mA (5 Hz, 5

msek. kestvus), kasutades seadet Model S48 Grass Instrument Stimulator koos 25

PSIU6 fotoelektrilise eraldusseadmega (Grass-Telefactor).

Alternatiivina doseeritakse testitav ühend öö läbi näljas hoitud rottidele

suukaudselt sundsöötmisega mahus 2 ml/kg kohta. Umbes 50 minuti pärast

loomad tuimestatakse ja viiakse vastavalt eelnevalt kirjeldatule stereotaksilisele

raamile. Täpselt 58 minutit pärast suukaudset doseerimist doseeritakse loomadele 30

EE - EP1817300 B1 39

FITC-BSA (20 mg/kg kohta, i.v.). Täpselt üks tund pärast suukaudset doseerimist

stimuleeritakse loomi eelnevalt kirjeldatud viisil.

Viis minutit pärast stimuleerimist loomad hukatakse, kasutades selleks

veretustamist 40 ml soolalahusega. Kolju ülaosa eemaldatakse kõvakesta

membraanide kogumise hõlbustamiseks. Membraaniproovid eemaldatakse 5

mõlemast poolkerast, lahjendatakse veega ja kantakse õhukese kihina

mikroskoobialustele. Kui materjal on kuivanud, kaetakse koed 70% glütserooli/vee

lahusega.

FITC-BSA koguse määramiseks igaks proovis kasutatakse

fluorestsentsmikroskoopi (Zeiss), mis on varustatud jahvatava monokromaatori ja 10

spektrofotomeetriga. Kasutatakse umbes 490 nm ergastuse lainepikkust ja

emissiooni intensiivsus määratakse tasemel 535 nm. Mikroskoop on varustatud

motoriseeritud etapiga ja liidese abil arvutiga ühendatud. See hõlbustab etapi

arvuti poolt juhitud liikumist, kasutades igal kõvakesta proovil

fluorestsentsmõõtmisi 25 punkti juures (500 mm etapid). Mõõtmistulemuste 15

keskmised ja standardhälbed määratakse arvuti poolt.

Kolmetise närvisõlme elektrilise stimulatsiooni poolt indutseeritud ekstravasatsioon

on ipsilateraalne efekt (s.t, et see toimub ainult sellel kõvakesta poolel, kus

kolmetist närvisõlme stimuleeriti). See võimaldab kasutada teist kõvakesta poolt

(stimuleerimata) kontrollvariandina. Arvutatakse stimuleeritud poole kõvakesta 20

ekstravasatsiooni mahu suhe stimuleerimata poole ekstravasatsiooni. Ainult

soolalahust saavate kontrollrühma loomade suhe on umbes 2,0. Samas ühendi,

mis takistaks efektiivselt stimuleeritud poole kõvakesta ekstravasatsiooni, suhe

oleks umbes 1,0.

Näidete 21, 22, 27 ja 84 ühendid mõjutavad kõvakesta ekstravasatsiooni ID100 25

väärtustega, mis on väiksemad või võrdsed 0,1 mg/kg kohta p.o.

Ängistuse mudelina kasutatakse laialdaselt hirmuga võimendatud

ehmatusreageeringu mudelit ja seda saab samuti kasutada käesoleva leiutise

ühendite hindamiseks. Davis, Psychopharmacol., 62, 1(1979); Davis, Behav.

Neurosci.,100, 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol. Sci.,13, 35 (1992). 30

EE - EP1817300 B1 40

Näide D

Hirmuga võimendatud ehmatusparadigma

325-400 g kaaluvad isased Spraque-Dawley rotid osteti ettevõttelt Harlan

Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) ja neil võimaldati enne testimist üks nädal

kohaneda. Rotid paigutati eraldi puuridesse vaba juurdepääsuga toidule ja veele 5

ning 12-tunnise valguse/pimeduse tsükliga, kus valgust kasutati kella 06.00 kuni

18.00. Valemi I testitav ühend valmistatakse 5% etanooli, 0,5% CMC, 0,5% Tween

80 ja 99% vee suspensioonis. 2S-2-amino-2-(1S,2S-2-karboksütsüklopropaan-1-

üül)-3-(ksant-9-üül) propioonhape valmistatakse steriilses vees. Kontrollrühma

rottidele manustatakse vastav kandur. 10

Hirmuga võimendatud ehmatusparadigmat kasutatakse kolmel järjestikkusel

päeval. Kõik kolm päeva algavad enne katse algust toimuva 5 minuti pikkuse

kohanemisperioodiga. Päeval 1 (aluseks olev ehmatus) läbivad loomad pärast

kohanemisperioodi 30 katsetsüklit, mille käigus kasutatakse 120 dB tugevust

müra. Enne tingimustega kohanemise etapi algust kasutatakse loomade 15

määramiseks sarnaste keskmiste näitajatega rühmadesse keskmist

ehmatusamplituudi (Vmaks). Päev 2 koosneb tingimustega kohanemise etapist.

Iga loom saab 500 msek kestva 0,5 mA suuruse elektrilöögi, millele eelneb 5

sekundi pikkune valguse rakendamine; valgus on sisselülitatud ka elektrilöögi

hetkel. Loomad saavad kümme valguse ja elektrilöögi kombinatsiooni. Kolmas 20

päev on katsepäevaks, kus loomadele manustatakse enne testimist ravimid. 22

tundi pärast tingimustega kohanemise etappi viiakse läbi ehmatuse testimise

seansid. Seansi alguses viiakse läbi kümme valgusega mitteseotud akustilise

ehmatuse (120 dB) etappi. Sellele järgneb 20 suvalist ainult müraga katseetappi ja

20 suvalist mürale eelneva valgusega etappi. Ignoreerides esimest 10 katset, 25

määratakse iga looma jaoks igas katsetüübis ehmatusele reageeringu

amplituudide keskmised. Andmed esitatakse kui erinevus valguse + müra ja ainult

müra vahel. Ehmatusele reageerimise amplituudide erinevusi analüüsitakse JMP

statistika tarkvaraga ühesuunalist ANOVA´t kasutades (dispersioonanalüüs, t-

test). Rühmadevahelised erinevused loetakse olulisteks, kui p < 0,05. 30

EE - EP1817300 B1 41

Ühes muus käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja meetod

epilepsia ravimiseks, mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse

valemi I ühendi või seda sisaldava ravimkoostise manustamist.

Hetkeseisuga eksisteerib mitmeid epilepsiaga seonduvate haigushoogude tüüpe

ja alamtüüpe, k.a idiopaatiline, sümptomaatiline ja krüptogeenne. Need 5

epileptilised haigushood võivad olla fokaalsed (osalised) või üldistatud. Need

võivad samuti olla lihtsad või komplitseeritud. Epilepsiat on praktikas hästi

kirjeldatud; vaadake näiteks Epilepsy: A comprehensive textbook. Ed. by Jerome

Engel, Jr. And Timothy A. Pedley. (Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997).

Hetkeseisuga on teoses International Classification of Diseases, Ninth Revision, 10

(ICD-9) toodud diagnostiline vahend epilepsia ja muude seonduvate häirete jaoks.

Need häired hõlmavad järgnevaid: üldistatud mittekonvulsiivne epilepsia,

üldistatud konvulsiivne epilepsia, petit mal epileptiline seisund, grand mal

epileptiline seisund, osaline epilepsia koos teadvushäiretega, osaline epilepsia

teadvushäireteta, imikute krambid, partialis continua epilepsia, muud epilepsia 15

vormid, epilepsia, täpsustamata epilepsia, NOS. Siin kasutatuna viitab mõiste

„epilepsia“ kõikidele nendele tüüpidele ja alamtüüpidele. Kogenud praktiseerija

mõistab, et siin kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete, k.a epilepsia,

jaoks eksisteerib ka muid nomenklatuure, nosoloogiaid ja

klassifitseerimissüsteeme ja need süsteemid arenevad meditsiiniteaduse arengu 20

käigus.

Haigushoogudega häirete mudelina kasutatakse laialdaselt erinevaid

elektrilöögiga indutseeritud mudeleid.

Näide E

Elektrilöögiga indutseeritud haigushood 25

Elektrilise stimuleerimise rakendamine hiirte kornea elektroodidel võib indutseerida

toonilisi tagajäseme sirutuslihase krampe. Elektrilöögiga indutseeritud tooniliste

sirutajalihase krampide blokeerimist loetakse omaseks ravimitele, mis blokeerivad

krampide levimist ja võivad osutuda efektiivseteks erinevate haigushoogude, k.a

epileptilised haigushood, vältimiseks inimestel. 30

EE - EP1817300 B1 42

Kandur või testitava ravimi doos manustatakse 5 kuni 10 hiire suurustele

rühmadele. 30 minuti pärast antakse trans-kornea elektroodidele elektrilöök (10

mA, 0,2 sek). Registreeritakse hiirte arv rühmas, kellel avalduvad toonilised

sirutajalihase krambid. Need andmed esitatakse kui hiirte protsent, kes on

krampide eest kaitstud. 5

Näidetes ja valmistamisviisides kasutatav keemiline nimekiri on võetud ühest või

rohkemast standardsest kokkuleppest. Juhul, kui nimed on võetud kahest või

rohkemast kokkuleppest, mõistab kogenud praktiseerija tehnilist tähendust.

Juhul kui ei ole teisiti välja toodud, omavad näidete ja valmistamisviiside juures

kasutatud mõisted nende tavapäraseid tähendusi. Näiteks "°C" tähistab kraade 10

Celsiuse skaalal; "N" tähistab tavapärast või normaalsust; "M" tähistab molaarset

või molaarsust; "mol" tähistab mooli või moole; "mmol" tähistab millimooli või

millimoole; "µmol" tähistab mikromool või mikromoole; "kg" tähistab kilogrammi või

kilogramme; "g" tähistab grammi või gramme; "µg" tähistab mikrogrammi või

mikrogramme; "mg" tähistab milligrammi või milligramme; "µl tähistab mikroliitrit 15

või mikroliitreid; "ml" tähistab milliliitrit või milliliitreid; "l" tähistab liitrit või liitreid;

"bp" tähistab keemistemperatuuri; "mp" tähistab sulamistemperatuuri; "soolvesi"

tähistab küllastunud naatriumkloriidi vesilahust; "h või hr" tähistab tundi või tunde;

"min" tähistab minutit või minuteid; "MS" tähistab massispektromeetriat; "NMR"

tähistab tuuma magnetresonantsspektroskoopiat; "TFA" tähistab 20

trifluoroäädikhapet; "CH2Cl2" või "DCM" tähistab diklorometaani; "DCE" tähistab

dikloroetaani; "MeOH" tähistab metanooli; "NH4OH" tähistab a kontsentreeritud

ammoniaagi vesilahust; "HCl" tähistab vesinikkloriidi; "MTBE" tähistab tert-

butüülmetüüleetrit; "DSC" tähistab diferentsiaalset skaneerivat kalorimeetriat;

"DMEM" tähistab Dulbecco modifitseeritud Eagle söödet. Keemilised nihked on 25

esitatud kui δ ja NMR spektri andmed saadakse juhul, kui ei ole teisiti näidatud,

CDCl3.

Valmistamisviis 1

6-(3-hüdroksümetüül-fenoksü)-nikotinonitriili süntees

EE - EP1817300 B1 43

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülatsetamiidis (25 ml) olevast 6-

kloronikotinonitriilist (1,00 g, 7,22 mmol), 3-hüdroksübensüülalkohol (0,99 g, 7,94

mmol) ja kaaliumkarbonaat (1,50 g, 10,83 mmol) ning segage. Seejärel

kuumutage segu 4 tunni jooksul temperatuurini 100 oC. Järgnevalt laske segul

keskkonnatemperatuurini jahtuda ja valage see vette (100 ml). Ekstraheerige 5

dietüüleetriga (3 x 100 ml). Liitke orgaanilised kihid, peske 1N NaOH (2 x 50 ml) ja

kuivatage magneesiumsulfaadi kohal. Filtreerige ja kontsentreerige materjal

pealkirjas nimetatud ühendi (1,63 g, 99%) saamiseks alandatud rõhu all: 1H NMR

(CDCl3) 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9

Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 10

1H), 4,77 (s, 2H). Järgnevad ühendid valmistatakse üldiselt valmistamisviisiga 1

sarnasel viisil.

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

2 6-(4-hüdroksü-

metüülfenoksü)-

nikotinonitriil

1H NMR (CDCl3) 8,49 (d, 2,1

Hz, 1H), 7,96 (d6, J = 2,4

Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J =

8,6 Hz, 2H),7,17 (d, J = 8,6

Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz,

1H), 4,77 (s, 2H)

3 2-(3-hüdroksü-

metüülfenoksü)-

nikotinonitriil

1H NMR (CDCl3) 8,33 (dd, J

= 2,1 Hz, 4,9 Hz, 1H), 8,04

(dd, J = 1,9 Hz, 7,5 Hz, 1H),

7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29

(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s,

1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 4,75

(s, 2H)

4 2-(3-hüdroksü-

metüülfenoksü)-

isonikotinonitriil

1H NMR (CDCl3) 8,35 (d, J =

5,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8

Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H),

7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H),

7,21-7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J

= 8,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H)

EE - EP1817300 B1 44

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

5 2-(4-

hüdroksümetüül

fenoksü)-

isonikotinonitriil

1H NMR (CDCl3) 8,35 (d, J =

5,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5

Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz,

1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d, J

= 8,5 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H)

6 2-(4-

hüdroksümetüül

fenoksü)-

nikotinonitriil

1H NMR (CDCl3) 8,35 (dd, J

= 2,0 Hz, 5,0 Hz, 1H), 8,05

(dd, J = 2,0 Hz, 7,5 Hz, 1H),

7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22

(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (dd,

J =5,0 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,77

(s, 2H)

8 2-(3-

hüdroksümetüül

fenoksü)-

nikotiinhappe

metüülester

1H NMR (CDCl3) 8,85 (d, J =

2,1 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,1

Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J =

7,9 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m,

1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J

= 7,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H),

3,95 (s, 3H)

9 3-(5-

hüdroksümetüül

-püridiin-2-

üüloksü)-

bensonitriil

1H NMR (CDCl3) 8,17 (s,

1H), 7,83 (dd, J = 2,0 Hz, 8,6

Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H),

7,47 (s, 1H), 7,44-7,40 (m,

1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H),

4,72 (s, 2H)

Valmistamisviis 10

3-(4-formüül-fenoksü)-bensonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse sarnaselt valmistamisviisile 1,

asendades 4-fluorobensaldehüüdi (0,85 ml, 8,06 mmol) 3-

EE - EP1817300 B1 45

hüdroksübensüülalkoholiga ja 3-hüdroksübensonitriili (1,06 g, 8,86 mmol) 6-

kloronikotinonitriiliga. Saagis (0,90 g, 50%): 1H NMR (CDCl3) 10,01 (s, 1H), 7,95

(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

Järgnevad ühendid valmistatakse sarnaselt valmistamisviisile 10.

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

11 2-(4-formüül-

fenoksü)-

bensonitriil

1H NMR (CDCl3) 10,01 (s,

1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz,

1H), 7,70-7,61 (m, 2H),

7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H),

7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H)

12 2-(3-formüül-

fenoksü)-

bensonitriil

1H NMR (CDCl3) 10,03 (s,

1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz,

2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz,

1H), 7,60-7,55 (m, 2H),

7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H),

7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H),

6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H)

13 3-(5-formüül-

püridiin-2-

üüloksü)-

bensonitriil

1H NMR (CDCl3) 10,05 (s,

1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz,

1H), 8,29 (dd, J = 2,2 Hz,

8,6 Hz, 1H); 7,61-7,54

(m, 2H), 7,50-7,46 (m,

2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz,

1H)

Valmistamisviis 14 5

3-(4-hüdroksümetüül-fenoksü)-bensonitriili süntees

Lahustage valmistamisviisis 10 valmistatud 3-(4-formüül-fenoksü)-bensonitriil

(0,90 g, 4,04 mmol) metanoolis (15 ml) ja jahutage temperatuurini 0 oC. Lisage

kolmes osas naatriumboorhüdriid (0,31 g, 8,08 mmol). 1 tunni möödudes laske

reaktsioonisegul keskkonnatemperatuurini soojeneda ja segage öö läbi. Seejärel 10

EE - EP1817300 B1 46

kontsentreerige reaktsioonisegu jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Lahjendage

materjal etüülatsetaadiga (50 ml) ja peske 1N vesinikkloriidhappega (3 x 100 ml).

Eraldage kihid, kuivatage orgaaniline kiht magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja

kontsentreerige jäägi saamiseks. Puhastage materjal kiirkromatograafiaga,

kasutades pealkirjas nimetatud ühendi (0,83 g, 91%) saamiseks gradiendi 5

eluendina 10% etüülatsetaadi/heksaanide kuni 50% etüülatsetaadi/heksaanide

segu. 1H NMR (CDCl3) 7,48-7,38 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 4,75 (s, 2H). Järgnevad ühendid valmistatakse üldiselt valmistamisviisiga 14

sarnasel viisil.

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

15 2-(4-hüdroksü-

metüülfenoksü)-

bensonitriil

1H NMR (CDCl3) 7,69 (d, J

= 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J =

8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J =

8,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6

Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4

Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4

Hz, 1H), 4,75 (s, 2H)

16 2-(3-

hüdroksümetüülfe

noksü)-

bensonitriil

1H NMR (CDCl3) 7,70 (d, J

= 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J =

8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8

Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6

Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H),

7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H),

4,75 (s, 2H)

17 4-(3-

hüdroksümetüülfe

noksü)-

bensonitriil

1H NMR (CDCl3) 7,64 (d, J

= 8,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J =

7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8

Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06-

7,01 (m, 3H), 4,76 (s, 2H)

10

EE - EP1817300 B1 47

Üldine meetod 1

Üldine protseduur (hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-bensonitriili regioisomeeride

valmistamiseks

Lisage lahusele, mis koosneb N-metüülpürrolidinoonis (0,300 M) olevast vask (I) 5

kloriidist (0,500 mmol), 2,2,6,6-tetrametüül-heptaan-3,5-dioon (0,250 mmol).

Seejärel lisage tseesiumkarbonaat (2,00 mmol), sobiv jodobensonitriil (1,00 mmol)

ja seejärel sobiv hüdroksümetüültiofenüül (2,00 mmol) ning segage saadud segu 6

tundi temperatuuril 130 oC. Järgnevalt lahjendage segu etüülatsetaadiga ja peske

veega. Kuivatage ja kontsentreerige orgaaniline kiht. Puhastage jääk järgnevalt 10

loetletud ühendite saamiseks kiirkromatograafiaga, elueerides heksaanide ja

seejärel 50% etüülatsetaadi/heksaanide seguga.

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Füüsikalised andmed

18 3-(4-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

MS (m/z): 242 (M+1)

19 3-(2-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,77 (s,

2H), 7,34 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,49

(m, 2H), 7,60 (m, 1H)

20 4-(3-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,72 (s,

2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (s,

3H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53 (s,

1H)

21 4-(2-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,76 (s,

2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t,

J = 11,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz,

2H), 7,51 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz,

1H)

EE - EP1817300 B1 48

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Füüsikalised andmed

22 2-(4-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,73 (s,

2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (m,

2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d,

J = 6,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz,

1H)

23 2-(3-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,69 (s,

2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (m,

1H), 7,38 (s, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,48

(s, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H)

24 4-(4-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

MS (m/z): 242 (M+1)

25 3-(4-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensonitriil

MS (m/z): 242 (M+1)

26 3-(3-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensoehappe

etüülester

MS (m/z): 289 (M+1)

27 3-(4-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensoehappe

etüülester

MS (m/z): 289 (M+1)

28 4-(4-hüdroksümetüül-

fenüülsulfanüül)-bensoehappe

etüülester

MS (m/z): 275 (M+1)

Üldine meetod 2

Üldine protseduur (hüdroksümetüülbenseensulfonüül)-bensonitriilide

regioisomeeride valmistamiseks

Lisage lahusele, mis koosneb metanoolis (0,2 M) temperatuuril 0 oC olevast 5

sobivast hüdroksümetüülbenseensulfanüülbensonitriilist (0,829 mmol), vees (0,5

EE - EP1817300 B1 49

M) olev kaaliumperoksümonosulfaat (1,00 g, 1,66 mmol). Segage saadud segu öö

läbi ja laske seejärel toatemperatuurini soojeneda. Seejärel lahjendage segu

diklorometaani ja 2N vesinikkloriidhappega. Koguge orgaaniline kiht ja

ekstraheerige veeline kiht diklorometaaniga (3x). Kuivatage orgaanilised kihid

naatriumsulfaadiga ja aurustage järgnevalt loetletud ühendite saamiseks 5

kuivuseni.

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Füüsikalised andmed

29 2-(3-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensonitriil

MS (m/z): 274 (M+1)

30 3-(3-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensonitriil

MS (m/z): 274 (M+1)

31 4-(4-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensonitriil

MS (m/z): 274 (M+1)

32 3-(4-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensonitriil

MS (m/z): 274 (M+1)

33 4-(3-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensonitriil

MS (m/z): 274 (M+1)

34 3-(3-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensoehappe

etüülester

MS (m/z): 321 (M+1)

35 3-(4-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensoehappe

etüülester

MS (m/z): 321 (M+1)

36 4-(4-hüdroksümetüül-

benseensulfonüül)-bensoehappe

metüülester

MS (m/z): 307 (M+1)

Üldine meetod 3

Üldine protseduur (hüdroksümetüülbenseensulfanüül)-bensonitriili regioisomeeride

valmistamiseks

EE - EP1817300 B1 50

Lisage lahusele, mis koosneb metanoolis (0,2 M) temperatuuril 0 oC olevast

sobivast hüdroksümetüülbenseensulfanüülbensonitriilist (0,829 mmol), 1 minuti

jooksul vees (0,5 M) olev kaaliumperoksümonosulfaat (1,00 g, 0,829 mmol).

Jahutage reaktsioon kümne minuti pärast naatriumbisulfitiga (küllastunud). 5

Lahjendage segu 2N vesinikkloriidhappega ja ekstraheerige etüülatsetaadiga (3x).

Kuivatage orgaanilised kihid naatriumsulfaadiga ja kontsentreerige kuivuseni.

Puhastage saadud jääk allpool loetletud ühendite saamiseks kiirkromatograafiaga,

elueerides heksaanide kuni 50% etüülatsetaadi/heksaanide seguga.

Valmista-

misviis nr.

Keemiline nimi Füüsikalised andmed

37 3-(2-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-

bensonitriil

MS (m/z): 258 (M+1)

38 2-(3-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-

bensonitriil

MS (m/z): 258 (M+1)

39 4-(4-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-

bensonitriil

MS (m/z): 258 (M+1)

40 3-(4-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-

bensonitriil

MS (m/z): 258 (M+1)

41 3-(3-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-

bensonitriil

MS (m/z): 258 (M+1)

Valmistamisviis 42 10

6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotinonitriili

süntees

Segage 6-(3-hüdroksümetüül-fenoksü)-nikotinonitriil (1,63 g, 7,18 mmol) ja 1-(2,4-

dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanoon (1,33 g, 6,84 mmol) suhtes 2:1

tolueeni/diklorometaani segus (24 ml). Jahutage saadud segu temperatuurini -20 15 oC ja lisage tilkhaaval tributüülfosfiin (2,6 ml, 10,26 mmol). Pärast 5 minuti pikkust

segamist lisage kolmes osas 1,1´-(asodikarbonüül)dipiperidiin. Laske

EE - EP1817300 B1 51

reaktsioonisegul öö jooksul keskkonnatemperatuurini soojeneda. Seejärel

kontsentreerige reaktsioonisegu kollase tahkise saamiseks alandatud rõhu all.

Lahjendage materjal dietüüleetris (50 ml) ja jahutage temperatuurini 0 oC. Seejärel

filtreerige valge sade ja kontsentreerige filtraat jäägi saamiseks alandatud rõhu all.

Puhastage materjal kiirkromatograafiaga, kasutades pealkirjas nimetatud ühendi 5

(0,91 g, 33%) saamiseks gradiendi eluendina 5% etüülatsetaadi/heksaanide kuni

30% etüülatsetaadi/heksaanide segu: MS (m/z): 401,2 (M-1). 1H NMR (CDCl3)

12,78 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz,

1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0

Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,72 (t, J = 10

7,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Valmistamisviis 43

2-[3-(3-hüdroksü-2-metüül-4-propionüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-isonikotinonitriili

süntees

Segage polümeerile tuginev trifenüülfosfiin (2,33 mmol/g kohta täitmisvõime, 0,85 15

g, 1,99 mmol) imidasool (0,14 g, 1,99 mmol) ja jood (0,51 g, 1,99 mmol) pudelis

(0,75 untsi) olevas diklorometaanis (8 ml). Sulgege pudel ja raputage 10 minutit.

Seejärel lisage lahus, mis koosneb diklorometaanis (3 ml) olevast 2-(3-

hüdroksümetüül-fenoksü)-isonikotinonitriilist (0,30 g, 1,33 mmol) ja raputage 2

tundi. Filtreerige polümeer ja peske diklorometaaniga (50 ml). Kontsentreerige 20

filtraat jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Lahustage jääk etüülatsetaadis (25 ml),

peske küllastunud naatriumtiosulfaadi lahusega (2 x 25 ml) ja kuivatage

naatriumsulfaadi kohal. Filtreerige ja kontsentreerige materjal 2-(3-jodometüül-

fenoksü)-isonikotinonitriili saamiseks kollase tahkisena (0,25 g, 53%). Segage

saadud kollane tahkis (0,25 g, 0,70 mmol), 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüül-fenüül)-25

propaan-1-oon (0,14 g, 0,77 mmol) ja tseesiumkarbonaat (0,25 g, 0,77 mmol)

atsetoonis (7 ml). Kuumutage segu 2,5 tunni jooksul temperatuurini 50 oC.

Seejärel laske reaktsioonil keskkonnatemperatuurini jahtuda ja kontsentreerige

tahkise saamiseks alandatud rõhu all. Lahjendage tahkis etüülatsetaadiga (25 ml)

ja filtreerige. Kontsentreerige filtraat õli saamiseks alandatud rõhu all. Tritureerige 30

metanooliga (50 ml) ja filtreerige tahkise saamiseks. Puhastage materjal

kiirkromatograafiaga, kasutades pealkirjas nimetatud ühendi (0,16 g, 60%)

EE - EP1817300 B1 52

saamiseks gradiendi eluendina 5% etüülatsetaadi/heksaanide kuni 20%

etüülatsetaadi/heksaanide segu: MS (m/z): 387,2 (M-1). 1H NMR (CDCl3) 12,91 (s,

1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36

(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51

(d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,26 (t, J = 5

7,5 Hz, 3H).

Valmistamisviis 44

3-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-trifluorometüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-bensonitriili

süntees

3-(4-jodometüül-fenoksü)-bensonitriil valmistatakse valmistamisviisis 43 10

kirjeldatule analoogse protseduuriga. Lisage pool lahusest, mis koosneb veevabas

dimetüülformamiidis (10 ml) olevast 3-(4-jodometüül-fenoksü)-bensonitriilist (470

mg, 1,4 mmol), lahusele, mis koosneb veevabas dimetüülformamiidis (18 ml)

olevast 1-(2,4-dihüdroksü-3-triflurometüül-fenüül)-etanoonist (300 mg, 1,4 mmol)

ja Li2CO3 (228 mg, 3,1 mmol). Kuumutage reaktsioonisegu temperatuurini 60 oC ja 15

segage 1 tund. Seejärel lisage reaktsioonisegule teine osa 3-(4-

jodometüülfenoksü)-bensonitriili lahust. Segage segu täiendava tunni jooksul

temperatuuril 60 oC, jahutage seejärel toatemperatuurini ning lisage vesi (75 ml).

Ekstraheerige veeline segu etüülatsetaadiga (3 x 75 ml). Kombineerige

orgaanilised kihid, peske soolveega, kuivatage naatriumsulfaadi kohal ja 20

kontsentreerige. Puhastage jääk kiir-kolonnkromatograafiaga, kasutades pealkirjas

nimetatud ühendi (302 mg, 50%) saamiseks eluendina 50%

etüülatsetaadi/heksaani segu. LC-MS (m/e): 426 (M-1). Järgnevad ühendid

valmistatakse üldiselt valmistamisviisidele 42, 43 või 44 analoogsete

protseduuridega. Vastav meetod on tähistatud allpool olevas tabelis. 25

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

45

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[4

-(4-

atse

tüül

-

3-hü

drok

sü-2

-

prop

üülfe

noks

ü-

met

üül)-

feno

ksü]

-

bens

onitr

iil

MS

(m

/z):

400,

2 (M

-1).

1 H N

MR

(C

DC

l 3) 1

2,79

(s,

1H

),

7,71

(d, J

= 8

,0 H

z, 1

H),

7,63

(d, J

= 8

,8 H

z, 1

H),

7,53

(t, J

= 8,

0 H

z, 1

H),

7,48

(d, J

= 8

,2 H

z, 2

H),

7,19

(t, J

= 7

,6 H

z,

1H),

7,15

(d, J

= 8

,2 H

z, 2

H),

6,95

(d, J

= 8

,5 H

z, 1

H),

6,53

(d, J

= 8

,8 H

z, 1

H),

5,19

(s,

2H

), 2,

74 (

t, J

= 7,

5 H

z, 2

H),

2,61

(s, 3

H),

1,66

-1,5

6 (m

, 2H

), 0,

99 (t

, J =

7,5

Hz,

3H

)

46

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

6-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

noks

ü]-

niko

tinon

itriil

MS

(m

/z):

401,

2 (M

-1).

1 H N

MR

(C

DC

l 3) 1

2,79

(s,

1H

),

8,51

(s, 1

H),

7,97

(dd,

J =

2,2

Hz,

8,8

Hz,

1H

), 7,

64 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

), 7,

53 (

d, J

= 8

,4 H

z, 2

H),

7,22

(d,

J =

8,4

Hz,

2H),

7,09

(d, J

= 8

,8 H

z, 1

H),

6,55

(d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

5,22

(s, 2

H),

2,74

(t, J

= 7

,4 H

z, 2

H),

2,61

(s, 3

H),

1,67

-1,5

7 (m

,

2H),

0,99

(t, J

= 7

,4 H

z, 3

H)

47

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

noks

ü]-

niko

tinon

itriil

MS

(m

/z):

401,

2 (M

-1).

1H N

MR

(C

DC

l 3) 1

2,78

(s,

1H

),

8,35

(dd,

J =

1,8

Hz,

5,1

Hz,

1H

), 8,

06 (d

d, J

= 1

,8 H

z, 7

,7

Hz,

1H

), 7,

62 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,51

(t,

J 8,

0 H

z, 1

H),

7,36

(d, J

= 7

,7 H

z, 1

H),

7,20

(d, J

= 8

,0 H

z, 1

H),

7,16

(d, J

= 5,

1 H

z, 1

H),

7,14

(d, J

= 5

,1 H

z, 1

H),

6,51

(d, J

= 9

,0 H

z,

1H),

5,23

(s,

2H

), 2,

72 (

t, J

= 7,

5 H

z, 2

H),

2,60

(s,

3H

),

1,63

-1,5

3 (m

, 2H

), 0,

94 (t

, J =

7,3

Hz,

3H

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

48

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

noks

ü]-

bens

onitr

iil

MS

(m

/z):

400,

2 (M

-1).

1 H N

MR

(C

DC

l 3) 1

2,78

(s,

1H

),

7,71

(dd,

J =

1,5

Hz,

7,7

Hz,

1H

), 7,

61 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

),

7,51

(t, J

= 7

,9 H

z, 1

H),

7,46

(t, J

= 7

,7 H

z, 1

H),

7,31

-7,2

7

(m, 1

H),

7,20

(t, J

= 7

,7 H

z, 1

H),

7,16

(s, 1

H),

7,09

(d, J

=

7,9

Hz,

1H

), 6,

93 (

d, J

= 8

,6 H

z, 1

H),

6,49

(d,

J =

9,1

Hz,

1H),

5,20

(s,

2H

), 2,

69 (

t, J

= 7,

4 H

z, 2

H),

2,60

(s,

3H

),

1,62

-1,5

2 (m

, 2H

), 0,

93 (t

, J =

7,4

Hz,

3H

)

49

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

2-[3

-(3-

hüdr

oksü

-

2-m

etüü

l-4-

prop

ionü

ülfe

noks

ümet

üül)-

feno

ksü]

-

ison

ikot

inon

itriil

M

S (

m/z

): 38

7,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

91 (

s, 1

H),

8,34

(d, J

= 5

,1 H

z, 1

H),

7,65

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,50

(t, J

= 8,

0 H

z, 1

H),

7,3

6 (d

, J =

7,8

Hz,

1H

), 7,

31-7

,24

(m, 2

H),

7,21

(s,

1H

), 7,

15 (

d, J

= 8

,0 H

z, 1

H),

6,51

(d,

J =

9,0

Hz,

1H),

5,23

(s,

2H

), 3,

00 (

q, J

= 7

,5 H

z, 2

H),

2,19

(s,

3H

),

1,26

(t, J

= 7

,5 H

z, 3

H)

50

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

noks

ü]-

ison

ikot

inon

itriil

M

S (

m/z

): 40

1,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

80 (

s, 1

H),

8,37

(d, J

= 5

,1 H

z, 1

H),

7,64

(d, J

= 9

,2 H

z, 1

H),

7,52

(d, J

= 8,

5 H

z, 2

H),

7,25

(d, J

= 5

,1 H

z, 1

H),

7,22

(d, J

= 8

,5 H

z,

2H),

6,54

(d, J

= 9

,2 H

z, 1

H),

5,21

(s, 2

H),

2,75

(t, J

= 7

,6

Hz,

2H

), 2,

61 (

s, 3

H),

1,67

-1,5

7 (m

, 2H

), 0,

99 (

t, J

= 7,

4

Hz,

3H

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

51

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

noks

ü]-

niko

tinon

itriil

M

S (

m/z

): 40

1,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

79 (

s, 1

H),

8,37

(dd,

J =

2,1

Hz,

5,2

Hz,

1H

), 8,

06 (d

d, J

= 2

,1 H

z, 7

,7

Hz,

1H

), 7,

63 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

), 7,

53 (d

, J =

8,4

Hz,

2H

),

7,27

(d, J

= 8

,4 H

z, 2

H),

7,15

(dd,

J =

5,2

Hz,

7,7

Hz,

1H

),

6,54

(d,

J =

9,1

Hz,

1H

), 5,

22 (

s, 2

H),

2,75

(t,

J =

7,6

Hz,

2H),

2,61

(s,

3H

), 1,

67-1

,57

(m,

2H),

0,99

(t,

J =

7,6

Hz,

3H)

52

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

noks

ü]-

ison

ikot

inon

itriil

M

S (

m/z

): 40

1,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

78 (

s, 1

H),

8,35

(d, J

= 5

,1 H

z, 1

H),

7,61

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,50

(t, J

= 7,

9 H

z, 1

H),

7,34

(d, J

= 7

,6 H

z, 1

H),

7,26

-7,2

3 (m

, 2H

),

7,21

(s,

1H

), 7,

14 (

d, J

= 8

,1 H

z, 1

H),

6,50

(d,

J =

9,1

Hz,

1H),

5,22

(s,

2H

), 2,

71 (

t, J

= 7,

3 H

z, 2

H),

2,59

(s,

3H

),

1,63

-1,5

3 (m

, 2H

), 0,

93 (t

, J =

7,3

Hz,

3H

)

53

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

4-[3

-(3-

hüdr

oksü

-

2-m

etüü

l-4-

prop

ionü

ülfe

noks

ümet

üül)-

feno

ksü]

-

bens

onitr

iil

1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

91 (

s, 1

H),

7,67

-7,6

2 (m

, 3H

), 7,

47 (

t,

J =

8,1

Hz,

1H

), 7,

32 (

d, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

7,18

(s,

1H

),

7,08

-7,0

3 (m

, 3H

), 6,

50 (

d, J

= 8

,9 H

z, 1

H),

5,19

(s,

2H

),

3,00

(q,

J =

7,2

Hz,

2H

), 2,

18 (

s, 3

H),

1,26

(t,

J =

7,2

Hz,

3H)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

54

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

4-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

noks

ü]-

bens

onitr

iil

1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

78 (

s, 1

H),

7,64

(d,

J =

8,5

Hz,

2H

),

7,62

(d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

7,47

(t, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

7,32

-7,2

7

(m, 2

H),

7,17

(s, 1

H),

7,06

(d, J

= 8

,5 H

z, 2

H),

6,50

(d, J

=

9,1

Hz,

1H

), 5,

19 (s

, 2H

), 2,

70 (t

, J =

7,5

Hz,

2H

), 2,

60 (s

,

3H),

1,61

-1,5

2 (m

, 2H

), 0,

93 (t

, J =

7,5

Hz,

3H

)

56

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

3-[4

-(3-

hüdr

oksü

-

2-m

etüü

l-4-

prop

ionü

ülfe

noks

ümet

üül)-

feno

ksü]

-

bens

onitr

iil

M

S (

m/z

): 38

6,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

92 (

s, 1

H),

7,67

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

51-7

,40

(m, 4

H),

7,31

-7,2

6 (m

,

2H),

7,09

(d, J

= 8

,5 H

z, 2

H),

6,54

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

5,19

(s, 2

H),

3,01

(q,

J =

7,2

Hz,

2H

), 2,

21 (

s, 3

H),

1,27

(t,

J =

7,2

Hz,

3H

)

57

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

6-[3

-(3-

hüdr

oksü

-

2-m

etüü

l-4-

prop

ionü

ülfe

noks

ümet

üül)-

feno

ksü]

-

niko

tiinh

appe

met

üüle

ster

M

S (

m/z

): 42

0,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

91 (

s, 1

H),

8,85

(s, 1

H),

8,32

(dd,

J =

2,1

Hz,

8,5

Hz,

1H

), 7,

65 (d

, J =

8,8

Hz,

1H

), 7,

49 (

t, J

= 8,

0 H

z, 1

H),

7,34

(d,

J =

7,7

Hz,

1H),

7,30

-7,2

6 (m

, 2H

), 7,

16 (

d,J=

8,0H

z, 1

H),

7,00

(d,

J =

8,8

Hz,

1H

), 5,

22 (s

, 2H

), 3,

96 (s

, 3H

), 3,

00 (q

, J =

7,4

Hz,

2H),

2,19

(s, 3

H),

1,26

(t, J

= 7

,4 H

z, 3

H)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

58

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

6-[3

-(3-

hüdr

oksü

-

2-m

etüü

l-4-

prop

ionü

ülfe

noks

ümet

üül)-

feno

ksü]

-

niko

tinon

itriil

M

S (

m/z

): 38

7,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

92 (

s, 1

H),

8,50

(d, J

= 2

,0 H

z, 1

H),

7,97

(dd,

J =

2,2

Hz,

8,8

Hz,

1H

),

7,65

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,51

(t, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

7,38

(d, J

= 7,

8 H

z, 1

H),

7,30

-7,2

6 (m

, 2H

), 7,

16 (d

d, J

= 2

,0 H

z, 7

,8

Hz,

1H

), 6,

51 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 5,

23 (s

, 2H

), 3,

01 (q

, J =

7,2

Hz,

2H

), 2,

19 (s

, 3H

), 1,

26 (t

, J =

7,2

Hz,

3H

)

59

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

6-[3

-(4-

atse

tüül

-2-

fluor

o-3-

hüdr

oksü

feno

ksü-

met

üül)-

feno

ksü]

-

niko

tinon

itriil

M

S (

m/z

): 37

7,0

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

50 (

s, 1

H),

8,49

(s,

1H

), 7,

97 (

dd, J

= 2

,0 H

z, 8

,8 H

z, 1

H),

7,54

-7,4

8

(m, 2

H),

7,38

(d, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

7,28

(s, 1

H),

7,17

(d, J

=

8,1

Hz,

1H

), 7,

09 (d

, J =

8,8

Hz,

1H

), 6,

58 (d

d, J

= 7

,1 H

z,

8,8

Hz,

1H

), 5,

30 (s

, 2H

), 2,

62 (s

, 3H

)

60

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

6-[3

-(4-

atse

tüül

-2-

klor

o-3-

hüdr

oksü

feno

ksü-

met

üül)-

feno

ksü]

-

niko

tinon

itriil

M

S (

m/z

): 39

3,0

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

13,

19 (

s, 1

H),

8,49

(s, 1

H),

7,97

(dd,

J =

2,1

Hz,

8,6

Hz,

1H

), 7,

68 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

), 7,

52 (

t, J

= 7,

8 H

z, 1

H),

7,40

(d,

J =

7,8

Hz,

1H),

7,31

(s, 1

H),

7,17

(d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

7,09

(d, J

= 8

,6

Hz,

1H

), 6,

60 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

), 5,

31 (s

, 2H

), 2,

63 (s

, 3H

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

61

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

6-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

met

üülfe

noks

üme

tüül

)-fe

noks

ü]-

niko

tinon

itriil

M

S (

m/z

): 37

3,0

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

82 (

s, 1

H),

8,50

(d, J

= 2

,1 H

z, 1

H),

7,97

(dd,

J =

2,4

Hz,

8,8

Hz,

1H

),

7,62

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,51

(t, J

= 8

,1 H

z, 1

H),

7,3

8 (d

, J

= 7,

9 H

z, 1

H),

7,27

(s,

1H

), 7,

16 (

d, J

= 7

,9 H

z, 1

H),

7,09

(d, J

= 8

,8 H

z, 1

H),

6,52

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 5,

23 (

s, 2

H),

2,61

(s, 3

H),

2,19

(s, 3

H)

62

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-2-

klor

o-3-

hüdr

oksü

feno

ksü-

met

üül)-

feno

ksü]

-

ison

ikot

inon

itriil

M

S (

m/z

): 39

3,0

(M-1

). 1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

13,

19 (

s, 1

H),

8,35

(d, J

= 5

,2 H

z, 1

H),

7,68

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,51

(t, J

= 7,

9 H

z, 1

H),

7,38

(d, J

= 7

,7 H

z, 1

H),

7,31

-7,2

8 (m

, 1H

),

7,25

(d,

J =

5,2

Hz,

1H

), 7,

21 (

s, 1

H),

7,16

(d,

J =

7,9

Hz,

1H),

6,59

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

5,32

(s, 2

H),

2,63

(s, 3

H)

63

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

2-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

met

üülfe

noks

üme

tüül

)-fe

noks

ü]-

ison

ikot

inon

itriil

1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

82 (

s, 1

H),

8,37

(d,

J =

4,9

Hz,

1H

),

7,64

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

54 (

d, J

= 8

,2 H

z, 2

H),

7,26

-

7,19

(m

, 4H

), 6,

55 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

5,22

(s,

2H

), 2,

62

(s, 3

H),

2,21

(s, 3

H)

64

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

3-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

met

üülfe

noks

üme

tüül

)-fe

noks

ü]-

bens

onitr

iil

1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

82 (

s, 1

H),

7,64

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

),

7,49

(d,

J =

8,6

Hz,

2H

), 7,

47 (

t, J=

8,0

Hz,

1H

), 7,

42 (

d, J

= 7,

6 H

z, 1

H),

7,32

-7,2

5 (m

, 2H

), 7,

09 (d

, J =

8,6

Hz,

2H

),

6,55

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

5,20

(s, 2

H),

2,61

(s, 3

H),

2,21

(s,

3H)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

65

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

3-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

feno

ksü-

met

üül)-

feno

ksü]

-

bens

onitr

iil

1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

79 (

s, 1

H),

7,69

(d,

J =

8,6

Hz,

1H

),

7,51

-7,4

0 (m

, 4H

), 7,

30-7

,26

(m, 2

H),

7,09

(d,

J =

8,6

Hz,

2H),

6,58

-6,5

3 (m

, 2H

), 5,

12 (s

, 2H

), 2,

60 (s

, 3H

)

66

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

3-[5

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-p

ro-

püül

feno

ksü-

me-

tüül

)pür

idiin

-2-

üülo

ksü]

bens

o-

nitri

il

1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

79 (

s, 1

H),

8,25

(s,

1H

), 7,

86 (

dd, J

=

2,2

Hz,

8,2

Hz,

1H

), 7,

64 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

), 7,

55-7

,43

(m,

4H),

7,08

(d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

6,54

(d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

5,15

(s, 2

H),

2,69

(t, J

= 7

,2 H

z, 2

H),

2,59

(s, 3

H),

1,62

-1,5

2 (m

,

2H),

0,95

(t, J

= 7

,2 H

z, 3

H)

67

Val

mis

ta-

mis

viis

i 43

mee

tod

3-[5

-(3-

hüdr

oksü

-

2-m

etüü

l-4-

prop

ionü

ülfe

noks

ü-m

etüü

l)-

pürid

iin-2

-

üülo

ksü]

-ben

so-

nitri

il

1 H

NM

R (

CD

Cl 3)

12,

91 (

s, 1

H),

8,26

(s,

1H

), 7,

86 (

dd, J

=

2,2

Hz,

8,4

Hz,

1H

), 7,

66 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

54-7

,42

(m,

4H),

7,07

(d, J

= 8

,4 H

z, 1

H),

6,53

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

5,14

(s, 2

H),

2,99

(q,

J =

7,2

Hz,

2H

), 2,

14 (

s, 3

H),

1,25

(t,

J =

7,2

Hz,

3H

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

68

Val

mis

ta-

mis

viis

i 44

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

triflu

orom

etüü

lfen

oksü

-met

üül)-

feno

ksü]

-

ison

ikot

inon

itriil

LC

-MS

(m/e

): 42

7 (M

-1);

1 H N

MR

(CD

Cl 3)

δ 1

3,65

(1 H

, s),

8,36

(1H

, d)

, 7,

89 (

1H,

d),

7,50

(1H

, dd

), 7,

10-7

,40

(5H

,

m),

6,59

(d, 1

H),

5,30

(2H

, s),

2,62

(3H

, s)

69

Val

mis

ta-

mis

viis

i 44

mee

tod

6-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

triflu

orom

etüü

lfen

oksü

-met

üül)-

feno

ksü]

-

niko

tinon

itriil

LC

-MS

(m/e

): 42

7 (M

-1);

1H N

MR

(CD

Cl 3)

δ 1

3,70

(1H

, s),

8,54

(1H

, dd

), 8,

02 (

1H,

dd),

7,94

(1H

, d)

, 7,

56 (

1H,

dd),

7,41

(1H

, d),

7,32

(1H

, s),

7,21

(1H

, d),

7,15

(1H

, d),

6,55

(1H

, d),

5,35

(2H

, s),

2,69

(3H

, s)

70

Val

mis

ta-

mis

viis

i 44

mee

tod

6-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

triflu

orom

etüü

lfen

oksü

-met

üül)-

feno

ksü]

-

niko

tiinh

appe

met

üüle

ster

LC

-MS

(m/e

): 46

0 (M

-1)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

71

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[2

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

onitr

iil

MS

(m/z

): 41

6 (M

-1)

72

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

4-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

onitr

iil

M

S (m

/z):

416

(M-1

)

73

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

4-[2

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

onitr

iil

M

S (m

/z):

416

(M-1

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

74

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

nüül

-

sulfa

nüül

]-

bens

onitr

iil

M

S (m

/z):

416

(M-1

)

75

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-fe

nüül

-

sulfa

nüül

]-

bens

onitr

iil

M

S (m

/z):

416

(M-1

)

76

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

4-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

onitr

iil

M

S (m

/z):

416

(M-1

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

77

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

onitr

iil

M

S (m

/z):

416

(M-1

)

78

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soni

triil

M

S (m

/z):

448

(M-1

)

79

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soni

triil

M

S (m

/z):

448

(M-1

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

80

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

4-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soni

triil

M

S (m

/z):

448

(M-1

)

81

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soni

triil

M

S (m

/z):

448

(M-1

)

82

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

4-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soni

triil

M

S (m

/z):

448

(M-1

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

83

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[2

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfin

üül]

-ben

soni

triil

MS

(m/z

): 43

2 (M

-1)

84

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

2-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfin

üül]

-ben

soni

triil

MS

(m/z

): 43

2 (M

-1)

85

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

4-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfin

üül]

-ben

soni

triil

MS

(m/z

): 43

2 (M

-1)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

86

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfin

üül]

-ben

soni

triil

MS

(m/z

): 43

2 (M

-1)

87

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfin

üül]

-ben

soni

triil

M

S (m

/z):

432

(M-1

)

88

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[3

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soeh

appe

etüü

lest

er

M

S (m

/z):

495

(M-1

)

Val

mis

ta-

mis

viis

nr.

Mee

tod

Kee

mili

ne n

imi

Stru

ktuu

r Fü

üsik

alis

ed a

ndm

ed

89

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

3-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soeh

appe

etüü

lest

er

M

S (m

/z):

495

(M-1

)

90

Val

mis

ta-

mis

viis

i 42

mee

tod

4-[4

-(4-

atse

tüül

-3-

hüdr

oksü

-2-

prop

üülfe

noks

üm

etüü

l)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-ben

soeh

appe

met

üüle

ster

M

S (m

/z):

481

(M-1

)

EE - EP1817300 B1 68

Valmistamisviis 91

3-(4-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehappe süntees

Lisage temperatuurini 0 oC jahutatud lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis

(50 ml) olevast 3-merkapto-bensoehappest (1,11 g, 7,22 mmol), naatriumhüdriid

(60% dispersioon mineraalõlis, 635 mg, 15,88 mmol) ja segage. 10 minuti pärast 5

lisage 2-kloro-isonikotinonitriil (1,00 g, 7,22 mmol). Soojendage reaktsioon

järkjärgult toatemperatuurini. 18 tunni pärast lisage 1N veeline vesinikkloriidhape

(200 ml). Filtreerige saadud sade ning peske pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks punakaspruuni tahkisena (920 mg, 50%) vee ja heksaanidega: 1H NMR

(DMSO-d6) δ 7,62-7,66 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,62 (d, 1H), 10

13,26 (bs, 1H).

Valmistamisviis 92

3-(5-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehappe süntees

Lisage temperatuurini 0 oC jahutatud lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis

(50 ml) olevast 3-merkapto-bensoehappest (1,11 g, 7,22 mmol), naatriumhüdriid 15

(60% dispersioon mineraalõlis, 635 mg, 15,88 mmol) ja segage. 10 minuti pärast

lisage 6-kloro-nikotinonitriil (1,00 g, 7,22 mmol). Soojendage reaktsioon järkjärgult

toatemperatuurini. 18 tunni pärast lisage 1N veeline vesinikkloriidhape (200 ml).

Filtreerige saadud sade ning peske pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

punakaspruuni tahkisena (1,25 g, 68%) vee ja heksaanidega: 1H NMR (DMSO-d6) 20

δ 7,22 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,88 (dt, 1H), 8,07-8,12 (m, 3H), 8,82 (dd, 1H), 13,30

(bs, 1H).

Valmistamisviis 93

2-(3-hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-nikotinonitriili süntees

Lahustage 3-(3-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehape (1,50 g, 5,85 mmol) 25

tionüülkloriidis (50 ml) ja segage. Kuumutage segu tagasivooluni. Kontsentreerige

filtraat 2 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Seejärel lahustage

jääk dioksaanis (100 ml) ja lisage naatriumboorhüdriid (2,21 g, 58,5 mmol).

EE - EP1817300 B1 69

Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 50 oC. 2 tunni möödudes

jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini ja lisage vesi. Ekstraheerige

etüülatsetaadiga, liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige

ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase õlina (1,20 g,

85%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,54 (d, 2H), 5,30 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,43 (m, 3H), 5

7,50 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H).

Valmistamisviis 94

2-(3-hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-isonikotinonitriili süntees

Lahustage 3-(4-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehape (920 mg, 3,59 mmol)

tionüülkloriidis (50 ml) ja segage. Kuumutage segu tagasivooluni. Kontsentreerige 10

filtraat 2 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Seejärel lahustage

jääk dioksaanis (100 ml) ja lisage naatriumboorhüdriid (1,36 g, 35,9 mmol).

Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 50 oC. 2 tunni möödudes

jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini ja lisage vesi. Ekstraheerige

etüülatsetaadiga, liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige 15

ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase õlina (378 mg,

44%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,56 (d, 2H), 5,31 (t, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (m, 3H),

7,55 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).

Valmistamisviis 95

6-(3-hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-nikotinonitriili süntees 20

Lahustage 3-(5-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehape (1,25 g, 4,88 mmol)

tionüülkloriidis (50 ml) ja segage. Kuumutage segu tagasivooluni. Kontsentreerige

filtraat 2 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Seejärel lahustage

jääk dioksaanis (100 ml) ja lisage naatriumboorhüdriid (1,85 g, 48,8 mmol).

Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 50 oC. 2 tunni möödudes 25

jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini ja lisage vesi. Ekstraheerige

etüülatsetaadiga, liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige

ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase õlina (670 mg,

57%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,56 (d, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,49 (m, 3H),

7,57 (m, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,82(dd, 1H). 30

EE - EP1817300 B1 70

Valmistamisviis 96

2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-

nikotinonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisis 42 kirjeldatud

meetodiga 2-(3-hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-nikotinonitriili (920 mg, 3,79 5

mmol) kasutades. Pealkirjas nimetatud ühend eraldatakse valge tahkisena (1,50 g,

94%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,45 (sekstett, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,58 (s,

3H), 5,30 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (d,

1H), 8,30 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 12,84 (s, 1H).

Valmistamisviis 97 10

2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-

isonikotinonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisis 42 kirjeldatud

meetodiga 2-(3-hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-isonikotinonitriili (378 mg, 1,56

mmol) kasutades. Pealkirjas nimetatud ühend eraldatakse valge tahkisena (380 15

mg, 58%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,80 (t, 3H), 1,44 (sekstett, 2H), 2,57 (m, 5H),

5,32 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,82 (d,

1H), 8,63 (d, 1H), 12,84 (s, 1H).

Valmistamisviis 98

6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-20

nikotinonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisis 42 kirjeldatud

meetodiga 6-(3-hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-nikotinonitriili (650 mg, 2,68

mmol) kasutades. Pealkirjas nimetatud ühend eraldatakse valge tahkisena (430

mg, 38%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,44 (sekstett, 2H), 2,57 (d, 2H), 25

2,58 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,70 (m, 1H),

7,82 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H), 12,84 (bs, 1H).

EE - EP1817300 B1 71

Valmistamisviis 99

3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-bensonitriili

süntees

Lisage lahusele, mis koosneb diklorometaanis (0,2 M) olevast 3-(3-

hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-bensonitriilist (0,250 g, 1,04 mmol) ja 5

trietüülamiinist (0,210 g, 2,07 mmol), metaansulfonüülkloriid (0,119 g, 1,04 mmol).

Segage moodustunud segu 1 tund. Seejärel aurustage lahusti. Lahustage jääk

N,N-dimetüülformamiidis ning lisage 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)-etanoon

(0,201 g, 1,04 mmol). Seejärel lisage tseesiumkarbonaat (0,673 g, 2,07 mmol) ja

segage segu 1 tund temperatuuril 60 oC. Järgnevalt lahjendage reaktsioonisegu 10

dietüüleetriga ja peske veega (3x). Puhastage jääk pealkirjas nimetatud ühendi

(0,331 mg, 0,790 mmol, 76%) saamiseks kiirkromatograafiaga, elueerides

heksaanide ja seejärel 50% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: MS (m/z): 416 (M-

1).

Näide 1 15

1-(4-atsetüül-2-hüdroksü-3-propüül-4-{4-[3-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-

üüloksü]-bensüüloksü}-fenüül)-etanoon

Segage 2-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-

nikotinonitriil (0,16 g, 0,40 mmol), trietüülamiini vesinikkloriid (1,11 g, 8,05 mmol), 20

naatriumasiid (0,52 g, 8,05 mmol) ja tolueen (6 ml) survenõus. Sulgege nõu ja

kuumutage 6 tunni jooksul temperatuurini 130 oC. Seejärel kontsentreerige

materjal jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Lahjendage materjal etüülatsetaadiga

(25 ml) ja peske 1N vesinikkloriidhappega (3 x 50 ml). Kuivatage

magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks. 25

Puhastage materjal pealkirjas nimetatud ühendi (0,07 g, 40%) saamiseks

kiirkromatograafiaga, kasutades gradiendi eluendina suhtes 40:1

EE - EP1817300 B1 72

vesinikkloriidhappe/metanooli segu + 1% äädikhapet kuni 20:1

kloroformi/metanooli segu + 1% äädikhapet: MS (m/z): 444,1 (M-1). 1H NMR

(DMSO-d6) 12,88 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,84

(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 5,0 Hz, 7,4 Hz, 1H), 7,29

(d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5

2,60 (s, 3H), 1,57-1,47 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Näide 2

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-

bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees

10

Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse punakaspruuni tahkisena (185 mg,

48%), kasutades näites 1 kirjeldatud protseduuri ning 2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-

2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-nikotinonitriili (350 mg, 0,836 mmol),

naatriumasiidi (544 mg, 8,36 mmol) ja trietüülamiini vesinikkloriidi (1,15 g, 8,36

mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,796 (t, 3H), 1,45 (kuuekordne, 2H), 2,56 (t, 2H), 15

2,58 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,57 (s, 1H),

7,82 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z

460 (m-1).

Näide 3

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[5-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üüloksü]-20

bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees

EE - EP1817300 B1 73

Segage valmistamisviisiga 42 valmistatud 6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-

fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotinonitriil (0,33 g, 0,83 mmol), isopropüülalkohol (5

ml), tsinkbromiid (1,12 g, 4,98 mmol), naatriumasiid (0,32 g, 4,98 mmol) ja vesi (5

ml) survenõus. Sulgege nõu ja kuumutage 6 tunni jooksul õlivannis temperatuurini

130 oC. Seejärel laske segul keskkonnatemperatuurini jahtuda ja valage see 1N 5

vesinikkloriidhappesse (50 ml). Filtreerige valge tahkis ja puhastage pealkirjas

nimetatud ühendi (0,25 g, 68%) saamiseks kiirkromatograafiaga, kasutades

gradiendi eluendina suhtes 40:1 kloroformi/metanooli segu + 1% äädikhapet kuni

suhtes 20:1 kloroformi/metanooli segu + 1% äädikhapet: MS (m/z): 444,2 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6) 12,86 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J 10

= 8,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H),

6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,63-2,55 (m, 5H), 1,51-1,41 (m, 2H), 0,82 (t,

J = 7,2 Hz, 3H). Järgnevad ühendid valmistatakse olenevalt järgnevas tabelis

kirjeldatule näidetes 1, 2 või 3 kirjeldatud protseduuridega.

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

4 N

äite

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[2

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-ben

süül

oksü

}-

fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

3,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

87

(s,

1H),

8,11

(d,

J =

7,7

Hz,

1H

), 7,

84 (

d, J

= 9

,0

Hz,

1H

), 7,

58 (

t, J

= 7,

7 H

z, 1

H),

7,51

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

), 7,

36 (

t, J

= 7,

5 H

z, 1

H),

7,15

(d,

J =

8,0

Hz,

2H

), 7,

01 (

d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

6,77

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 5,

26 (s

, 2H

), 2,

63-2

,57

(m, 5

H),

1,54

-1,4

5

(m, 2

H),

0,88

(t, J

= 7

,6 H

z, 3

H)

5 N

äite

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[5

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

4,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

88

(s, 1

H),

8,80

(s, 1

H),

8,45

(d, J

= 8

,7 H

z, 1

H),

7,85

(d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

7,55

(d, J

= 8

,7 H

z, 2

H),

7,31

(d,

J =

8,6

Hz,

1H

), 7,

27 (d

, J =

8,6

Hz,

2H

), 6,

80 (d

, J

= 9,

1 H

z, 1

H),

5,31

(s, 2

H),

2,63

(t, J

= 7

,3 H

z, 2

H),

2,61

(s, 3

H),

1,57

-1,4

7 (m

, 2H

), 0,

91 (t

, J =

7,3

Hz,

3H)

6 N

äite

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

4,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

86

(s,

1H),

8,57

(d,

J =

7,0

Hz,

1H

), 8,

33 (

d, J

= 4

,4

Hz,

1H

), 7,

83 (

d, J

= 8

,8 H

z, 1

H),

7,52

(t,

J =

7,0

Hz,

1H

), 7,

41-7

,22

(m,

4H),

6,75

(d,

J =

8,8

Hz,

1H),

5,31

(s,

2H

), 2,

61-2

,55

(m, 5

H),

1,51

-1,4

1 (m

,

2H),

0,81

(t, J

= 7

,3 H

z, 3

H)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

7 N

äite

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[2

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-ben

süül

oksü

}-

fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

3,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

87

(s,

1H),

8,12

(d,

J =

7,7

Hz,

1H

), 7,

81 (

d, J

= 9

,2

Hz,

1H

), 7,

57 (

t, J

= 7,

7 H

z, 1

H),

7,49

(t,

J =

7,7

Hz,

1H

), 7,

37 (

t, J

= 7,

7 H

z, 1

H),

7,29

(d,

J =

7,7

Hz,

1H

), 7,

20-7

,11

(m,

2H),

7,01

(d,

J =

8,0

Hz,

1H),

6,71

(d, J

= 9

,2 H

z, 1

H),

5,27

(s, 2

H),

2,59

(s,

3H),

2,54

(t,

J =

7,9

Hz,

2H

), 1,

47-1

,37

(m,

2H),

0,79

(t, J

= 7

,5 H

z, 3

H)

8 N

äite

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{3-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

prop

aan-

1-oo

n

M

S (

m/z

): 43

0,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

92

(s,

1H),

8,41

(d,

J =

5,0

Hz,

1H

), 7,

86 (

d, J

= 9

,0

Hz,

1H

), 7,

76 (d

, J =

5,0

Hz,

1H

), 7,

62 (s

, 1H

), 7,

51

(t, J

= 8

,0 H

z, 1

H),

7,37

(d, J

= 7

,7 H

z, 1

H),

7,31

(s,

1H),

7,20

(d,

J =

8,0

Hz,

1H

), 6,

74 (

d, J

= 9

,0 H

z,

1H),

5,31

(s, 2

H),

3,06

(q, J

= 7

,3 H

z, 2

H),

2,05

(s,

3H),

1,11

(t, J

= 7

,3 H

z, 3

H)

9 N

äite

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

4,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

88

(s, 1

H),

8,39

(s, 1

H),

7,85

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,76

(bs,

1H

), 7,

62 (

bs,

1H),

7,54

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

),

7,27

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

), 6,

79 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

5,31

(s,

2H

), 2,

62 (

t, J

= 7,

5 H

z, 2

H),

2,60

(s,

3H

),

1,58

-1,4

7 (m

, 2H

), 0,

90 (t

, J =

7,5

Hz,

3H

)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

10

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

4,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

88

(s,

1H),

8,57

(d,

J =

7,4

Hz,

1H

), 8,

32 (

d, J

= 5

,0

Hz,

1H

), 7,

84 (

d, J

= 9

,2 H

z, 1

H),

7,54

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

), 7,

38 (d

d, J

= 5

,0 H

z, 7

,4 H

z, 1

H),

7,29

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

), 6,

79 (

d, J

= 9

,2 H

z, 1

H),

5,31

(s,

2H),

2,62

(t,

J =

7,4

Hz,

2H

), 2,

60 (

s, 3

H),

1,57

-

1,47

(m, 2

H),

0,90

(t, J

= 7

,4 H

z, 3

H)

11

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

4,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

86

(s,

1H),

8,41

(d,

J =

5,1

Hz,

1H

), 7,

83 (

d, J

= 8

,9

Hz,

1H

), 7,

77 (d

, J =

5,1

Hz,

1H

), 7,

62 (s

, 1H

), 7,

51

(t, J

= 7

,9 H

z, 1

H),

7,35

(d, J

= 7

,6 H

z, 1

H),

7,29

(s,

1H),

7,20

(d,

J =

7,9

Hz,

1H

), 6,

74 (

d, J

= 8

,9 H

z,

1H),

5,31

(s,

2H

), 2,

59 (

s, 3

H),

2,57

(t,

J =

7,4

Hz,

2H),

1,50

-1,4

0 (m

, 2H

), 0,

81 (t

, J =

7,4

Hz,

3H

)

12

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{3-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-ben

süül

oksü

}-

fenü

ül)-

prop

aan-

1-oo

n

M

S (

m/z

): 42

9,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

91

(s,

1H),

8,07

(d,

J =

8,5

Hz,

2H

), 7,

85 (

d, J

= 9

,2

Hz,

1H

), 7,

50 (

d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

7,33

(d,

J =

7,8

Hz,

1H

), 7,

23 (d

, J =

8,5

Hz,

2H

), 7,

21 (s

, 1H

), 7,

11

(d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

6,72

(d,

J =

9,2

Hz,

1H

), 5,

30

(s, 2

H),

3,06

(q, J

= 7

,2 H

z, 2

H),

2,03

(s, 3

H),

1,11

(t, J

= 7

,2 H

z, 3

H)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

13

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-ben

süül

oksü

}-

fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 44

3,2

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

85

(s,

1H),

8,07

(d,

J =

8,4

Hz,

2H

), 7,

83 (

d, J

= 9

,1

Hz,

1H

), 7,

51 (

t, J

= 7,

6 H

z, 1

H),

7,30

(d,

J =

7,6

Hz,

1H

), 7,

24 (d

, J =

8,4

Hz,

2H

), 7,

18 (s

, 1H

), 7,

13

(d, J

= 8

,4 H

z, 1

H),

6,72

(d,

J =

9,1

Hz,

1H

), 5,

30

(s, 2

H),

2,59

(s, 3

H),

2,55

(t, J

= 7

,7 H

z, 2

H),

1,47

-

1,38

(m, 2

H),

0,79

(t, J

= 7

,7 H

z, 3

H)

15

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{4-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-ben

süül

oksü

}-

fenü

ül)-

prop

aan-

1-oo

n

M

S (

m/z

): 42

9,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

93

(s,

1H),

7,87

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

84 (

d, J

= 7

,9

Hz,

1H

), 7,

69-7

,63

(m,

2H),

7,56

(d,

J =

8,6

Hz,

2H),

7,28

(dd,

J =

2,2

Hz,

8,1

Hz,

1H

), 7,

17 (d

, J =

8,6

Hz,

2H

), 6,

77 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

5,28

(s,

2H

),

3,07

(q,

J =

7,2

Hz,

2H

), 2,

07 (

s, 3

H),

1,12

(t,

J =

7,2

Hz,

3H

)

16

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{3-[5

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

prop

aan-

1-oo

n

M

S (

m/z

): 43

0,1

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

92

(s, 1

H),

8,80

(s,

1H

), 8,

45 (

dd, J

= 2

,2 H

z, 8

,5 H

z,

1H),

7,86

(d,

J =

8,9

Hz,

1H

), 7,

52 (

t, J

= 8,

0 H

z,

1H),

7,38

(d,

J =

7,6

Hz,

1H

), 7,

33-7

,29

(m,

2H),

7,20

(d,

J =

8,0

Hz,

1H

), 6,

75 (

d, J

= 8

,9 H

z, 1

H),

5,32

(s,

2H

), 3,

07(q

, J =

7,2

Hz,

2H

), 2,

06 (

s, 3

H),

1,11

(t, J

= 7

,2 H

z, 3

H)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

17

Näi

te

1

mee

tod

1-(3

-fluo

ro-2

-hüd

roks

ü-4-

{3-

[5-(

1H-te

traso

ol-5

-üül

)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 41

9,9

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

36

(s, 1

H),

8,80

(s, 1

H),

8,46

(d, J

= 8

,8 H

z, 1

H),

7,77

(d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

7,52

(t, J

= 8

,0 H

z, 1

H),

7,39

(d,

J =

7,8

Hz,

1H

), 7,

34-7

,29

(m, 2

H),

7,23

(d, J

= 8

,0

Hz,

1H

), 6,

92 (t

, J =

8,0

Hz,

1H

), 5,

37 (s

, 2H

), 2,

62

(s, 3

H)

18

Näi

te

1

mee

tod

1-(3

-klo

ro-2

-hüd

roks

ü-4-

{3-

[5-(

1H-te

traso

ol-5

-üül

)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 43

5,9

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

13,

16

(s, 1

H),

8,80

(s, 1

H),

8,46

(d, J

= 8

,5 H

z, 1

H),

7,98

(d, J

= 9

,2 H

z, 1

H),

7,53

(t, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

7,39

(d,

J =

7,8

Hz,

1H

), 7,

34-7

,30

(m, 2

H),

7,22

(d, J

= 8

,0

Hz,

1H

), 6,

93 (t

, J =

9,2

Hz,

1H

), 5,

42 (s

, 2H

), 2,

65

(s, 3

H)

19

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{3-[5

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 41

6,0

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

87

(s, 1

H),

8,80

(s, 1

H),

8,46

(d, J

= 8

,6 H

z, 1

H),

7,84

(d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

7,52

(t, J

= 7

,9 H

z, 1

H),

7,38

(d,

J =

7,6

Hz,

1H

), 7,

33-7

,16

(m, 3

H),

6,76

(t,

J =

9,1

Hz,

1H

), 5,

32 (s

, 2H

), 2,

60 (s

, 3H

), 2,

06 (s

, 3H

)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

20

Näi

te

1

mee

tod

1-(3

-klo

ro-2

-hüd

roks

ü-4-

{3-

[4-(

1H-te

traso

ol-5

-üül

)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 43

5,9

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

13,

16

(s,

1H),

8,40

(d,

J =

5,1

Hz,

1H

), 7,

97 (

d, J

= 9

,2

Hz,

1H

), 7,

77 (d

, J =

5,1

Hz,

1H

), 7,

62 (s

, 1H

), 7,

52

(t, J

= 8

,1 H

z, 1

H),

7,38

(d, J

= 7

,6 H

z, 1

H),

7,33

(s,

1H),

7,21

(d,

J =

8,1

Hz,

1H

), 6,

93 (

d, J

= 9

,2 H

z,

1H),

5,42

(s, 2

H),

2,65

(s, 3

H)

21

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{4-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-üül

oksü

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 41

6,0

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

88

(s, 1

H),

8,39

(d,

J =

5,0

Hz,

1H

), 7,

86, J

= 9

,0 H

z,

1H),

7,75

(d, J

= 5

,0 H

z, 1

H),

7,62

(s, 1

H),

7,56

(d,

J =

8,6

Hz,

2H

), 7,

26 (d

, J =

8,6

Hz,

2H

), 6,

80 (d

, J

= 9,

0 H

z, 1

H),

5,31

(s,

2H

), 2,

61 (

s, 3

H),

2,08

(s,

3H)

22

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{4-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-ben

süül

oksü

}-

fenü

ül)-

etan

oon

M

S (

m/z

): 41

6,0

(M-1

). 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

88

(s, 1

H),

8,39

(d,

J =

5,0

Hz,

1H

), 7,

86, J

= 9

,0 H

z,

1H),

7,75

(d, J

= 5

,0 H

z, 1

H),

7,62

(s, 1

H),

7,56

(d,

J =

8,6

Hz,

2H

), 7,

26 (d

, J =

8,6

Hz,

2H

), 6,

80 (d

, J

= 9,

0 H

z, 1

H),

5,31

(s,

2H

), 2,

61 (

s, 3

H),

2,08

(s,

3H)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

23

Näi

te

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-4-

{4-[3

-(1H

-

tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

87 (

s, 1

H),

7,84

(d,

J =

7,2

Hz,

2H

), 7,

70-7

,61

(m,

2H),

7,56

(d,

J =

7,2

Hz,

2H),

7,27

(d,

J =

8,1

Hz,

1H

), 7,

17 (

d, J

= 7

,2 H

z,

2H),

6,78

(d, J

= 8

,6 H

z, 1

H),

5,28

(s, 2

H),

2,60

(s,

3H),

2,06

(s, 3

H)

24

Näi

te

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{6-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-pür

idiin

-3-

üülm

etok

sü}-

fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

64 (

s, 1

H),

7,79

(d,

J =

7,2

Hz,

1H

), 7,

71 (

bs,

1H),

7,63

(dd

, J

= 2,

0 H

z, 8

,5

Hz,

1H

), 7,

50-7

,31

(m,

3H),

7,06

(d,

J =

7,2

Hz,

1H),

7,00

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

), 6,

47 (

d, J

= 9

,0 H

z,

1H),

6,42

(s, 1

H),

5,02

(s, 2

H),

2,51

(s, 3

H)

25

Näi

te

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

met

üül-4

-

{6-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-pür

idiin

-3-

üülm

etok

sü}-

fenü

ül)-

prop

aan-

1-oo

n

1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

86 (

s, 1

H),

8,29

(s,

1H

),

8,01

(dd

, J =

2,2

Hz,

8,4

Hz,

1H

), 7,

93 (

d, J

= 8

,0

Hz,

1H

), 7,

85 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

), 7,

81 (s

, 1H

), 7,

69

(t, J

= 8

,0 H

z, 1

H),

7,41

(d, J

= 8

,0 H

z, 1

H),

7,23

(d,

J =

8,4

Hz,

1H

), 6,

80 (

d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

5,27

(s,

2H),

2,60

(s,

3H

), 2,

57 (

t, J

= 7,

5 H

z, 2

H),

1,51

-

1,43

(m, 2

H),

0,86

(t, J

= 8

,5 H

z, 3

H)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

26

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-4-

{4-[3

-(2H

-

tetra

sool

-5-ü

ül)-

feno

ksü]

-

bens

üülo

ksü}

-3-

triflu

orom

etüü

l-fen

üül)-

fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

12,

92 (

s, 1

H),

8,31

(s,

1H

),

8,04

(dd

, J =

2,2

Hz,

8,4

Hz,

1H

), 7,

93 (

d, J

= 7

,6

Hz,

1H

), 7,

89 (d

, J =

9,1

Hz,

1H

), 7,

82 (s

, 1H

), 7,

69

(t, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

7,42

(d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

7,22

(d,

J =

8,4

Hz,

1H

), 6,

80 (

d, J

= 9

,1 H

z, 1

H),

5,26

(s,

2H),

3,07

(q,

J =

7,2

Hz,

2H

), 2,

03 (

s, 3

H),

1,11

(t,

J =

7,2

Hz,

2H

)

27

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-4-

{3-[4

-(2H

-

tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-

üülo

ksü]

-ben

süül

oksü

}-3-

triflu

orom

etüü

lfenü

ül)-

etan

oon

LC

-MS

(m

/e):

469

(M-1

); 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

δ

13,8

1 (1

H, s

), 8,

25 (1

H, d

), 7,

85 (1

H, d

), 7,

65 (2

H,

m),

7,53

(2

H, d

), 7,

28 (

1H, m

), 7,

18 (

2 H

, d),

6,98

(1H

, d),

5,40

(2 H

, s),

2,67

(3H

, s)

28

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-4-

{3-[5

-(2H

-

tetra

sool

-5-ü

ül)-

pürid

iin-2

-

üülo

ksü]

-ben

süül

oksü

}-3-

triflu

orom

etüü

lfenü

ül)-

etan

oon

LC

-MS

(m

/e):

470

(M-1

); 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

δ

13,8

0 (1

H, s

), 8,

41 (

1H, d

), 8,

23 (

1H, d

), 7,

78 (

1H,

dd),

7,62

(1H

, s),

7,51

(1H

, dd)

, 7,3

5 (1

H, d

), 7,

29

(1H

, s)

, 7,

21 (

1H,

d),

6,94

(1H

, d)

, 5,

44 (

2 H

, s)

,

2,65

(3H

, s)

29

Näi

te

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[3

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

LC

-MS

(m

/e):

470

(M-1

); 1 H

NM

R (

DM

SO

-d6)

δ

13,5

3 (1

H, s

), 8,

30 (1

H, d

), 8,

47 (1

H, d

d), 8

,23

(1H

,

d), 7

,52

(1H

, dd)

, 7,1

5-7,

44 (

4 H

, m),

6,95

(1H

, d),

5,45

(2H

, s),

2,65

(3H

, s)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

30

Näi

te

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{2-[3

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H N

MR

(40

0 M

Hz,

ats

etoo

n-d 6

) δ

0,85

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

48 (

kuue

kord

ne, J

= 1

0,2

Hz,

2H

), 2,

57

(s, 3

H),

2,60

(t,

J =

7,4

Hz,

2H

), 5,

29 (

s, 2

H),

6,66

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,43

-7,6

0 (m

, 6H

), 7,

76 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 8,

04 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

8,11

(s,

1H

),

12,8

7 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

459

(M-1

)

31

Näi

te

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,89

(t,

J =

7,2

Hz,

3H

), 1,

53 (q

, J =

7,8

Hz,

2H

), 2,

54 (s

, 3H

), 2,

63

(t, J

= 7

,6 H

z, 2

H),

5,38

(s, 2

H),

6,61

(d, J

= 9

,0 H

z,

1H),

7,44

(m, 2

H),

7,49

(m, 1

H),

7,58

(m, 2

H),

7,70

(m,

2H),

7,99

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 8,

02 (

s, 1

H),

12,8

6 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

459

(M-1

)

32

Näi

te

3

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{2-[4

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,85

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

47 (m

, 2H

), 2,

57 (s

, 3H

), 2,

63 (t

, J =

7,4

Hz,

2H

), 5,

30 (

s, 1

H),

6,68

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

),

7,44

-7,5

3 (m

, 5H

), 7,

62 (s

, 1H

), 7,

77 (d

, J =

9,0

Hz,

1H),

8,07

(d, J

= 9

,0, 2

H),

12,8

6 (s

, 1H

). M

S(A

PC

I-

NE

G) m

/z (s

uht.

inte

nsiiv

sus)

459

(100

)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

33

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[2

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,90

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

58-1

,49

(m, 2

H),

2,56

(s,

3H

), 2,

64 (

t, J

= 7,

6 H

z, 2

H),

5,38

(s,

2H

), 6,

61 (

d, J

= 9

,0 H

z,

1H),

7,39

(d,

J =

8,6

Hz,

2H

), 7,

49 (

t, J

= 8,

4 H

z,

1H),

7,5

7 (t,

J =

7,6

Hz,

15H

), 7,

62 (d

, J =

7,8

Hz,

11H

), 7,

74 (d

, J =

9,0

Hz,

2H

), 8,

06 (d

, J =

8,6

Hz,

2H),

12,8

6 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

459

(M-1

).

34

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[2

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (4

00 M

Hz,

DM

SO

-d6)

δ 0

,87

(t, J

= 7

,4 H

z,

3H),

1,46

-1,5

0 (m

, 2H

), 2,

51 (

s, 3

H),

2,58

(m

, 2H

),

5,28

(s,

2H

), 6,

73 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,18

(d,

J =

8,2

Hz,

1H

), 7,

37-7

,44

(m, 2

H),

7,47

-7,5

1 (m

, 4H

),

7,82

(d,

J =

9,0

Hz,

2H

), 12

,85

(s, 1

H).

MS

(m

/z):

459

(M-1

)

35

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[4

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, D

MS

O-d

6) δ

0,7

9 (s

, 3H

), 1,

43

(q,

J =

10,3

Hz,

2H

), 2,

50 (

s, 3

H),

2,57

(m

, 2H

),

5,25

(s, 2

H),

6,69

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

6,95

(m, 1

H),

7,23

(m

, 2H

), 7,

34 (

s, 1

H),

7,42

(s,

2H

), 7,

48 (

s,

1H),

7,73

(m

, 1H

), 7,

78 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

12,8

3

(s, 1

H).

MS

(m/z

): 45

9 (M

-1)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

36

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[3

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

fenü

ülsu

lfanü

ül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (4

00 M

Hz,

DM

SO

-d6)

δ 0

,86

(t, J

= 7

,2 H

z,

3H),

1,48

(q, J

= 9

,8 H

z, 2

H),

2,57

(s, 3

H),

2,58

(m,

2H),

5,26

(s,

2H

), 6,

71 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,37

-

7,40

(m

, 4H

), 7,

45 (

d, J

= 8

,2 H

z, 2

H),

7,80

(d, J

=

9,0

Hz,

1H

), 7,

98 (d

, J =

8,6

Hz,

2H

), 12

,84

(s, 1

H).

MS

(m/z

): 45

9 (M

-1)

37

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[2

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (4

00 M

Hz,

DM

SO

-d6)

δ 0

,90

(t, J

= 7

,2 H

z,

3H),

1,54

(q,

J =

10

Hz,

2H

), 2,

57 (

s, 2

H),

2,57

(s,

3H),

2,64

(q, J

= 1

0 H

z, 2

H),

5,26

(s, 2

H),

6,67

(m,

1H),

7,29

-7,4

4 (m

, 6H

), 7,

79 (

d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

8,04

(m, 1

H),

8,12

(s, 1

H),

12,8

8 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

459

(M-1

)

38

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[3

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (4

00 M

Hz,

DM

SO

-d6)

δ 0

,86

(t, J

= 7

,4 H

z,

3H),

1,47

(q, J

= 9

,6 H

z, 2

H),

2,50

(s, 3

H),

2,56

(m,

2H),

5,32

(s, 2

H),

6,72

(d, J

= 9

,4 H

z, 1

H),

7,45

(m,

1H),

7,58

(s,

1H

), 7,

65 (

s, 1

H),

7,71

(s,

2H

), 7,

79

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

87 (

m,

2H),

8,21

(m

, 1H

),

12,8

4 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

491

(M-1

)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

39

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[4

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H N

MR

(400

MH

z, D

MS

O-d

6) δ

0,8

3 (t,

J =

7,4

Hz,

3H),

1,44

(m

, 2H

), 2,

55 (

s, 3

H),

2,57

(m

, 2H

), 5,

36

(s, 2

H),

6,69

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,65

-7,7

0 (m

, 2H

),

7,74

(d,

J =

7,4

Hz,

1H

), 7,

78 (

d, J

= 9

,4 H

z, 1

H),

7,90

(d,

J =

8,2

Hz,

1H

), 7,

96 (

d, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

8,08

(s, 1

H),

8,27

(d, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

8,50

(s, 1

H),

12,8

4 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

491

(M-1

)

40

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[3

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H N

MR

(400

MH

z, D

MS

O-d

6) δ

0,8

7 (t,

J =

7,4

Hz,

3H),

1,48

(m, 2

H),

2,50

(s, 3

H),

2,60

(t, J

= 7

,6 H

z,

2H),

5,36

(s, 2

H),

6,65

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,67

(d,

J =

8,6

Hz,

2H

), 7,

78 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 8,

03 (d

, J

= 6,

6 H

z, 2

H),

8,05

(d, J

= 7

,0 H

z, 2

H),

8,22

(d, J

=

9,0

Hz,

2H

), 12

,84

(s, 2

H).

MS

(m/z

): 49

1 (M

-1)

41

Näi

te

1

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[4

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfo

nüül

]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (4

00 M

Hz,

DM

SO

-d6)

δ 0

,87

(t, J

= 7

,4 H

z,

3H),

1,48

(q, J

= 9

,5 H

z, 2

H),

2,50

(s, 3

H),

2,55

(m,

2H),

5,36

(s, 2

H),

6,65

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,67

(d,

J =

7,8

Hz,

3H

), 7,

78 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

89 (d

, J

= 8,

2 H

z, 1

H),

8,04

(d, J

= 8

,2 H

z, 2

H),

8,24

(d, J

=

8,2

Hz,

1H

), 8,

47 (

s, 1

H),

12,8

3 (s

, 1H

). M

S (

m/z

):

491

(M-1

)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

42

Näi

te

2

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{2-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfin

üül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (4

00 M

Hz,

DM

SO

-d6)

δ 0

,87

(t, J

= 7

,4 H

z,

3H),

1,48

(m, 2

H),

2,56

(s, 3

H),

2,59

(t, J

= 7

,4 H

z,

2H),

5,36

(s, 2

H),

6,70

(d, J

= 9

,0 H

z, 1

H),

7,68

(d,

J =

7,8

Hz,

1H

), 7,

74 (d

, J =

7,4

Hz,

1H

), 7,

80 (d

, J

= 9,

0 H

z, 1

H),

7,95

(d, J

= 7

, 8 H

z, 1

H),

7,98

(d, J

=

8,6

Hz,

2H

), 8,

07 (

s, 1

H),

8,20

(d,

J =

8,6

Hz,

2H

),

12,8

5 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

491

(M-1

)

43

Näi

te

2

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[2

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfin

üül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,86

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

45-1

,53

(m,

2H),

2,56

(s,

3H

), 2,

63 (

m,

2H),

5,43

(d, J

= 1

2,5

Hz,

1H

), 5,

53 (d

, J =

12,

5 H

z,

1H),

6,62

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

65-7

,72

(m,

3H),

7,76

(d,

J =

8,6

Hz,

1H

), 7,

89 (

d, J

= 8

,6 H

z, 2

H),

8,01

(m

, 1H

), 8,

26 (

d, J

= 8

,6 H

z, 2

H),

12,8

6 (s

,

3H).

MS

(m/z

): 47

5 (M

-1).

44

Näi

te

2

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[4

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfin

üül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,88

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

51 (m

, 2H

), 2,

58 (s

, 3H

), 2,

62 (t

, J =

7,6

Hz,

2H

), 5,

29 (s

, 1H

), 6,

62 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

50

(t, J

= 7

,6 H

z, 1

H),

7,55

(d,

J =

7,8

Hz,

1H

), 7,

75

(m,

3H),

7,84

(m

, 1H

), 7,

89 (

s, 1

H),

8,05

(m

, 1H

),

8,26

(m, 1

H),

12,8

8 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

475

(M-1

)

Nd.

M

eeto

d K

eem

iline

nim

i S

trukt

uur

Füüs

ikal

ised

and

med

45

Näi

te

2

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{4-[3

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfin

üül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,90

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

54 (m

, 2H

), 2,

57 (s

, 3H

), 2,

67 (t

, J =

7,6

Hz,

2H

), 5,

34 (s

, 2H

), 6,

68 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

69

(d, J

= 8

,6 H

z, 2

H),

7,77

(d,

J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

86

(d, J

= 8

,6 H

z, 2

H),

7,98

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

), 8,

29

(d,

J =

8,6

Hz,

2H

), 12

,88

(s,

1H).

MS

(m

/z):

475

(M-1

).

46

Näi

te

2

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[3

-(2H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfin

üül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,89

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

54 (m

, 2H

), 2,

57 (s

, 3H

), 2,

67 (t

, J =

7,4

Hz,

2H

), 5,

33 (s

, 2H

), 6,

68 (d

, J =

9,0

Hz,

1H

), 7,

68

(d, J

= 7

,8 H

z, 2

H),

7,77

(d,

J =

8,2

Hz,

2H

), 7,

88

(d, J

= 8

,2 H

z, 2

H),

7,94

(d,

J =

8 ,6

Hz,

1H

), 8,

25

(d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

8,50

(s, 1

H),

12,8

8 (s

, 1H

). M

S

(m/z

): 47

5 (M

-1).

47

Näi

te

2

mee

tod

1-(2

-hüd

roks

ü-3-

prop

üül-4

-

{3-[2

-(1H

-tetra

sool

-5-ü

ül)-

bens

eens

ulfin

üül]-

bens

üülo

ksü}

-fenü

ül)-

etan

oon

1 H

NM

R (

400

MH

z, a

tset

oon-

d 6) δ

0,88

(t,

J =

7,4

Hz,

3H

), 1,

47-1

,57

(m,

2H),

2,57

(s,

3H

), 5,

34 (

s,

2H),

6,67

(d,

J =

9,0

, 1H

), 7,

63 (

m,

2H),

7,75

(m

,

2H),

7,81

(d, J

= 7

,0, 1

H),

7,90

(d, J

= 8

,2 H

z, 1

H),

7,94

(s, 1

H),

8,24

(d, J

= 7

,8 H

z, 1

H),

8,49

(s, 1

H),

12,8

7 (s

, 1H

). M

S (m

/z):

475

(M-1

)

EE - EP1817300 B1 88

Näide 48

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-

bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees

Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse valge tahkisena (77 mg, 16%), 5

kasutades näites 1 kirjeldatud protseduuri ja 6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-

propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-nikotinonitriili (430 mg, 1,03 mmol),

naatriumasiidi (668 mg, 10,3 mmol) ja trietüülamiini vesinikkloriidi (1,41 g, 10,3

mmol); puhastamine toimub pöördfaasi kromatograafiaga, elueerides

metanooli:äädikhappe:vee seguga: 1H NMR (CD3CN) δ 0,83 (t, 3H), 1,48 10

(kuuekordne, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,11 (d,

1H), 7,56 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H), 12,82 (bs, 1H); MS

(esi negatiivne) mlz 460 (m-1).

Näide 49

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-15

bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees

Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse valge tahkisena (261 mg, 62%),

kasutades näites 1 kirjeldatud protseduuri ja 2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-

propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-isonikotinonitriili (380 mg, 0,908 mmol), 20

naatriumasiidi (590 mg, 9,08 mmol) ja trietüülamiini vesinikkloriidi (1,25 g, 9,08

mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,760 (t, 3H), 1,39 (kuuekordne, 2H), 2,52 (t, 2H),

EE - EP1817300 B1 89

2,56 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,79 (d, 1H),

8,64 (d, 1H), 12,82 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z 460 (m-1).

Valmistamisviis 100

2-jodo-benseen-1,3-diooli süntees

Lisage temperatuurini 0 oC jahutatud lahusele, mis koosneb vees (225 ml) olevast 5

benseen-1,3-dioolist (33,0 g, 300 mmol) ja joodist (81,5 g, 321 mmol),

naatriumbikarbonaat (27,9 g, 333 mmol) ja segage. Seejärel soojendage lahus 1

tunni jooksul järkjärgult keskkonnatemperatuurini. Ekstraheerige dietüüleetriga,

liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige

valge tahkise saamiseks alandatud rõhu all. Tritureerige tahkis temperatuurini -10 10 oC jahutatud kloroformis (100 ml). Filtreerige sade 30 minuti pärast ja peske külma

kloroformiga, saades pealkirjas nimetatud ühendi valge tahkisena (49,0 g, 69%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,33 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 10,03 (s, 2H).

Valmistamisviis 101

1,3-bis-bensüüloksü-2-jodo-benseeni süntees 15

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (200 ml) olevast 2-jodo-

benseen-1,3-dioolist (5,00 g, 21,2 mmol) ja tseesiumkarbonaadist (15,2 g, 46,6

mmol), bensüülbromiid (7,97 g, 46,6 mmol) ja segage saadud segu.

Kontsentreerige materjal 18 tunni möödudes alandatud rõhu all. Seejärel lisage

vesi (500 ml) ja segage. Filtreerige saadud sade 1 tunni möödudes ning peske 20

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valkja tahkisena (6,30 g, 71%) vee ja

heksaanidega: 1H NMR (CDCl3) δ 5,18 (s, 4H), 6,55 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,29-

7,53 (m, 10H).

Valmistamisviis 102

1,3-bis-bensüüloksü-2-trifluorometüül-benseeni süntees 25

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (50 ml) olevast 1,3-bis-

bensüüloksü-2-jodo-benseenist (6,50 g, 15,6 mmol), heksametüülfosforamiidist

(13,99 g, 78,1 mmol) ja vaskjodiidist (3,57 g, 18,7 mmol), difluoro-fluorosulfonüül-

EE - EP1817300 B1 90

äädikhappe metüülester (15,0 g, 78,1 mmol) ja segage. Järgnevalt kuumutage

reaktsioon temperatuurini 80 oC. 18 tunni möödudes jahutage

keskkonnatemperatuurini. Seejärel lisage küllastunud ammooniumkloriidi

vesilahus (250 ml) ja ekstraheerige eetriga. Liitke orgaanilised kihid ja peske

küllastunud naatriumbikarbonaadi vesilahuse ja soolveega, kuivatage 5

magneesiumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud

rõhu all. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks läbipaistva õlina (4,60 g, 82%) 20% etüülatsetaadi/heksaanide

seguga: 1H NMR (CDCl3) δ 5,14 (s, 4H), 6,67 (d, 2H), 7,29-7,46 (m, 11H).

Valmistamisviis 103 10

1,3-bis-bensüüloksü-4-bromo-2-trifluorometüül-benseeni süntees

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (100 ml) olevast 1,3-bis-

bensüüloksü-2-trifluorometüül-benseenist (9,40 g, 26,2 mmol), N-bromosukinimiid

(4,67 g, 26,23 mmol) ja segage. Lisage 18 tunni möödudes vesi ja ekstraheerige

dietüüleetriga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja 15

kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks oranži õlina (11,20 g, 98%)

alandatud rõhu all: 1H NMR (CD3CN) δ 4,97 (2, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,99 (d, 1H),

7,33-7,55 (m, 10H), 7,79 (d, 1H).

Valmistamisviis 104

1-(2,4-bis-bensüüloksü-3-trifluorometüül-fenüül)-etanooni süntees 20

Lisage lahusele, mis koosneb dioksaanis (250 ml) olevast 1,3-bis-bensüüloksü-4-

bromo-2-trifluorometüül-benseenist (11,10 g, 25,4 mmol) ja tributüül-(1-etoksü-

vinüül)-stannaanist (10,08 g, 27,92 mmol), tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium (2,93

g, 2,54 mmol). Puhastage reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage

reaktsioon temperatuurini 100 oC. 6 tunni möödudes jahutage reaktsioon 25

keskkonnatemperatuurini ja kontsentreerige alandatud rõhu all. Lisage 2N

vesinikkloriidhappe vesilahus (50 ml) ja tetrahüdrofuraan (200 ml) ning segage

saadud segu. Lisage 30 minuti möödudes vesi ja ekstraheerige etüülatsetaadiga.

Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja

kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Puhastage jääk 30

EE - EP1817300 B1 91

kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

läbipaistva õlina (6,10 g, 60%) 0-20% etüülatsetaadi/heksaanide segust

gradiendiga: 1H NMR (CD3CN) 8 2,48 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,08 (d,

1H), 7,33-7,48 (m, 10H), 7,83 (d, 1H).

Valmistamisviis 105 5

1-(2,4-dihüdroksü-3-trifluorometüül-fenüül)-etanooni süntees

Lisage lahusele, mis koosneb etanoolis (75 ml) ja tsüklohekseenis (75 ml) olevast

1-(2,4-bis-bensüüloksü-3-trifluorometüül-fenüül)-etanoonist (6,00 g, 15 mmol),

süsinikul olev 20% pallaadiumhüdroksiid (11,0 g, 15 mmol) ja segage. Puhastage

reaktsiooninõu argooniga. Kuumutage segu tagasivooluni. 18 tunni pärast 10

jahutage segu keskkonnatemperatuurini, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks halli tahkisena (3,00 g, 91%) alandatud rõhu all: 1H

NMR (CD3CN) δ 2,55 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 13,91 (bs, 1H).

Näide 50

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-15

bensüüloksü}-fenüül)-etanooni naatriumsoola (fenool) süntees

Lisage lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (0,2 M) olevast 1-(2-hüdroksü-3-

propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-bensüüloksü}-fenüül)-

etanoonist (0,240 g, 0,504 mmol), naatriumhüdriid (12,1 mg, 0,504 mmol, 95%, 20

kuiv, 1,0 mmol, Aldrich Chemical Co.). Aurustage lahusti ja tritureerige

dietüüleetriga. Filtreerige, kogudes pealkirjas nimetatud ühendi moodustunud

sademena (180 mg, 0,361 mmol, 72%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J

= 7,2 Hz, 3H), 1,33-1,39 (m, 2H), 2,45-2,47 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 5,07 (s, 2H),

5,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 4H), 7,66 (d, J = 25

7,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). MS (m/z): 475 (M-

1).

EE - EP1817300 B1 92

Näide 51

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-

bensüüloksü}-fenüül)-etanooni naatriumsoola (tetrasool) süntees

Lisage 1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-5

bensüüloksü}-fenüül)-etanooni lahusele naatriummetoksiid (1,00 mmol, 0,5 M

lahus metanoolis) ja segage saadud segu 30 minutit. Seejärel aurustage lahusti.

Lisage suhtes 1:10 tetrahüdrofuraani/eetri segu ja töödelge jääki

kõrgsagedusheliga. Järgnevalt filtreerige ja koguge tahke saadus. Seeläbi

saadakse järgnev kogus pealkirjas nimetatud ühendit - 0,150 g, 0,310 mmol, 96%: 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 (q, J = 9,9 Hz, 2H),

2,55 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H),

7,56-7,61 (m, 4H), 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H),

8,06 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 12,85 (s, 1H). MS (m/z): 475 (M-1).

Näide 52 15

6-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotiinhappe

süntees

Valmistage segu, mis koosneb 6-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-

fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotinonitriilist (0,14 g, 0,34 mmol), pulbristatud 20

kaaliumhüdroksiidist (0,69 g, 12,20 mmol), isopropüülalkoholist (1,5 ml) ja veest

(1,5 ml). Järgnevalt kuumutage reaktsioon 8 tunni jooksul temperatuurini 130 oC.

Seejärel laske reaktsioonil toatemperatuurini jahtuda. Valage reaktsioon vette (20

ml) ja hapustage vesinikkloriidhappe (37% vees, 1 ml) abil pH tasemele 1.

Ekstraheerige lahus etüülatsetaadiga (3 x 30 ml). Liitke orgaanilised ekstraktid, 25

EE - EP1817300 B1 93

kuivatage magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige jäägi

saamiseks alandatud rõhu all. Pealkirjas nimetatud ühend (0,02 g, 17%) saadakse

puhastamisega, kasutades gradiendi eluendina 5% isopropüülalkoholi/kloroformi

segu kuni 10% isopropüülalkoholi/kloroformi segu: MS (m/z): 420,1 (M-1). 1H NMR

(atsetoon-d6) 12,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, 5

J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4

Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (s,

3H), 1,66-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Näide 53

6-[3-(3-hüdroksü-2-metüül-4-propionüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotiinhappe 10

süntees

Lahustage 6-[3-(3-hüdroksü-2-metüül-4-propionüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-

nikotiinhappe metüülester (0,10 g, 0,24 mmol) tetrahüdrofuraanis (2 ml). Lisage

liitiumhüdroksiid (0,007 g, 0,29 mmol) ja vesi (0,5 ml). Segage saadud segu 2 15

tundi keskkonnatemperatuuril. Seejärel lisage 1N vesinikkloriidhape (5 ml) ja

ekstraheerige reaktsioon etüülatsetaadiga (3 x 10 ml). Liitke orgaanilised

ekstraktid, kuivatage magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige jäägi

saamiseks alandatud rõhu all. Pealkirjas nimetatud ühend (0,06 g, 58%) saadakse

puhastamisega, kasutades gradiendi eluendina 5% isopropüülalkoholi/kloroformi 20

segu kuni 10% isopropüülalkoholi/kloroformi segu: MS (m/z): 406,1 (M-1). 1H NMR

(atsetoon-d6) 13,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 1,7 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d,

J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22

(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H),

3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 25

Järgnevate näidete ühendid valmistatakse üldiselt näidetes 52 või 53 kirjeldatud

viisidel.

EE - EP1817300 B1 94

Nd. Meetod Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised

andmed

54 Näite

52

meetod

2-[3-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksümetü

ül)-fenoksü]-

isonikotiinhape

MS (m/z): 420,1 (M-

1). 1H NMR (DMSO-

d6) 13,82 (bs, 1H),

12,85 (s, 1H), 8,35

(d, J = 5,1 Hz, 1H),

7,83 (d, J = 9,1 Hz,

1H), 7,57 (d, J = 5,1

Hz, 1H), 7,49 (t, J =

7,9 Hz, 1H), 7,38 (s,

1H), 7,33 (d, J = 7,6

Hz, 1H), 7,24 (s,

1H), 7,16 (d, J = 7,9

Hz, 1H), 6,73 (d, J =

9,1 Hz, 1H), 5,30 (s,

2H), 2,59 (s, 3H),

2,57 (t, J = 7,6 Hz,

2H), 1,49-1,40 (m,

2H), 0,81 (t, J = 7,6

Hz, 3H)

55 Näite

53

meetod

6-[3-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

trifluorometüülfenoks

ü-metüül)-fenoksü]-

nikotiinhape

LC-MS (m/e): 446

(M-1); 1H NMR

(DMSOd6) δ 13,80

(1H, s), 8,68 (1H, d),

8,32 (1H, dd), 8,23

(1H, d), 7,51(1H,

dd), 7,35 (1H, d),

7,27 (1H, m), 7,18

(2 H, m), 6,84 (1H,

d), 5,43 (2 H, s),

2,66 (3 H, s)

EE - EP1817300 B1 95

Nd. Meetod Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised

andmed

56 Näite

53

meetod

3-[3-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksümetü

ül)-

benseensulfonüül]-

bensoehape

1H NMR (400 MHz,

atsetoon-d6) δ 0,93

(t, J = 7,4 Hz, 3H),

1,56 (m, 2H), 2,58

(s, 3H), 2,68 (t, J =

7,4 Hz, 2H), 5,40 (s,

2H), 6,70 (d, J = 9,0

Hz, 1H), 7,18-7,25

(m, 2H), 7,77-7,84

(m, 2H), 8,04 (d, J =

7,8 Hz, 1H), 8,16 (s,

1H), 8,23 (d, J = 6,6

Hz, 1H), 8,30 (d, J =

9,0 Hz, 1H), 8,58 (s,

1H), 12,9 (s, 1H).

MS (m/z): 467 (M-1)

57 Näite

53

meetod

3-[4-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksümetü

ül)-

benseensulfonüül]-

bensoehape

1H NMR (400 MHz,

atsetoon-d6) δ 091

(t, J = 74 Hz, 3H),

155 (m, 2H), 256 (s,

3H), 269 (t, J = 76

Hz, 2H), 538 (s,

2H), 665 (d, J = 90

Hz, 1H), 718 (m,

2H), 773 (m, 2H),

810 (d, J = 70 Hz,

2H),828 (t, J = 92

Hz, 2H), 860 (s,

1H), 1289 (s, 1H).

MS (m/z): 467

(M-1).

EE - EP1817300 B1 96

Nd. Meetod Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised

andmed

58 Näite

53

meetod

4-[4-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksümetü

ül)-

benseensulfonüül]-

bensoehape

1H NMR (400 MHz,

atsetoon-d6) δ 0,92

(t, J = 7,4 Hz, 3H),

1,56 (m, 2H), 2,57

(s, 3H), 2,69 (t, J =

7,4 Hz, 2H), 5,40 (s,

2H), 6,67 (d, J = 9,0

Hz, 1H), 7,75 (m,

3H), 8,09 (d, J = 7,0

Hz, 2H), 8,15 (d, J =

8,2 Hz, 2H), 8,23 (d,

J = 8,6 Hz, 2H),

12,89 (s, 1H). MS

(m/z): 467 (M-1)

Näide 59

2-[3-(4-atsetüül-2-karboksü-3-hüdroksü-fenoksümetüül)-fenoksü]-isonikotiinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse sarnaselt 4-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-5

propüül-bensüüloksü)-benseensulfinüül]-bensoehappe (näide 57) valmistamisele,

kasutades 2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-trifluorometüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-

isonikotinonitriili. Kuumutage materjali 35 minutit mikrolainereaktoris temperatuuril

150 oC. Saagis: 33%. LC-MS (m/e): 422 (M-1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (1H, d),

8,00 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,25 (1H, s), 10

7,15 (1H, m), 6,80 (1H, d), 5,35 (2 H, s), 2,52 (3 H, s).

EE - EP1817300 B1 97

Valmistamisviis 106

Dimetüül-tiokarbaamhappe S-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenüül)estri

süntees

Segage 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanooni (2 g, 10,3 mmol),

trietüülamiini (1,6 ml, 11,3 mmol) ja diklorometaani (40 ml) segu toatemperatuuril. 5

Lisage dimetüültiokarbamoüülkloriid (1,27 g, 10,3 mmol) ja segage segu öö läbi

toatemperatuuril. Peske segu 1 M vesinikkloriidhappega (25 ml), kuivatage

magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige. Puhastage jääk

silikageeli kromatograafiaga, elueerides dimetüül-tiokarbaamhappe O-(4-atsetüül-

3-hüdroksü-2-propüül-fenüül) estri saamiseks helekollase tahkisena (1,2 g, 41%) 10

heksaanide kuni suhtes 7:3 heksaanide/etüülatsetaadi seguga. Segage kollast

tahkist tetradekaanis (10 ml) tund aega temperatuuril 250 oC ja puhastage seejärel

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge tahkisena (1,08 g, 90%) silikageeli

kromatograafiaga, elueerides heksaanide kuni suhtes 6:4

heksaanide:etüülatsetaadi seguga. LCMS (m/z) 280 m-1. 15

Valmistamisviis 107

1-(2-hüdroksü-4-merkapto-3-propüül-fenüül)-etanooni süntees

Keetke segatud segu, mis koosneb dimetüül-tiokarbaamhappe S-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-propüül-fenüül)estrist (1,08 g, 3,84 mmol), kaaliumhüdroksiidist (1,1 g,

19,2 mmol), etanoolist (25 ml) ja veest (10 ml), 2 tundi püstjahutiga. Seejärel 20

jahutage reaktsioon jää/vee vannis ja reguleerige pH 5N vesinikkloriidhappe

vesilahuse abil tasemele 2. Ekstraheerige segu etüülatsetaadiga (3 x 50 ml). Liitke

ekstraktid, peske vee (50 ml) ja soolveega (50 ml) ning kuivatage

magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks pruuni õlina (0,76 g, 94%), mis tahkestub seismisel. LCMS 25

(m/z) 211 m-1.

Valmistamisviis 108

2-fluoro-3-metoksü-fenooli süntees

EE - EP1817300 B1 98

Segu, mis koosneb 2-fluoroanisoolist (1,8 ml, 15,85 mmol),

pentametüüldietüleentriamiinist (3,6 ml, 17,45 mmol) ja tetrahüdrofuraanist (10

ml), segatakse temperatuuril -78 oC. Seejärel lisatakse tilkhaaval 2,5 M lahus, mis

koosneb heksaanides olevast n-butüülliitiumist (7 ml, 17,45 mmol) ja saadud

lahust segatakse 2 tundi temperatuuril -78 oC. Järgnevalt lisatakse trimetüülboraat 5

(2 ml, 17,45 mmol), reaktsioon soojendatakse toatemperatuurini ja segatakse 1

tund. Seejärel lisatakse äädikhape (1,4 ml, 23,8 mmol) ja sellele järgnevalt 30%

vesinikperoksiidi vesilahus (1,8 ml, 17,45 mmol) ning moodustunud segu

segatakse kiirelt 18 tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu lahjendatakse veega

ja ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (3 x 50 ml). Ühendatud ekstraktid 10

kuivatatakse magneesiumsulfaadi kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse umbes

10 ml mahuni. Saadud segu puhastatakse silikageeli kromatograafiaga, elueerides

pealkirjas nimetatud ühendi (1,65 g, 73%) saamiseks värvitu õlina heksaanide kuni

suhtes 8:1 heksaanide:etüülatsetaadi seguga. MS ES 141 m-1.

Valmistamisviis 109 15

1-(3-fluoro-2,4-dihüdroksü-fenüül)-etanooni süntees

2-fluoro-3-metoksü-fenooli (0,5 g, 3,53 mmol) ja diklorometaani lahust segatakse

temperatuuril -78 oC. Seejärel lisatakse aeglaselt 1 M lahus, mis koosneb

diklorometaanis (3,9 ml, 3,9 mmol) olevast boortribromiidist, segu segatakse 10

minutit külmalt, soojendatakse seejärel temperatuurini 0 oC ning segatakse 1 tund. 20

Reaktsioon jahutatakse jääga ja segatakse öö läbi toatemperatuuril. Materjal

ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (2 x 50 ml), kuivatatakse magneesiumsulfaadi

kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse. Saadud jääk liidetakse boortrifluoriidi

dietüületeraadi (1,3 ml, 10,3 mmol) ja äädikhappega (0,2 ml, 3,28 mmol) ning

moodustunud segu keedetakse 8 tundi püstjahutiga. Seejärel jahutatakse segu 25

toatemperatuurini, lahjendatakse veega (50 ml) ja ekstraheeritakse

etüülatsetaadiga (3 x 50 ml). Ühendatud ekstraktid kuivatatakse

magneesiumsulfaadi kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse umbes 10 ml

mahuni. Saadud segu lahjendatakse heksaanidega (50 ml), jahutatakse

temperatuurini 0 oC ja filtreeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 30

punakaspruuni tahkisena (310 mg, 58%). MS ES 171 m+1.

EE - EP1817300 B1 99

Valmistamisviis 110

1-(3-kloro-2,4-dihüdroksü-fenüül)-etanooni süntees

Lahust, mis koosneb 2,3-dihüdroksüatsetofenoonist (6 g, 39,4 mmol), 1 M

naatriumhüdroksiidi vesilahusest (41,4 ml, 41,4 mmol) ja veest (200 ml),

segatakse toatemperatuuril. Seejärel lisatakse 1 tunni jooksul 1,6 M 5

naatriumhüpokloriidi lahus (32 ml). Moodustunud tumepruuni lahust segatakse 18

tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu pH reguleeritakse kontsentreeritud

vesinikkloriidhappe vesilahuse abil tasemele 2-3. Saadud suspensioon

filtreeritakse ja pestakse veega (4 x 100 ml). Filtreeritud tahkist kuivatatakse 2,5

päeva temperatuuril 45 oC vaakumis, saades pealkirjas nimetatud ühendi (4,8 g, 10

65%) pruuni tahkisena. LCMS 1187 m+.

Valmistamisviis 111

1-(3-kloro-2,4-dihüdroksü-fenüül)-propaan-1-ooni süntees

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse sarnaselt 1-(3-kloro-2,4-dihüdroksü-

fenüül)-etanoonile (valmistamisviis 111), kasutades 4,5 g (37%) valkja tahkise 15

saamiseks 2,4-dihüdroksüpropioonfenooni. LCMS 1201 m+.

Valmistamisviis 112

1-[2-hüdroksü-4-(4-nitro-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees

Lahusele, mis koosneb atsetoonis (62 ml) olevast 2´,4´-dihüdroksü-3´-

propüülatsetofenoonist (2,0 g, 15,4 mmol) ja 4-nitrobensüülbromiidist (3,6 g, 17 20

mmol), lisatakse K2CO3 (3,2 g, 23 mmol). Reaktsioonisegu keedetakse 1 tund

püstjahutiga ja jahutatakse seejärel toatemperatuurini. Sade filtreeritakse,

pestakse veega (5 x 70 ml) ja kuivatatakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

(4,8 g, 94%). LC-MS (m/z): 328 (M-1).

Valmistamisviis 113 25

1-[4-(4-amino-bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees

EE - EP1817300 B1 100

Segule, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (13 ml) olevast 1-[2-hüdroksü-4-(4-nitro-

bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanoonist (1,0 g, 3,0 mmol), lisatakse

kontsentreeritud vesinikkloriidhape (2,7 ml) ja stannaankloriidi dihüdraat (2,2 g, 9,9

mmol). Reaktsioonisegu segatakse öö läbi toatemperatuuril. Seejärel jahutatakse

segu küllastunud NH4Cl vesilahusega (100 ml). Saadud emulsioon filtreeritakse ja 5

filtraat ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (3 x 100 ml). Liidetud orgaanilised kihid

pestakse soolveega, kuivatatakse naatriumsulfaadi kohal ja kontsentreeritakse

toorainelise pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (980 mg). LC-MS (m/z): 298

(M-1).

Valmistamisviis 114 10

1-(2,6-dihüdroksü-bifenüül-3-üül)-etanooni süntees

Lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraani/vee segus (15 ml/3 ml) toatemperatuuril

olevast 1-(2,4-dihüdroksü-3-jodo-fenüül)-etanoonist (1,0 g, 3,59 mmol; 581938,

võidakse valmistada vastavalt G. Batu ja R. Stevenson poolt teoses J. Org. Chem.

1979, 44, 3948 kirjeldatule), lisatakse fenüülboorhape (0,877 g, 7,19 mmol), 15

Pd(dppf)2Cl2 (0,088 g, 0,107 mmol) ja tseesiumhüdroksiidi monohüdraat (1,81 g,

10,8 mmol). Pärast 15 tunni pikkust segamist filtreeritakse segu läbi Celite® aluse,

pestes samaaegselt etüülatsetaadiga. Jääk lahjendatakse 30 ml 1N

vesinikkloriidhappega ja ekstraheeritakse etüülatsetaadiga. Liidetud orgaanilised

faasid pestakse soolveega, kuivatatakse MgSO4 kohal, filtreeritakse ja 20

kontsentreeritakse alandatud rõhu all. Saadud jääk puhastatakse

kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks värvitu

tahkisena 30% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: MS (m/z) 228(M+); 1H NMR

(DMSO-d6) δ 13,1 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m,

5H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H); Rf = 0,58 40% 25

etüülatsetaadi/heksaanide segus.

Valmistamisviis 115

1-(4´-fluoro-2,6-dihüdroksü-bifenüül-3-üül)-etanooni süntees

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse 4-fluorofenüülboorhapet kasutades

vastavalt valmistamisviisis 119 kirjeldatud protseduurile: massispekter (m/e): 245 30

EE - EP1817300 B1 101

(M-1); 1H NMR (atsetoon-d6) δ 13,2 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m,

2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,61 (d J = 8,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H); Rf = 0,40 40%

etüülatsetaadi/heksaanide segus.

Valmistamisviis 116

(6-bromo-püridiin-2-üül)-metanooli süntees 5

Lisage temperatuuril -78 oC lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (100 ml)

olevast 2,6-dibromopüridiinist (8,00 g, 33,8 mmol), tilkhaaval n-butüülliitium (16,2

ml, 2,5 M heksaanides, 40,5 mmol). Segage saadud segu 30 minutit ja seejärel

lisage süstla abil dimetüülformamiid (12,3 g, 169 mmol). Laske lahusel

keskkonnatemperatuurini soojeneda ja valage see seejärel temperatuuril -10 oC 10

lahusesse, mis koosneb etanoolis (50 ml) olevast naatriumboorhüdriidist (17,85 g,

338 mmol). Eemaldage jahutusvann 10 minuti möödudes. Lisage pärast 1 tunni

pikkust hoidmist keskkonnatemperatuuril vesi, 1N vesinikkloriidhape (gaasi teke)

ja seejärel küllastunud naatriumbikarbonaadi lahus, kuni segu on neutraliseeritud.

Ekstraheerige veeline faas etüülatsetaadiga, kuivatage Na2SO4 kohal, filtreerige ja 15

kontsentreerige alandatud rõhu all. Lahustage jääk dietüüleetris ja lisage liigne

kogus vesinikkloriidi (2N dietüüleetris). Dekanteerige orgaaniline faas ja lisage

jäägile küllastunud naatriumbikarbonaadi lahus. Ekstraheerige etüülatsetaadiga

(3x), kuivatage naatriumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks pruuni õlina (2,73 g, 14,5 mmol) alandatud rõhu all: 20

MS (m/z): 189 (M+1).

Valmistamisviis 117

1-[4-(6-bromo-püridiin-2-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni

süntees

Valmistage lahus, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (5,3 ml) olevast (6-bromo-25

püridiin-2-üül)-metanoolist (1,00 g, 5,32 mmol), 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüül-

fenüül)-etanoonist (1,033 g, 5,32 mmol) ja tri-n-butüülfosfiinist (1,46 ml, 5,85

mmol, Aldrich Chemical Co.) ning lisage nimetatud lahusele 1,1´-

(asodikarbonüül)dipiperidiin (1,48 g, 5,85 mmol, Aldrich Chemical Co.). Lisage

pärast 12 tunni pikkust keskkonnatemperatuuril hoidmist dietüüleeter (moodustub 30

EE - EP1817300 B1 102

valge sade) ja filtreerige, koguge vedelik ning eemaldage lahustid alandatud rõhu

all. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga, saades pealkirjas nimetatud ühendi

valge tahkisena (854 mg, 2,35 mmol): MS (m/z): 286 (MBr+1).

Järgnev ühend valmistatakse üldiselt valmistamisviisi 117 meetodit kasutades.

Valm.

viis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

118 1-[4-(2-kloro-püridiin-

4-üülmetoksü)-2-

hüdroksü-3-propüül-

fenüül]-etanoon

MS (m/z): 318 (M-1)

Näide 60 5

3-[6-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-

bensoehappe süntees

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (15 ml) olevast 3-

merkaptobensoehappest (361 mg, 2,35 mmol), temperatuuril 0 oC naatriumhüdriid 10

(23 mg, 9,38 mmol) ja segage saadud segu 10 minutit. Seejärel lisage 1-[4-(6-

bromo-püridiin-2-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoon (854 mg,

2,35 mmol) ja kuumutage saadud segu 6 tunni jooksul temperatuurini 100 oC.

Seejärel jahutage segu keskkonnatemperatuurini, lisage dietüüleeter ja koguge

tekkinud punane sade filtreerimisega (290 mg). Puhastage jääk prep. 15

vedelikkromatograafiaga (sisestus 110 mg), saades pealkirjas nimetatud ühendi

valge tahkisena (50 mg, 0,12 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,88 (t, 3H), 1,50 (q,

2H), 2,55 (s, 3 H), 2,61 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,26 (d,

1H), 7,62 (t, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 12,85 (s,

1H), 13,25 (br s, 1H); MS (m/z): 436 (M-1). Järgnev ühend valmistatakse üldiselt 20

näite 60 meetodit kasutades.

EE - EP1817300 B1 103

Nd Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

61 3-[4-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksü-

metüül)-püridiin-2-

üülsulfanüül]-

bensoehape

1H NMR (DMSO-d6) 0,77 (t,

3H), 1,36 (m, 2H), 2,44 (m,

2H), 2,57 (s, 3H), 5,25 (s,

2H), 6,58 (d, 1H), 7,02 (m,

1H), 7,20 (m, 1H), 7,59 (t,

1H), 7,79 (m, 2H), 8,04 (m,

2H), 8,44 (d, 1H), 12,83 (s,

1H), 13,24 (br s, 1H); MS

(m/z): 438 (M+1)

Valmistamisviis 119

3-(5-hüdroksümetüül-püridiin-3-üülsulfanüül)-bensoehappe metüülestri süntees

Lahustage 3-bromo-5-hüdroksümetüül-püridiinkloriid [Kelly, T. R., Howard, H. R.,

Koe, K., Sarges, R.J. Med. Chem. 1985, 28, 1368-1371] (1,00 g, 4,45 mmol)

küllastunud naatriumbikarbonaadi vesilahuses, ekstraheerige kolm korda 5

etüülatsetaadiga, kuivatage liidetud orgaanilised faasid naatriumsulfaadi kohal ja

kondenseerige (5-bromo-püridiin-3-üül)-metanooli saamiseks. Rakendage üldise

meetodi 1 protseduuri (5-bromo-püridiin-3-üül)-metanooli (832 mg) ja 3-merkapto-

bensoehappe metüülestrit (1,50 g, 8,91 mmol) kasutades. Puhastage materjal

SCX kolonnil, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks tumepruuni õlina 10

(380 mg, 1,38 mmol) diklorometaani, seejärel suhtes 1:1 diklorometaani/metanooli

segu, seejärel suhtes 1:1 diklorometaani/metanooli segu ja 10% ammoniaagiga

(ühend elueerub ammoniaagis): MS (m/z): 276 (M+1).

Järgnev ühend valmistatakse üldiselt valmistamisviisi 119 meetodit kasutades.

Valm.

viis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

120 3-(6-hüdroksü-

metüül-püridiin-3-

üülsulfanüül)-

bensoehappe

metüülester

MS (m/z): 276 (M+1)

EE - EP1817300 B1 104

Valmistamisviis 121

3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-3-üülsulfanüül]-

bensoehappe metüülestri süntees

Pealkirjas nimetatud ühend saadakse värvitu õlina (379 mg, 0,84 mmol),

kasutades valmistamisviisi 117 ja 3-(5-hüdroksümetüül-püridiin-3-üülsulfanüül)-5

bensoehappe metüülestrit (370 mg, 1,34 mmol) ning 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüül-

fenüül)-etanooni (261 mg, 1,34 mmol): MS (m/z): 452 (M+1).

Järgnevad ühendid valmistatakse valmistamisviisi 121 meetodit kasutades.

Valm.

viis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

122 3-[6-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksü-

metüül)-püridiin-3-

üülsulfanüül]-

bensoehappe

metüülester

MS (m/z): 450 (M-1)

123 6-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksü-

metüül)-püridiin-2-

karboksüülhappe

metüülester

MS (m/z): 344 (M+1)

Näide 62

3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-3-üülsulfanüül]-10

bensoehappe süntees

EE - EP1817300 B1 105

Lahustage 3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-3-

üülsulfanüül]-bensoehappe metüülester (379 mg, 0,84 mmol) metanoolis (2 ml) ja

vees (0,5 ml). Lisage 2N liitiumhüdroksiidi vesilahus (0,42 ml, 0,84 mmol).

Kontsentreerige materjal 12 tunni möödudes alandatud rõhu all ja lahustage jääk

dioksaanis olevas 4N vesinikkloriidhappes. Lisage valge sademe moodustumiseni 5

vett ja koguge nimetatud sade seejärel filtreerimisega. Tritureerige etüülatsetaadis

ja seejärel metanoolis. Koguge pealkirjas nimetatud ühend filtreerimisega, saades

seeläbi valge tahkise (317 mg, 0,73 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,76 (t, 3H),

1,37 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,58 (s, 3 H), 5,30 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,52 (t, 1H),

7,63 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,60 (m, 2H), 10

12,83 (s, 1H), 13,21 (br s, 1H); MS (m/z): 438 (M+1).

Järgnev ühend valmistatakse üldiselt näite 62 meetodit kasutades.

Nd Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

63 3-[6-(4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-

propüülfenoksümetüül)-

püridiin-3-üülsulfanüül]-

bensoehape

1H NMR (DMSO-d6) δ

0,87 (t, 3H), 1,48 (m,

2H), 2,57 (s, 3H), 2,62

(m, 2H), 5,32 (s, 2H),

6,69 (d, 1H), 7,38 (m,

2H), 7,49 (d, 1H), 7,81

(m, 4H), 8,51 (1, 1H),

12,83 (s, 1H), (happe

prootonit ei täheldatud):

MS (m/z): 436 (M-1)

Valmistamisviis 124

1-[4-(6-kloro-püridiin-3-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni

süntees 15

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (40 ml) olevast 1-(2,4-

dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanoonist (4,94 g, 25,4 mmol), 5-klorometüül-2-

kloropüridiin (4,12 g, 25,4 mmol). 10 minuti pärast lisage kaaliumkarbonaat (5,27

g, 38,1 mmol) ja tseesiumkarbonaat (8,28 g, 25,4 mmol). Segage moodustunud

segu 1 tund toatemperatuuril ja kuumutage seejärel 2 tunni jooksul temperatuurini 20

EE - EP1817300 B1 106

70 oC. Järgnevalt jahutage segu ning jagage etüülatsetaadi (300 ml) ja vee (300

ml) vahel. Peske kaks korda veega, soolveega, kuivatage ja kontsentreerige.

Lahustage tooraineline tahkis diklorometaanis ja lisage aeglaselt heksaan (70 ml).

Tritureerige ja filtreerige, saades pealkirjas nimetatud ühendi oranži pulbrina (2,95

g, 36%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,94 (t, 3H), 1,55 (sekstett, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,67 (t, 5

2H), 5,14 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,47 (s,

1H), 12,75 (s, 1H).

Näide 64

3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-

bensoehappe süntees 10

Lahustage 3-merkapto-bensoehape (482 mg, 3,13 mmol, kaubanduslikult

saadaval) temperatuuril 0 oC dimetüülformamiidis (20 ml). Lisage pestud

naatriumhüdriid (300 mg) ja segage segu 10 minutit. Seejärel lisage 1-[4-(6-kloro-

püridiin-3-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoon (1,00 g, 3,13 mmol). 15

Segage segu 2 tundi toatemperatuuril, seejärel 2 tundi temperatuuril 65 oC ja

lõpuks öö läbi temperatuuril 120 oC. Seejärel lahjendage segu etüülatsetaadiga ja

peske kaks korda veega. Ekstraheerige orgaaniline kiht küllastunud

naatriumbikarbonaadi vesilahusega. Hapustage veeline kiht 2N

vesinikkloriidhappe abil pH tasemele 3. Ekstraheerige etüülatsetaadiga, peske 20

soolveega, kuivatage ja kontsentreerige 620 mg toorainelise punase tahkise

saamiseks. Puhastage jääk kromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks helekollase pulbrina (120 mg) suhtes 1:1

heksaani:etüülatsetaadi seguga (120 mg): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (s, 3H), 1,44

(sekstett, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 25

7,63 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,51 (s,

1H), 12,84 (s, 1H), 13,21 (bs, 1H); MS (APCI-neg. režiim) m/z (suht. intensiivsus)

436 (100).

EE - EP1817300 B1 107

Valmistamisviis 125

1-[2-hüdroksü-4-(3-nitro-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (60 ml) olevast 1-(2,4-

dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanoonist (8,99 g, 46,3 mmol), 3-bromometüüli

nitrobenseen (10,00 g, 46,3 mmol). 10 minuti pärast lisage kaaliumkarbonaat (9,60 5

g, 69,4 mmol) ja tseesiumkarbonaat (15,08 g, 46,3 mmol). Segage moodustunud

segu 1 tund toatemperatuuril ja kuumutage seejärel 1,5 tunni jooksul

temperatuurini 70 oC. Järgnevalt jahutage segu ja lisage vesi (250 ml). Tritureerige

15 minutit. Filtreerige. Peske tahkis mitu korda veega ja seejärel heksaanidega.

Kuivatage pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valkja/helehalli pulbrina (12,9 g, 10

85%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,91 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,63 (m, 2H),

5,42 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,21 (d, 1H),

8,34 (s, 1H), 12,88 (bs, 1H).

Järgnev ühend valmistatakse valmistamisviisi 125 meetodit kasutades.

Valm.

viis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

126 1-[2-hüdroksü-

4-(2-

nitrobensüül-

oksü)-3-

propüülfenüül]-

etanoon

1H NMR (DMSO-d6) δ

0,87 (t, 3H), 1,46

(sekstett, 2H), 2,54 (t,

2H), 2,58 (s, 3H), 5,58

(s, 2H), 6,72 (d, 1H),

7,65 (t, 1H), 7,76-7,85

(m, 3H), 8,15 (d, 1H),

12,86 (s, 1H)

Valmistamisviis 127 15

1-[4-(3-amino-bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees

Lisage lahusele, mis koosneb jää-äädikhappes (120 ml) olevast 1-[2-hüdroksü-4-

(3-nitrobensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanoonist (10,9 g, 6,07 mmol), aeglaselt

tsink (21,6 g, 331 mmol). Segage moodustunud segu 3 tundi. Seejärel lahjendage

segu diklorometaaniga (600 ml). Filtreerige reaktsioon läbi Celite®. Peske Celite® 20

EE - EP1817300 B1 108

alust mõned korrad diklorometaaniga. Kontsentreerige ühendatud filtraadid.

Jagage jääk etüülatsetaadi ja küllastunud naatriumbikarbonaadi vahel. Peske

orgaaniline kiht soolveega, kuivatage ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks kollase tahkisena (9,75 g, 98%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,96 (t, 3H),

1,58 (sekstett, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,62 (d, 5

1H), 6,71 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 12,75 (s, 1H).

Järgnev ühend valmistatakse valmistamisviisi 127 meetodit kasutades.

Valm.

viis nr.

Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed

128 1-[4-(2-amino-

bensüüloksü)-2-

hüdroksü-3-

propüülfenüül]-

etanoon

1H NMR (CDCl3) δ 0,92 (t,

3H), 1,51 (sekstett, 2H),

2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 2H),

5,10 (s, 2H), 6,61 (d, 1H),

6,73 (d, 1H), 6,75 (t, 1H),

7,15-7,21 (m, 2H), 7,60 (d,

1H), 12,74 (s, 1H)

Valmistamisviis 129

3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensoehappe

metüülestri süntees 10

Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-

bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (500 mg, 1,67 mmol), 3-

bromo-bensoehappe metüülestrist (326 mg, 1,52 mmol) ja tseesiumkarbonaadist

(693 mg, 2,13 mmol) ning segage. Puhastage reaktsiooninõu argooniga. Lisage

BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-dinaftüül] (142 mg, 0,228 mmol) ja 15

pallaadiumatsetaat (34 mg, 0,152 mmol). Puhastage reaktsiooninõu argooniga.

Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 100 oC. 18 tunni möödudes

jahutage keskkonnatemperatuurini. Lisage 10% sidrunhappe vesilahus ja

ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage

naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige kuivuseni. Puhastage saadud 20

jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge

tahkisena (280 mg, 43%) 20% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR

EE - EP1817300 B1 109

(DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,46 (sekstett, 2H), 2,57 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 5,23 (s,

2H), 6,71 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 4H), 7,65

(m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,49 (bs, 1H), 12,84 (s, 1H).

Valmistamisviis 130

5-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-nikotiinhappe 5

metüülestri süntees

Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-

bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (500 mg, 1,67 mmol), 5-

bromo-nikotiinhappe metüülestrist (328 mg, 1,52 mmol) ning

tseesiumkarbonaadist (693 mg, 2,13 mmol) ja segage. Puhastage reaktsiooninõu 10

argooniga. Lisage BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-dinaftüül] (142 mg,

0,228 mmol) ja pallaadiumatsetaat (34 mg, 0,152 mmol). Puhastage

reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 100 oC. 18 tunni möödudes jahutage keskkonnatemperatuurini. Lisage 10%

sidrunhappe vesilahus ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, 15

kuivatage naatriumsulfaadiga ja kontsentreerige jäägi saamiseks. Puhastage jääk

kiirkromatograafiaga, elueerides kollase tahkise (250 mg, 38%) saamiseks

etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,46

(sekstett, 2H), 2,57 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (d, 1H),

7,08 (d, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,69 (bs, 1H), 12,84 (s, 1H). 20

Näide 65

3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensoehappe

süntees

Lisage lahusele, mis koosneb isopropanoolis (25 ml) olevast 3-[3-(4-atsetüül-3-25

hüdroksü-2-propüülfenoksümetüül)-fenüülamino]-bensoehappe metüülestrist (280

mg, 0,646 mmol), 1 M liitiumhüdroksiidi vesilahus (3,23 ml, 3,23 mmol) ja segage.

EE - EP1817300 B1 110

Kuumutage segu temperatuurini 80 oC. Valage reaktsioon 1 tunni möödudes 1N

vesinikkloriidhappe vesilahusesse (60 ml) ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke

orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga ja kontsentreerige kuivuseni.

Puhastage saadud jääk tritureerimisega (eeter:heksaanid), saades pealkirjas

nimetatud ühendi kollase tahkisena (200 mg, 74%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 5

3H), 1,46 (kuuekordne, 2H), 2,58 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,94 (d, 1H),

7,02 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),

8,44 (s, 1H), 12,73-12,92 (bs, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht.

intensiivsus) 418 (100).

Näide 66 10

Naatrium 5-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-

nikotinaadi süntees

Lisage lahusele, mis koosneb isopropanooli (10 ml):tetrahüdrofuraani (5 ml) segus

olevast 5-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksümetüül)-fenüülamino]-15

nikotiinhappe metüülestrist (250 mg, 0,575 mmol), 1 M liitiumhüdroksiidi vesilahus

(2,88 ml, 2,88 mmol) ja segage. Kuumutage segu temperatuurini 80 oC. Valage

reaktsioon 1 tunni möödudes vette (50 ml) ja peske metüül tert-butüüleetriga.

Hapustage materjal 2N vesinikkloriidi vesilahusega ja ekstraheerige

etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga ja 20

kontsentreerige kuivuseni. Lahustage saadud jääk etüülatsetaadis (10 ml) ja lisage

lahus, mis koosneb etüülatsetaadis (5 ml) olevast naatriumetüülheksanoaadist (83

mg, 0,499 mmol). Filtreerige moodustunud sade 30 minuti pärast, saades

pealkirjas nimetatud ühendi valge tahkisena (77 mg, 30%): 1H NMR (metanool) δ

0,88 (t, 3H), 1,54 (kuuekordne, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,64 (s, 1H), 5,19 (s, 25

2H), 6,66 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,74 (d,

1H), 8,05 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,52 (d, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht.

intensiivsus) 419 (100).

EE - EP1817300 B1 111

Näide 67

2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-nikotiinhappe

süntees

Kuumutage 2-kloro-nikotiinhappe (132 mg, 0,835 mmol) ja 1-[4-(3-amino-5

bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni (250 mg, 0,835 mmol) segu

temperatuurini 130 oC. 18 tunni pärast jahutage keskkonnatemperatuurini ja

puhastage kiirkromatograafiaga (etüülatsetaat:heksaanid), saades seeläbi jäägi,

mis puhastatakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase tahkisena (32

mg, 9%) täiendavalt pöördfaasi kromatograafiaga (metanool:äädikhape:vesi): 1H 10

NMR (DMSO-d6) δ 0,88 (t, 3H), 1,51 (sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 5,27

(s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (d,

1H), 7,88 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 10,66 (bs, 1H), 12,85 (s, 1H), 13,63

(bs, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 419 (100).

Valmistamisviis 131 15

2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-

isonikotiinhappe metüülestri süntees

Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-

bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (500 mg, 1,67 mmol), 2-

kloro-isonikotiinhappe metüülestrist (287 mg, 1,67 mmol) ning 20

tseesiumkarbonaadist (762 mg, 2,34 mmol) ja segage. Puhastage reaktsiooninõu

argooniga. Lisage 2-(bitsükloheksüülfosfino)bifenüül (234 mg, 0,668 mmol) ja

tris(dibensülideenatsetoon)dipallaadium (153 mg, 0,167 mmol). Puhastage

reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 110 oC. 18 tunni möödudes jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini. Lisage 25

dietüüleeter (25 ml) ja filtreerige. Kontsentreerige filtraat alandatud rõhu all

kuivuseni. Puhastage saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas

nimetatud ühendi saamiseks kollase tahkisena (282 mg, 39%)

EE - EP1817300 B1 112

etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (t, 3H), 1,52

(sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,25 (bs, 2H), 6,72 (d, 1H),

6,99 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (d, 1H),

7,91 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,43 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).

Näide 68 5

2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-

isonikotiinhappe süntees

Lisage lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraani (20 ml):vee (20 ml) segus olevast

2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksümetüül)-fenüülamino]-isonikotiin-10

happe metüülestrist (282 mg, 0,649 mmol), 1 M liitiumhüdroksiidi vesilahus (2,14

ml, 2,14 mmol) ja segage. Kuumutage segu temperatuurini 80 oC. 1 tunni

möödudes valage reaktsioon 1N vesinikkloriidi vesilahusesse (50 ml) ja filtreerige

moodustunud sade, saades pealkirjas nimetatud ühendi kollase tahkisena (59 mg,

22%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (t, 3H), 1,52 (sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 15

2H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,37 (s, 1H),

7,56 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,85 (s, 1H),

13,44 (bs, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 419 (100).

Näide 69

2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-nikotiinhappe 20

süntees

Kuumutage 6-kloro-püridiin-2-karboksüülhappe (263 mg, 1,67 mmol) ja 1-[4-(3-

amino-bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni (500 mg, 1,67 mmol)

EE - EP1817300 B1 113

segu temperatuurini 130 oC. 18 tunni möödudes jahutage segu

keskkonnatemperatuurini. Puhastage saadud jääk pöördfaasi kromatograafiaga

(metanool:äädikhape:vesi), saades pealkirjas nimetatud ühendi kollase tahkisena

(75 mg, 11%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (t, 3H), 1,48 (sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H),

2,60 (t, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,43 5

(d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 12,84 (s,

1H), 12,89 (bs, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 419 (100).

Valmistamisviis 132

3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili

süntees 10

Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-

bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (1,65 g, 5,51 mmol), 3-

bromo-bensonitriilist (912 mg, 5,01 mmol), tseesiumkarbonaadist (2,29 g, 7,01

mmol) ning 18-kroon-6 (132 mg, 0,501 mmol) ja segage. Puhastage

reaktsiooninõu argooniga. Lisage BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-15

dinaftüül] (468 mg, 0,752 mmol) ja pallaadiumatsetaat (112 mg, 0,501 mmol).

Puhastage reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon 18 tunni

jooksul temperatuurini 100 oC ja jahutage seejärel keskkonnatemperatuurini.

Lisage 10% sidrunhappe vesilahus ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke

orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige 20

kuivuseni. Puhastage saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides kollase õli

(1,36 g, 68%) saamiseks 30% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR

(CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,56 (sekstett, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 5,15 (s, 2H),

5,86 (bs, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H),

7,59 (d, 1H), 12,75 (s, 1H). 25

Valmistamisviis 133

4-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili

süntees

Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-

bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (1,00 g, 3,34 mmol), 4-30

EE - EP1817300 B1 114

bromo-bensonitriilist (553 mg, 3,03 mmol), tseesiumkarbonaadist (1,39 g, 4,25

mmol) ning 18-kroon-6 (80 mg, 0,304 mmol) ja segage. Puhastage reaktsiooninõu

argooniga. Lisage BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-dinaftüül] (284 mg,

0,456 mmol) ja pallaadiumatsetaat (68 mg, 0,304 mmol). Puhastage

reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 100 5 oC. 18 tunni möödudes jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini. Lisage 10%

sidrunhappe vesilahus ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid,

kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige kuivuseni. Puhastage

saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks kollase tahkisena (760 mg, 63%) 30% etüülatsetaadi/heksaanide 10

seguga: 1H NMR (CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,58 (sekstett, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,69 (t,

2H), 5,15 (s, 2H), 6,07 (bs, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,23 (m,

1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 12,75 (s, 1H).

Näide 69

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-fenüülamino]-bensüüloksü}-15

fenüül)-etanooni süntees

Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse kollase tahkisena (313 mg, 21%),

kasutades näite 1 tetrasooli (Et3NHCl meetod) valmistamise üldist protseduuri ja 3-

[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili 20

(1,36 g, 3,39 mmol), naatriumasiidi (662 mg, 10,2 mmol) ning trietüülamiini

vesinikkloriidi (1,40 g, 10,2 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,791 (t, 3H), 1,43

(kuuekordne, 2H), 2,57 (m, 5H), 5,24 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d,

1H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 12,84 (s,

1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 442 (100). 25

Näide 70

1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-fenüülamino]-bensüüloksü}-

fenüül)-etanooni süntees

EE - EP1817300 B1 115

Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse valge tahkisena (120 mg, 29%),

kasutades näite 1 tetrasooli (Et3NHCl meetod) valmistamise üldist protseduuri ja 4-

[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili

(380 mg, 0,949 mmol), naatriumasiidi (308 mg, 4,74 mmol) ja trietüülamiini 5

vesinikkloriidi (653 mg, 4,74 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,785 (t, 3H), 1,44

(kuuekordne, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,97 (d,

1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (d, 2H),

8,69 (s, 1H), 12,80 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 442 (100).

Valmistamisviis 134 10

1-[4-(4-bromometüül-bensüüloksü)-3-kloro-2-hüdroksü-fenüül]-etanooni süntees

Valmistage segu, mis koosneb atsetoonis (400 ml) olevast 1-(3-kloro-2,4-

dihüdroksü-fenüül)-etanoonist (6,00 g, 32,2 mmol), 1,4-bis-bromometüül-

benseenist (8,48 g, 31,2 mmol) ja kaaliumkarbonaadist (4,44 g, 32,2 mmol) ning

keetke nimetatud segu püstjahutiga. Jahutage segu 1 tunni möödudes 15

toatemperatuurini ja lisage 10% HCl (300 ml). Filtreerige tahkise kogumiseks ja

tritureerige saadud tahkis suhtes 1:1 eetri/heksaanide segus. Puhastage materjal

kolonnkromatograafiaga, elueerides 1-[4-(4-bromometüül-bensüüloksü)-3-kloro-2-

hüdroksüfenüül]-etanooni (3,00 g, 8,12 mmol) saamiseks valge tahkisena 40%

THF/heksaanide seguga. MS (m/z): 368,9 (M-1). 20

Valmistamisviis 135

1-(3-bromo-fenüül)-3-dimetüülamino-propenooni süntees

Valmistage suletud torus 1-(3-bromo-fenüül)-etanooni (10 g, 50,2 mmol) ja

dimetüülformamiidi dimetüülatsetaali (60 g, 502 mmol) segu ning kuumutage see

12 tunni jooksul temperatuurini 150 oC. Seejärel jahutage lahus ja aurustage liigne 25

dimetüülformamiidi dimetüülatsetaal. Puhastage jääk kolonnkromatograafiaga,

EE - EP1817300 B1 116

saades pealkirjas nimetatud ühendi (3,05 g, 12,0 mmol) valge tahkisena. MS

(m/z): 254,1 (M).

Valmistamisviis 143

3-(5-okso-4,5-dihüdro-[1,2,4]oksadiasool-3-üül)-bensaldehüüdi süntees

Lisage lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraani:diklorometaani (125 ml:125 ml) 5

segus olevast 3-(3-hüdroksümetüül-fenüül)-4H-[1,2,4]oksadiasool-5-oonist (3,10 g,

16,1 mmol), püridiinklorokromaat (5,22 g, 24,2 mmol) ja segage. Kontsentreerige

filtraat 4 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Puhastage saadud

jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge

tahkisena (2,20 g, 72%) etüülatsetaadi:heksaanide:äädikhappe (50%:50%:0,1%) 10

seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (t, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 10,09

(s, 1H), 13,15 (bs, 1H).

Valmistamisviis 144

1-[2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees

Lisage lahusele, mis koosneb atsetoonis (500 ml) olevast 1-(2,4-dihüdroksü-3-15

propüül-fenüül)-etanoonist (6,54 g, 33,7 mmol) ja tseesiumkarbonaadist (13,2 g,

40,4 mmol), 1-bromometüül-4-jodo-benseen (10,00 g, 33,7 mmol) ja segage.

Valage reaktsioon 48 tunni möödudes vette ja ekstraheerige etüülatsetaadiga.

Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja

kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Puhastage saadud jääk 20

kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase

tahkisena (7,20 g, 52%) etüülatsetaadi/heksaanide gradiendiga: 1H NMR (CDCl3)

δ 0,95 (t, 3H), 1,56 (sekstett, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,43 (d,

1H), 7,15 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 12,74 (s, 1H).

Valmistamisviis 145 25

1-(4-jodo-bensüüloksü)-2-propüül-3-trimetüülsilanüüloksü-4-(1-

trimetüülsilanüüloksü-vinüül)-benseeni süntees

EE - EP1817300 B1 117

Lisage temperatuurile -78 oC jahutatud lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis

(25 ml) olevast 1-[2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanoonist

(1,00 g, 2,44 mmol), liitiumheksametüüldisilasiid (1 M lahus tetrahüdrofuraanis,

5,36 ml, 5,36 mmol). Seejärel lisage 1 tunni möödudes trimetüülsilüülkloriid (794

mg, 7,31 mmol). 1 tunni pärast soojendage reaktsioon toatemperatuurini ja segage 5

öö läbi. Seejärel valage reaktsioon küllastunud naatriumbikarbonaati ja

ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage

naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige. Kuivatage materjali öö läbi

tugevas vaakumis, saades pealkirjas nimetatud ühendi tumekollase õlina (1,35 g,

99%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,16 (s, 9H), 0,23 (s, 9H), 0,94 (t, 3H), 1,52 (sekstett, 10

2H), 2,60 (t, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (d, 1H),

7,17 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).

Valmistamisviis 146

1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanooni süntees

Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (250 ml) olevast 1-(3-kloro-2,4-15

dihüdroksü-fenüül)-etanoonist (7,92 g, 42,4 mmol) ja tseesiumkarbonaadist (16,6

g, 50,9 mmol), 1-bromometüül-4-jodo-benseen (10,00 g, 33,7 mmol) ja segage.

Valage reaktsioon 18 tunni möödudes vette ja ekstraheerige etüülatsetaadiga.

Liitke orgaanilised kihid ja peske 2N NaOH. Kuivatage materjal

naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu 20

all. Puhastage saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud

ühendi saamiseks punakaspruuni tahkisena (4,00 g, 23%)

etüülatsetaadi/heksaanide gradiendiga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 5,33

(s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 13,13 (s, 1H).

Valmistamisviis 147 25

2-kloro-1-(4-jodo-bensüüloksü)-3-trimetüülsilanüüloksü-4-(1-trimetüülsilanüüloksü-

vinüül)-benseeni süntees

Lisage temperatuuril -78 oC lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (100 ml)

olevast 1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanoonist (4,00 g,

9,94 mmol), naatriumheksametüüldisilasiid (1M lahus tetrahüdrofuraanis, 21,9 ml, 30

EE - EP1817300 B1 118

21,9 mmol). Seejärel lisage 1 tunni möödudes trimetüülsilüülkloriid (3,24 g, 29,8

mmol). 1 tunni pärast soojendage reaktsioon toatemperatuurini ja segage öö läbi.

Seejärel valage reaktsioon küllastunud naatriumbikarbonaati ja ekstraheerige

etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige

ja kontsentreerige. Kuivatage materjali öö läbi vaakumis, saades pealkirjas 5

nimetatud ühendi tumekollase õlina (5,30 g, 98%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,21 (s, 9H),

0,28 (s, 9H), 4,55 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 7,22 (m, 3H),

7,71 (d, 2H).

Valmistamisviis 148

3-(tert-butüül-dimetüül-silanüüloksümetüül)-bensonitriili süntees 10

Lisage lahusele, mis koosneb diklorometaanis (1 l) olevast 3-hüdroksümetüül-

bensonitriilist (10,00 g, 75,10 mmol) ja imidasoolist (6,14 g, 90,1 mmol), tert-

butüül-kloro-dimetüülsilaan (11,9 g, 78,9 mmol) ja segage. 18 tunni pärast valage

reaktsioon 1% vesinikkloriidhappesse. Seejärel eemaldage orgaaniline kiht,

kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud 15

ühendi saamiseks läbipaistva kollase õlina (18,5 g, 99%) alandatud rõhu all: 1H

NMR (CDCl3) δ 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 4,75 (s, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,53 (d, 2H),

7,63 (s, 1H).

Valmistamisviis 149

[3-(2-okso-2,3-dihüdro-2λ4-[1,2,3,5]oksatiadiasool-4-üül)-fenüül]-metanooli 20

süntees.

Lisage tagasivoolul lahusele, mis koosneb isopropanoolis (0,1 M) olevast 3-(tert-

butüüldimetüül-silanüüloksümetüül)-bensonitriilist (5,00 g, 20,2 mmol), tilkhaaval

hüdroksüülamiin (50% vesilahus, 5,34 g, 80,8 mmol). Kontsentreerige reaktsioon 2

tunni möödudes alandatud rõhu all ja töödelge aseotroopiliselt tolueeniga. Seejärel 25

lisage diklorometaan (0,1 M) ja püridiin (1,92 g, 24,3 mmol) ning jahutage

reaktsioon temperatuurini -78 oC. Järgnevalt lisage süstla abil tionüülkloriid (2,64

g, 22,2 mmol). Soojendage reaktsioon 4 tunni pärast toatemperatuurile.

Kontsentreerige alandatud rõhu all. Lisage tetrahüdrofuraan (0,1 M) ja 10%

vesinikkloriidhape (0,1 M) ning segage. 18 tunni pärast lisage soolvesi ja 30

EE - EP1817300 B1 119

ekstraheerige materjal 25% isopropüülalkoholi:75% diklorometaani seguga. Liitke

orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige

pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase tahkisena (3,90 g, 91%) alandatud

rõhu all: 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,63 (s, 2H), 5,42 (bs, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,75 (dt,

1H), 7,88 (s, 1H), 12,23 (bs, 1H). 5

Valmistamisviis 150

1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(3-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanooni süntees

Lisage lahusele, mis koosneb diklorometaani:tetrahüdrofuraani (250 ml:250 ml)

segus olevast (3-jodo-fenüül)-metanoolist (11,0 g, 47,0 mmol) ja 1-(3-kloro-2,4-

dihüdroksüfenüül)-etanoonist (8,77 g, 47,0 mmol), trifenüülfosfiin (13,6 g, 51,7 10

mmol) ja DIAD (10,5 g, 51,7 mmol) ning segage. Kontsentreerige reaktsioon 18

tunni möödudes ja kandke otse silikageelile. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga,

elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge tahkisena (12,2 g, 64%)

atsetooni/heksaanide seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 5,34 (s, 2H),

6,88 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 15

13,14 (s, 1H).

Valmistamisviis 151

2-kloro-1-(3-jodo-bensüüloksü)-3-trimetüülsilanüüloksü-4-(1-trimetüülsilanüüloksü-

vinüül)-benseeni süntees

Lisage temperatuuril -78 oC lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (100 ml) 20

olevast 1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanoonist (3,70 g,

9,19 mmol), naatriumheksametüüldisilasiid (1 M lahus tetrahüdrofuraanis, 20,2 ml,

20,2 mmol). Seejärel lisage 1 tunni möödudes trimetüülsilüülkloriid (3,00 g, 27,6

mmol). 1 tunni pärast soojendage reaktsioon toatemperatuurini ja segage öö läbi.

Järgnevalt valage reaktsioon küllastunud naatriumbikarbonaati ja ekstraheerige 25

etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige

ja kontsentreerige. Kuivatage materjali öö läbi tugevas vaakumis, saades

pealkirjas nimetatud ühendi tumekollase õlina (5,0 g, 99%): 1H NMR (CDCl3) δ

0,21 (s, 9H), 0,28 (s, 9H), 4,55 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,56 (d, 1H),

7,12 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (s, 1H). 30

EE - EP1817300 B1 120

Valmistamisviis 152

2-hüdroksümetüül-isonikotinonitriili süntees

Lisage lahusele, mis koosneb metanooli:vee:väävelhappe segus (275 ml:135

ml:11 ml) olevast isonikotinonitriilist (16,00 g, 154 mmol), ammooniumpersulfaat

(70,1 g, 307 mmol). Kuumutage lahus tagasivooluni. Valage reaktsioon 24 tunni 5

möödudes jääle ja neutraliseerige ammooniumhüdroksiidiga (70 ml). Seejärel

ekstraheerige lahus kloroformiga (3 x 600 ml). Liitke orgaanilised kihid, kuivatage

naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu

all. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks valge tahkisena (5,86 g, 28%) atsetooni/diklorometaani suhtes 1:6 10

seguga: 1H NMR (CDCl3) δ 3,17 (t, 1H), 4,84 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (s, 1H),

8,74 (d, 1H).

Valmistamisviis 153

5-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili süntees

Lisage lahusele, mis koosneb DMA (100 ml) olevast (3-15

merkaptofenüül)metanoolist (2,94 g, 21,0 mmol) ja 5-bromonikotinonitriilist (3,66 g,

20,0 mmol), K2CO3 (6,91 g, 50,0 mmol). Kuumutage segu 2 tunni jooksul

temperatuuril 110 oC. Jahutage seejärel toatemperatuurini. Lahjendage materjal

EtOAc. Filtreerige. Peske jääk EtOAc. Kontsentreerige. Lahustage jääk EtOAc ja

filtreerige. Kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (4,80 g, kvant.): 20 1H NMR (CDCl3) δ 2,20 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,38-7,44 (m,

3 H), 7,52-7,53 (m, 1 H), 7,62 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz,

2H).

Valmistamisviis 154

5-(4-hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili süntees 25

Pealkirjas nimetatud ühend (5,49 g, 30,0 mmol) valmistatakse valmistamisviisi 153

meetodiga, kasutades (4-merkaptofenüül)metanooli (4,42 g, 31,5 mmol) ja 5-

bromonikotinonitriili (5,49 g, 30,0 mmol): 1H NMR (CDCl3) δ 1,92 (t, J = 5,9 Hz,

EE - EP1817300 B1 121

1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,48 (q, J = 8,2 Hz, 4H), 7,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61

(dd, J = 2,0, 3,1 Hz, 2H).

Valmistamisviis 155

5-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili süntees

Lisage lahusele, mis koosneb DMF olevast (3-merkaptofenüül)metanoolist (10,0 g, 5

71,3 mmol) ja 5-bromopikolinonitriilist (13,0 g, 71,3 mmol), NaHCO3 (12,0 g, 143

mmol). Kuumutage segu öö läbi. Lahjendage etüülatsetaadiga. Peske segu veega.

Kuivatage, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks

(10,1 g, 59%) (tahkestub seismisel). MS (APCI pos.) m/z (suht. intensiivsus): 243

(M+H, 100%). 10

Valmistamisviis 156

5-(4-hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (4,90 g, 28%) valmistatakse valmistamisviisi 155

meetodiga, kasutades (4-merkaptofenüül)metanooli (10,0 g, 71,3 mmol) ja 5-

bromopikolinonitriili (13,0 g, 71,3 mmol): 243 (M+H, 100%). 15

Valmistamisviis 157

6-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (13,1 g, 76%) valmistatakse valmistamisviisi 155

meetodiga, kasutades (3-merkaptofenüül)metanooli (10,0 g, 71,3 mmol) ja 6-

kloronikotinonitriili (19,8 g, 142,7 mmol): 243 (M+H, 100%). 20

Valmistamisviis 158

2-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (6,22 g, 63%) valmistatakse valmistamisviisi 155

meetodiga, kasutades (3-merkaptofenüül)metanooli (6,00 g, 42,8 mmol) ja 2-

kloroisonikotinonitriili (5,65 g, 40,8 mmol): 243 (M+H, 100%). 25

EE - EP1817300 B1 122

Valmistamisviis 159

6-(4-hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (7,24 g, 73%) valmistatakse valmistamisviisi 155

meetodiga, kasutades (4-merkaptofenüül)metanooli (6,00 g, 42,8 mmol) ja 6-

kloronikotinonitriili (5,65 g, 40,8 mmol): 243 (M+H, 100%). 5

Valmistamisviis 160

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili

süntees

Lisage lahusele, mis koosneb THF (100 ml) olevast 5-(3-10

hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriilist (4,84 g, 20,0 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-

3-metüülfenüül)etanoonist (3,32 g, 20,0 mmol), trifenüülfosfiin (5,24 g, 20,0 mmol)

ja diisopropüülasodikarboksülaat (4,04 g, 20,0 mmol). Segage reaktsiooni 24

tundi. Seejärel jahutage reaktsioon veega ja ekstraheerige EtOAc. Kuivatage,

filtreerige ja kontsentreerige. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga silikageelil, 15

elueerides valkja tahkise saamiseks EtOAc ja heksaanide seguga (suhtes 15:85

kuni 20:80). Rekristalliseerige tahkis pealkirjas nimetatud ühendi (3,94 g, 50%)

saamiseks EtOAc ja heksaanide segust: 1H NMR (CDCl3) δ 2,14 (s, 3H), 2,57 (s,

3H), 5,18 (s, 2H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (d,

J = 9,0 Hz, 1H), 7,62-7,63 (m, 1H), 8,63-8,64 (m, 2H), 12,78 (s, 1H). 20

Valmistamisviis 161

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (4,80 g, 71%) valmistatakse valmistamisviisi 160

meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (3,90 g, 16,1 25

mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (3,13 g, 16,1 mmol): 1H NMR

EE - EP1817300 B1 123

(CDCl3) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,68 (t, J = 7,6

Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,53 (s, 1H),

7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,6, 2,3 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,6, 2,3 Hz,

2H), 12,75 (s, 1H).

Valmistamisviis 162 5

5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (2,20 g, 34%) valmistatakse valmistamisviisi 160

meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (3,90 g, 16,1

mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (2,90 g, 16,1 mmol): 1H NMR 10

(CDCl3) δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,71 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 5,18 (s,

2H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz,

1H), 7,63 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 12,75 (s, 1H).

Valmistamisviis 163

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili 15

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (787 mg, 41%) valmistatakse valmistamisviisi 160

meetodiga, kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,20 g, 4,95

mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (0,86 g, 5,20 mmol): 1H NMR

(d6-DMSO) δ 2,06 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51-20

7,55 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz,

2H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,85 (s, 1H).

Valmistamisviis 164

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili

süntees 25

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisi 160 meetodiga,

kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,20 g, 4,95 mmol) ja 1-

EE - EP1817300 B1 124

(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,01 g, 5,20 mmol): MS (APCI-neg) m/z

(suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 165

5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili

süntees 5

Pealkirjas nimetatud ühend (750 mg, 37%) valmistatakse valmistamisviisi 160

meetodiga, kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,20 g, 4,95

mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (937 mg, 5,20 mmol): 1H NMR

(CDCl3) δ 1,15 (t, J = 7,64 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 5,22 (s,

2H), 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10

7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H),

12,75 (s, 1H).

Valmistamisviis 166

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili

süntees 15

Lisage lahusele, mis koosneb THF (35,1 ml) olevast 5-(3-

hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriilist (1,70 g, 7,02 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-

3-metüülfenüül)etanoonist (1,17 g, 7,02 mmol), trifenüülfosfiin (1,84 g, 7,02 mmol)

ja diisopropüülasodikarboksülaat (1,42 g, 7,02 mmol). Segage öö läbi. Lahjendage 20

etüülatsetaadiga. Peske segu vee ja soolveega. Kuivatage, filtreerige ja

kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (2,00 g, 73%). Kasutage

sellisel kujul. MS (APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 390 (M+H, 100%).

Valmistamisviis 167

5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili 25

süntees

EE - EP1817300 B1 125

Pealkirjas nimetatud ühend (2,20 g, 78%) valmistatakse valmistamisviisi 166

meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili (1,70 g, 7,02

mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (1,26 g, 7,02 mmol): MS (APCI-

neg) m/z (suht. intensiivsus): 403 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 168 5

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,25 g, 43%) valmistatakse valmistamisviisi 166

meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili (1,70 g, 7,02

mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,36 g, 7,02 mmol): MS 10

(APCI neg) m/z (suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 169

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,98 g, 65%) valmistatakse valmistamisviisi 166 15

meetodiga, kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili (1,90 g, 7,84

mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (1,30 g, 7,84 mmol): MS

(APCI neg) m/z (suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 170

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili 20

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (3,00 g) valmistatakse valmistamisviisi 166 meetodiga,

kasutades 6-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,25 g, 5,15 mmol) ja 1-

(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,00 g, 5,15 mmol): MS (APCI-neg) m/z

(suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%). 25

Valmistamisviis 171

EE - EP1817300 B1 126

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (3,00 g) valmistatakse valmistamisviisi 166 meetodiga,

kasutades 6-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,46 g, 6,02 mmol) ja 1-

(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (1,00 g, 6,02 mmol): MS (APCI-neg) m/z 5

(suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 172

2-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,22 g, 52%) valmistatakse valmistamisviisi 166 10

meetodiga, kasutades 2-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,46 g,

6,02 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (1,00 g, 6,02 mmol): MS

(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 173

2-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili 15

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,75 g, 81%) valmistatakse valmistamisviisi 166

meetodiga, kasutades 2-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,25 g,

5,15 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,00 g, 5,15 mmol):

MS (APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%). 20

Valmistamisviis 174

6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,80 g, 80%) valmistatakse valmistamisviisi 166

meetodiga, kasutades 6-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,35 g, 25

5,56 mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (1,00 g, 5,56 mmol): MS

(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 403 (M-H, 100%).

EE - EP1817300 B1 127

Valmistamisviis 175

6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,23 g, 69%) valmistatakse valmistamisviisi 166

meetodiga, kasutades 6-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,10 g, 5

4,54 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (754 mg, 4,54 mmol):

MS (APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 176

6-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili

süntees 10

Pealkirjas nimetatud ühend (1,84 g, kvant.) valmistatakse valmistamisviisi 166

meetodiga, kasutades 6-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,10 g,

4,54 mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (818 mg, 4,54 mmol): MS

(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 403 (M-H, 100%).

Valmistamisviis 177 15

6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,50 g, 87%) valmistatakse valmistamisviisi 166

meetodiga, kasutades 6-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,00 g,

4,13 mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (802 mg, 4,13 mmol): MS 20

(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%).

Näide 71

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe

süntees

25

EE - EP1817300 B1 128

Lisage lahusele, mis koosneb dioksaani (30 ml) ja vee (15 ml) segus olevast 5-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriilist (1,20 g,

3,07 mmol), LiOH monohüdraat (1,29 g, 30,7 mmol). Keetke segu 2,5 tundi

püstjahutiga. Jahutage seejärel toatemperatuurini. Lisage 17 ml 2,0 M HCl

vesilahust (pH 2-3). Ekstraheerige EtOAc. Kuivatage, filtreerige ja kontsentreerige. 5

Lisage valgele tahkisele EtOAc (30 ml) ja CH2Cl2 (15 ml). Töödelge materjali 2

minutit kõrgsagedusheliga. Seejärel filtreerige materjal pealkirjas nimetatud ühendi

saamiseks (1,25 g, 99%): 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,26 (s,

2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J

= 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,83 (s, 1H), 10

13,62 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).

Näide 72

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe

süntees

15

Pealkirjas nimetatud ühend (1,35 g, kvant.) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,29 g,

3,08 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,48-1,58 (m, 2

H), 2,55 (s, 3 H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),

7,39-7,42 (m, 3 H), 7,46 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,0, 2,3 20

Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,73 (s, 1 H); MS

(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-H, 100%).

Näide 73

5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe

süntees 25

EE - EP1817300 B1 129

Pealkirjas nimetatud ühend (1,04 g, 97%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,02 g,

2,52 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3 H),

2,69 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39-7,42 (m, 3

H), 7,44 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, 5

J = 2,3 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,73 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim)

m/z (suht. intensiivsus): 422 (M-H, 100%).

Näide 74

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe

süntees 10

Pealkirjas nimetatud ühend (790 mg, 96%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(4-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (787 mg,

2,02 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,05 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,30 (s,

2 H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,50-7,55 (m, 4 H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 15

(dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,85

(s, 1 H), 13,61 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H,

100%).

Näide 75

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe 20

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (134 mg, 6% (2 etapiga)) valmistatakse näite 71

meetodiga 5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)

EE - EP1817300 B1 130

nikotinonitriili (2,0 g) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,53-

1,63 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 9,0

Hz, 1 H), 7,45 (q, J = 8,6 Hz, 4 H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,0, 2,3

Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,75 (s, 1 H); MS

(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-H, 100%). 5

Näide 76

5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (350 mg, 45%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(4-10

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (750 mg,

1,85 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,58 (s, 3

H), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,52 (s, 4 H),

7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H),

8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. 15

intensiivsus): 422 (M-H, 100%).

Näide 77

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe

süntees

20

Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-((4-atsetüül-3-

hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (2,70 g, 6,92 mmol)

kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,98 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,69 (d, J

= 9,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,73 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H),

EE - EP1817300 B1 131

7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z

(suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).

Näide 78

5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe

süntees 5

Pealkirjas nimetatud ühend (2,11 g, 72%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (2,8 g, 6,9

mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,54 (q, J = 7,4

Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 4H), 10

7,72 ( m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,3

Hz, 1H), 12,83 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 422 (M-H,

100%).

Näide 79

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe 15

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (1,97 g, 65%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (2,90 g,

6,93 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46-1,37 20

(m, 2H), 2,53-2,55 (m, 2H) 2,58 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H),

7,44-7,56 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H),

8,53 (s, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-

H, 100%).

EE - EP1817300 B1 132

Näide 80

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (2,25 g, 72%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(4-5

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (3,0 g, 7,7

mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,06 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,32 (s, 2H),

6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 4H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97

(d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,52 (m 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht.

intensiivsus): 408 (M-H, 100%). 10

Näide 81

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (700 mg, 31%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(3-15

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (2,16 g,

5,15 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 (q, J =

9,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz,

1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,99 (q, J =

6,9 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,8 (s, 1H). 20

Näide 82

2-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe

süntees

EE - EP1817300 B1 133

Pealkirjas nimetatud ühend (80 mg, 3%) valmistatakse näite 71 meetodiga 2-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (2,35 g,

6,02 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,08 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,33 (s,

2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 5H), 7,95 (q, J 5

= 7,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 13,82 (s, 1H); MS (APCI-neg

režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).

Näide 83

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe

süntees 10

Pealkirjas nimetatud ühend (60,5 mg, 23%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-

(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (250

mg, 0,640 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,13 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 5,18

(s, 2H), 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,58 (s, 15

2H), 7,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,76 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim)

m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).

Näide 84

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe

süntees 20

EE - EP1817300 B1 134

Pealkirjas nimetatud ühend (700 mg, 31%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (2,16

g, 5,15 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,43 (m,

2H), 2,51 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),

7,35 (s, 1 H), 7,57 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 5

Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-H,

100%).

Näide 85

6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe

süntees 10

Pealkirjas nimetatud ühend (750 mg, 32%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(3-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (2,25 g,

5,55 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H),

2,57 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 15

7,69 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,83 (s, 1H); MS

(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 422 (M-H, 100%).

Näide 86

6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe

süntees 20

Pealkirjas nimetatud ühend (750 mg, 40%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(4-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,77 g,

4,54 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,08 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,36 (s,

EE - EP1817300 B1 135

2H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H),

7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,86

(s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).

Näide 87

6-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe 5

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (300 mg, 16%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(4-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,84 g,

4,54 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,50 (s, 3 10

H), 2,65 (q, J = 9,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H),

7,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d,

J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI neg režiim) m/z

(suht. intensiivsus): 422 (M-H, 100%).

Näide 88 15

6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (350 mg, 19%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(4-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,73 20

g, 4,13 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,51 (q, J

= 9,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9,4

Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J

= 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,86 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z

(suht. intensiivsus): 436 (M-H, 100%). 25

EE - EP1817300 B1 136

Näide 89

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe

süntees

Lisage temperatuuril 0 oC lahusele, mis koosneb metanoolis (7,5 ml) olevast 5-(3-5

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)-fenüültio)nikotiinhappest (205

mg, 0,50 mmol), 0,5 M lahus, mis koosneb vees (2,0 ml) olevast

kaaliumperoksümonosulfaadist (0,61 g, 1,00 mmol). Laske lahusel

toatemperatuurini soojeneda ja segage 1,5 päeva. Seejärel lisage segule vett ja

2,2 ml 2,0 M HCl. Ekstraheerige segu EtOAc. Kuivatage, filtreerige ja 10

kontsentreerige. Rekristalliseerige jääk CH2Cl2 ja heksaanide segust, saades

helekollase tahkise. Puhastage kollane tahkis kiirkromatograafiaga silikageelil,

elueerides pealkirjas nimetatud ühendi (31 mg, 15%) saamiseks atsetooni,

heksaanide ja äädikhappe (suhtes 50:50:1 kuni 90:10) seguga: 1H NMR (d6-

DMSO) δ 2,01 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61-15

7,63 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,81-7,83 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,49 (t, J

= 2,0 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H);

MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 424 (M-H, 100%).

Näide 90

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)-20

nikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (90 mg, 40%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (219 mg,

0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,50-1,60 (m, 2 25

EE - EP1817300 B1 137

H), 2,56 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,39 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),

7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,57-7,58 (m, 2 H), 7,69 (dt, J = 1,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,76

(s, 1H), 8,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),

12,73 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 452 (M-H, 100%).

Näide 91 5

5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (50 mg, 23%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (212 mg, 10

0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,57 (s, 3

H), 2,57 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61-7,63 (m,

2 H), 7,76 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,82-7,85 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,48 (dd, J = 2,0,

2,3 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,83 (s, 1 H),

13,83 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 438 (M-H, 100%). 15

Näide 92

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (100 mg, 47%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(4-20

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (205 mg,

0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,04 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 5,32 (s,

2 H), 6:69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,4 Hz, 1 H),

7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,50 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H),

EE - EP1817300 B1 138

9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht.

intensiivsus): 424 (M-H, 100%).

Näide 93

5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe

süntees 5

Pealkirjas nimetatud ühend (20 mg, 15%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(4-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (126 mg,

0,30 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3

H), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 10

8,6 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,50 (dd, J = 2,0,

2,3 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,83 (s, 1 H),

13,82 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 438 (M-H, 100%).

Näide 94

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)-15

isonikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (40,2 mg, 30%) valmistatakse näite 89 meetodiga 6-

(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüül-1-fenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet

(130 mg, 0,317 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-atsetoon) δ 2,10 (s, 3H), 2,58 (s, 20

3H), 5,34 (s, 2H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz,

1H), 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H),

12,89 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 424 (M-H, 100%).

EE - EP1817300 B1 139

Näide 95

6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)-

isonikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (18 mg, 9%) valmistatakse näite 89 meetodiga 6-(3-5

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200 mg,

0,472 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (m,

2H), 2,57 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H),

7,74 (m, 3H), 7,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,83

(s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 438 (M-H, 100%). 10

Näide 96

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

nikotiinhappe süntees

Lisage toatemperatuuril lahusele, mis koosneb metanoolis (7,5 ml) olevast 5-(3-15

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)-fenüültio)nikotiinhappest (205

mg, 0,50 mmol), 0,5 M lahus, mis koosneb vees (5,0 ml) olevast

kaaliumperoksümonosulfaadist (1,54 g, 2,50 mmol). Kuumutage reaktsiooni 3

päeva temperatuuril 40 oC. Seejärel lisage segule 0,5 M lahus, mis koosneb vees

(5,0 ml) ja DMF (10 ml) olevast kaaliumperoksümonosulfaadist (1,54 g, 2,50 20

mmol). Kuumutage segu 19 tundi temperatuuril 80 oC. Jahutage seejärel

toatemperatuurini. Lisage segule vesi ja 0,5 ml 2,0 M HCl. Ekstraheerige segu

EtOAc. Kuivatage, filtreerige ja kontsentreerige. Puhastage jääk

kiirkromatograafiaga silikageelil, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi (74 mg,

34%) saamiseks atsetooni, CH2Cl2 ja äädikhappe suhtes 20:80:1 seguga: 1H NMR 25

EE - EP1817300 B1 140

(d6-DMSO) δ 2,03 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 9,4 Hz, 1 H),

7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,07

(d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,63 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0

Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI neg režiim) m/z (suht.

intensiivsus): 440 (M-H, 100%). 5

Näide 97

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

nikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (135 mg, 58%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-10

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (219 mg,

0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,52-1,62 (m, 2

H), 2,57 (s, 3 H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),

7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,99

(d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,83 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 2,0 15

Hz, 1 H), 9,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,74 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht.

intensiivsus): 468 (M-H, 100%).

Näide 98

5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)nikotiinhappe

süntees 20

Pealkirjas nimetatud ühend (130 mg, 57%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (212 mg,

0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,57 (s, 3

H), 2,60 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 7,8 25

EE - EP1817300 B1 141

Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1

H), 8,15 (s, 1 H), 8,62 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,33 (d,

J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 454

(M-H, 100%).

Näide 99 5

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

nikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (145 mg, 66%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(4-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (205 mg, 10

0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,06 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 5,38 (s,

2 H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),

8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,63 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,38

(d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H), 14,01 (s, 1 H); MS (APCT-neg režiim) m/z

(suht. intensiivsus): 440 (M-H, 100%). 15

Näide 100

5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

nikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (46 mg, 57%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(4-20

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (75 mg,

0,17 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H),1,44-1,54

(m, 2H),2,56 (s, 3 H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1

H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),

8,64 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 25

EE - EP1817300 B1 142

(s, 1 H), 14,02 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 468 (M-H,

100%).

Näide 101

5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)nikotiinhappe

süntees 5

Pealkirjas nimetatud ühend (72 mg, 48%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(4-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (140 mg,

0,33 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3

H), 2,63 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 10

8,2 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,64 (dd, J = 2,0,

2,3 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H),

14,01 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 454 (M-H, 100%).

Näide 102

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-15

pikoliinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (57 mg, 21%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhapet (250 mg,

0,61 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,04 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,38 (s, 20

2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (q, J = 13,5 Hz, 2H),

8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,24

(s, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 440 (MH,

100%).

25

EE - EP1817300 B1 143

Näide 103

5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)pikoliinhappe

süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (160 mg, 59%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-5

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhapet (250 mg,

0,59 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H),

2,60 (q, J = 10,2 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83-7,70 (m, 3H),

8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,21

(d, J = 2,3 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 10

454 (M-H, 100%).

Näide 104

5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

pikoliinhappe süntees

15

Pealkirjas nimetatud ühend (170 mg, 63%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhapet (250 mg,

0,57 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,47 (m,

2H), 2,58 (s, 3H), 2,58 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H),

7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 20

1H), 8,20 (m, 1H); 8,50 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 9,21 (m, 1H), 12,85 (s, 2H); MS (APCI-

neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 468 (M-H, 100%).

EE - EP1817300 B1 144

Näide 105

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

isonikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (23,0 mg, 24%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-5

(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (100

mg, 0,244 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,03 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,38

(s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H),

7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,49

(s, 1H), 8,89 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. 10

intensiivsus): 440 (M-H, 100%).

Näide 106

6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

isonikotiinhappe süntees

15

Pealkirjas nimetatud ühend (87 mg, 41%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(3-

((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200

mg, 0,457 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,51-

1,42 (2, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71

(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 20

8,08 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCl-neg

režiim) m/z (suht. intensiivsus): 469 ?? (M-H, 100%).

EE - EP1817300 B1 145

Näide 107

6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

isonikotiinhappe süntees

Pealkirjas nimetatud ühend (125 mg, 58%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(3-5

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200 mg,

0,472 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (s,

3H), 2,60 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6

Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,49 (s,

1H), 8,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,83 (s, 1H); MS (APCl-neg režiim) m/z (suht. 10

intensiivsus): 454 (M-H, 100%).

Näide 108

6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

isonikotiinhappe süntees

15

Pealkirjas nimetatud ühend (163 mg, 76 %) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-

(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200

mg, 0,488 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,07 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 5,39

(s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H),

8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,90 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84 20

(s, 1H);MS(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 440 (M-H, 100%).

Näide 109

6-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

isonikotiinhappe süntees

EE - EP1817300 B1 146

Pealkirjas nimetatud ühend (20 mg, 12%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(4-

((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (150 mg,

0,354 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,57 (s,

3H), 2,64 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 5

7,72 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,04 (m, 3H), 8,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84

(s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 454 (M-H, 100%).

Näide 110

6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-

isonikotiinhappe süntees 10

Pealkirjas nimetatud ühend (2 mg, 2%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(4-((4-

atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (100 mg,

0,229 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (m,

2H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 15

7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,03 (d,

J = 8,2 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-

neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 468 (M-H, 100%).

EE - EP1817300 B1 147

Patendinõudlus

1. Ühend valemiga I

,

kus

R1 on C1-C5alküül; 5

R2 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül, halo ja C1-C3fluoroalküül;

X on valitud rühmast, kuhu kuuluvad O, S(O)m ja NR3;

Y on C1-C3alkaandiüül;

Ar1 ja Ar2 on iseseisvalt fenüleenid või püridiindiüülid;

L on valitud rühmast, kuhu kuuluvad -G-O-J-, -G-S(O)p-J- ja -G-N(R4)-J-; 10

G on side;

J on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad side ja C1-C3alkaandiüül;

R3 on iseseisvalt vesinik või C1-C5alküül;

R4 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-C5alküül, C(=O)R3,

C(=O)NR3R3 ja SO2R3; 15

Z on valitud rühmast, kuhu kuuluvad (CH2)nCOOH ja

m ja p on mõlemad iseseisvalt 0, 1 või 2;

n ja q on 0; ja selle farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad.

2. Ühend vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et X on O. 20

3. Ühend vastavalt punktile 1 või 2, mis erineb selle poolest, et L on O.

4. Ühend vastavalt punktile 1 või 2, mis erineb selle poolest, et L on S.

EE - EP1817300 B1 148

5. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3 või 4, mis erineb selle poolest, et Ar1 on

fenüleen.

6. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3, 4 või 5, mis erineb selle poolest, et Ar2 on

püridiindiüül.

7. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3, 4, 5 või 6, mis erineb selle poolest, et Ar2 on 5

kinnitatud 1-4 positsioonil.

8. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3, 4, 5 või 6, mis erineb selle poolest, et Ar2 on

kinnitatud 1-3 positsioonil.

9. Ühend vastavalt punktile 7 või 8, mis erineb selle poolest, et Ar1 on kinnitatud 1-

3 positsioonil või 1-4 positsioonil. 10

10. Ühend vastavalt punktile 1 kuni 9, mis erineb selle poolest, et R1 on metüül.

11. Ühend vastavalt ükskõik millisele punktile 1, 3, 5 või 5-10, mis erineb selle

poolest, et:

R1 on metüül või etüül;

R2 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad metüül, etüül, propüül, fluoro, kloro ja 15

trifluorometüül;

X on O;

Y on metüleen; ja

L on valitud rühmast, kuhu kuuluvad O, S, SO, SO2 ja NH.

12. Ühend vastavalt punktile 1, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 1-(2-20

hüdroksü-3-metüül-4-{4-[4-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-

fenüül)-etanoon, 1-(2-hüdroksü-3-metüül-4-{4-[3-(1H-tetrasool-5-üül)-fenoksü]-

bensüüloksü}-fenüül)-etanoon ja 1-(2-hüdroksü-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-

püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-3-trifluorometüül-fenüül)-etanoon.

13. Ühend vastavalt punktile 1, mis on 6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-25

propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhape.

14. Ravimkoostis, mis sisaldab ükskõik millisele punktile 1 kuni 13 vastavat

ühendit ja farmatseutiliselt aktsepteeritavat kandurit, lahjendit või ekstsipienti.

EE - EP1817300 B1 149

15. Ühend vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 13 kasutamiseks ravimina.

16. Ühend vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 13 kasutamiseks migreeni

raviks.

17. Meetod valemi I ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola

valmistamiseks, kus R1, R2, X, Y, Ar1, L ja Ar2 on defineeritud punktis 1 ja mis 5

sisaldab järgnevalt loetletute hulgast valitud etappe:

(A) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on tetrasolüül,

I, Z on tetrasolüül

lisatakse tsükliliselt koos asiidist reagendiga valemi II ühend, kus R10 on tsüano; 10

II, R10 on tsüano

(B) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH,

I, Z on COOH 15

hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on COOR14 ja R14 on valitud rühmast,

kuhu kuuluvad C1-C5alküül, fenüül ja bensüül;

EE - EP1817300 B1 150

(C) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH,

I, Z on COOH

hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on tsüano; ja 5

I, Z on COOH

kui on vajalik valemi I farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamine, siis

valmistatakse see, reageerides valemi I happe füsioloogiliselt aktsepteeritava

alusega või reageerides valemi I aluselise ühendi füsioloogiliselt aktsepteeritava 10

happega või muud tavapärast protseduuri kasutades.

18. Ühend valemiga II

kus

EE - EP1817300 B1 151

R1, R2, X, Y, Ar1, Ar2 ja L on nagu defineeritud punktis 1;

ja

R10 on CN või COOR14, kus R14 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül,

fenüül ja bensüül;

v.a 5-{3-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül]fenoksü}püridiin-2-5

karbonitriil, etüül 5-[(3-{[3-hüdroksü-2-metüül-4-(3-metüülbutanoüül)fenoksü]-

metüül}fenüül)amino]-2-metoksübensoaat ja 5-[[6-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-

propüülfenoksü)metüül]-2-püridinüül]-metoksü]-2-butoksübenoehappe etüülester.

19. Ühend vastavalt punktile 18, mis erineb selle poolest, et R14 on metüül.