G R E N O B L E M A I 2 0 1 4

Celui qui ne progresse pas

chaque jour recule chaque

jour

On a unsual brain atrophy syndrome in

hyperammonemia in childhood Rett A Wien Med

Wochenschr 1966 116 723-726

A progressive syndrome of autism dementia ataxia

and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos

syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al

Ann Neurol 1983 14471-479

Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J

Brain Dev 1985 7 573-574

rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-

chromosome (del(X)pterp22)

Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990

35 148-151

Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation

of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett

syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134

bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22

Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J

Med Genet 1990 35 142-147

bull Gene localiseacute en Xp1122

Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper

BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy

in twins provide further evidence that the X

chromosome is not involved in Rett syndrome Am J

Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53

bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie

geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X

Celui qui ne progresse pas

chaque jour recule chaque

jour

On a unsual brain atrophy syndrome in

hyperammonemia in childhood Rett A Wien Med

Wochenschr 1966 116 723-726

A progressive syndrome of autism dementia ataxia

and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos

syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al

Ann Neurol 1983 14471-479

Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J

Brain Dev 1985 7 573-574

rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-

chromosome (del(X)pterp22)

Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990

35 148-151

Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation

of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett

syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134

bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22

Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J

Med Genet 1990 35 142-147

bull Gene localiseacute en Xp1122

Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper

BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy

in twins provide further evidence that the X

chromosome is not involved in Rett syndrome Am J

Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53

bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie

geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X

On a unsual brain atrophy syndrome in

hyperammonemia in childhood Rett A Wien Med

Wochenschr 1966 116 723-726

A progressive syndrome of autism dementia ataxia

and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos

syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al

Ann Neurol 1983 14471-479

Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J

Brain Dev 1985 7 573-574

rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-

chromosome (del(X)pterp22)

Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990

35 148-151

Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation

of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett

syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134

bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22

Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J

Med Genet 1990 35 142-147

bull Gene localiseacute en Xp1122

Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper

BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy

in twins provide further evidence that the X

chromosome is not involved in Rett syndrome Am J

Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53

bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie

geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X

A progressive syndrome of autism dementia ataxia

and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos

syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al

Ann Neurol 1983 14471-479

Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J

Brain Dev 1985 7 573-574

rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-

chromosome (del(X)pterp22)

Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990

35 148-151

Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation

of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett

syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134

bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22

Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J

Med Genet 1990 35 142-147

bull Gene localiseacute en Xp1122

Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper

BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy

in twins provide further evidence that the X

chromosome is not involved in Rett syndrome Am J

Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53

bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie

geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X

Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J

Brain Dev 1985 7 573-574

rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-

chromosome (del(X)pterp22)

Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990

35 148-151

Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation

of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett

syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134

bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22

Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J

Med Genet 1990 35 142-147

bull Gene localiseacute en Xp1122

Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper

BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy

in twins provide further evidence that the X

chromosome is not involved in Rett syndrome Am J

Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53

bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie

geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X

Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990

35 148-151

Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation

of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett

syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134

bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22

Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J

Med Genet 1990 35 142-147

bull Gene localiseacute en Xp1122

Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper

BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy

in twins provide further evidence that the X

chromosome is not involved in Rett syndrome Am J

Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53

bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie

geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X

Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper

BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy

in twins provide further evidence that the X

chromosome is not involved in Rett syndrome Am J

Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53

bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie

geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X

Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui

savent profiter des occasions

Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the

chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641

Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion

map Am J Hum Genet 1998 63 267-269

Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-

Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett

syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300

Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome

confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to

Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558

Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG

Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a

critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003

Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY

Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2

encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999

Oct23(2)185-8

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Gegravenes cibles

X

Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

MeCP2 X

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

MeCP2 X

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Activateur

transcriptionnel

2007

Gegravenes cibles

MeCP2

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

Activation

transcriptionnelle

Co-

activateurs

CREB1MeCP2 X

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux

P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C

Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations

account for most cases of typical forms of Rett

syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84

Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the

chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641

Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion

map Am J Hum Genet 1998 63 267-269

Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-

Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett

syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300

Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome

confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to

Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558

Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG

Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a

critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003

Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY

Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2

encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999

Oct23(2)185-8

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Gegravenes cibles

X

Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

MeCP2 X

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

MeCP2 X

mC mC mC mC

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transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Activateur

transcriptionnel

2007

Gegravenes cibles

MeCP2

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

Activation

transcriptionnelle

Co-

activateurs

CREB1MeCP2 X

mC mC mC mC

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transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux

P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C

Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations

account for most cases of typical forms of Rett

syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84

Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY

Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2

encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999

Oct23(2)185-8

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

mC mC mC mC

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transcriptionnel

1999

RT

T

Gegravenes cibles

X

Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

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chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

Sin3A

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MeCP2

HDACs

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MeCP2 X

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transcriptionnel

1999

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transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

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lrsquoeacutepissage alternatif

Transcrit

Naissant

Sin3A

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transcriptionnel

1999

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transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

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lrsquoeacutepissage alternatif

Activateur

transcriptionnel

2007

Gegravenes cibles

MeCP2

Transcrit

Naissant

Sin3A

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Deacuteacetylation

Activation

transcriptionnelle

Co-

activateurs

CREB1MeCP2 X

mC mC mC mC

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transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux

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Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations

account for most cases of typical forms of Rett

syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

mC mC mC mC

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transcriptionnel

1999

RT

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Gegravenes cibles

X

Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

Sin3A

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transcriptionnel

1999

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Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

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Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

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lrsquoeacutepissage

2005

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lrsquoeacutepissage alternatif

Transcrit

Naissant

Sin3A

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lrsquoarchitecture

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2003

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lrsquoeacutepissage

2005

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lrsquoeacutepissage alternatif

Activateur

transcriptionnel

2007

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MeCP2

Transcrit

Naissant

Sin3A

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MeCP2

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transcriptionnelle

Co-

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1999

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T

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Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

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account for most cases of typical forms of Rett

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1992

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transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

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lrsquoeacutepissage

Sin3A

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mC mC mC mC

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1999

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X

Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Transcrit

Naissant

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1999

RT

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Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

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lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

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lrsquoeacutepissage

2005

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Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Activateur

transcriptionnel

2007

Gegravenes cibles

MeCP2

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

Activation

transcriptionnelle

Co-

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CREB1MeCP2 X

mC mC mC mC

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transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

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Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux

P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C

Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations

account for most cases of typical forms of Rett

syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

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MeCP2 X

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

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lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Activateur

transcriptionnel

2007

Gegravenes cibles

MeCP2

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

Activation

transcriptionnelle

Co-

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CREB1MeCP2 X

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux

P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C

Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations

account for most cases of typical forms of Rett

syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84

1992

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-deacutependante

Modulateur de

lrsquoarchitecture

chromatinienne

2003

Reacutegulateur de

lrsquoeacutepissage

2005

MeCP2YB-1

Reacutegulation de

lrsquoeacutepissage alternatif

Activateur

transcriptionnel

2007

Gegravenes cibles

MeCP2

Transcrit

Naissant

Sin3A

ADN

MeCP2

HDACs

Deacuteacetylation

Activation

transcriptionnelle

Co-

activateurs

CREB1MeCP2 X

mC mC mC mC

Reacutepresseur

transcriptionnel

1999

RT

T

Reacutepression

transcriptionnelle

meacutethylation-indeacutependante

Gegravenes ciblesGegravenes cibles

X

Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992

Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux

P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C

Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations

account for most cases of typical forms of Rett

syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84

Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux

P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C

Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations

account for most cases of typical forms of Rett

syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84

1 2 3

53 kb 60 kb 756 bp

5 rsquoUTR 3 UTR rsquo

69nt 98nt 255-270173-193

26 27 235 377 378 1461930625

4

1

pT158M

pR255X

pR270X

pR294X

Small deletions

c1056-c1165

pR168X

pR306CpR133C

pR106W

MBD

TRD

NLS

Atypique

Typique

MECP2

Typiques Atypiques

Exon 1 14 058

Exons 2-4 78 45

Grands Reacutearrangements 7 25

Total 88 48

1 2 3

53 kb 60 kb 756 bp

5 rsquoUTR 3 UTR rsquo

69nt 98nt 255-270173-193

26 27 235 377 378 1461930625

4

1

pT158M

pR255X

pR270X

pR294X

Small deletions

c1056-c1165

pR168X

pR306CpR133C

pR106W

MBD

TRD

NLS

laquo moins seacutevegravere raquo

laquo plus seacutevegravere raquo

MECP2

Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014

Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are

unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of

rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20

Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very

mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet

2006 Oct43(10)814-6

Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J

Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A

Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with

a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of

skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007

Feb44(2)148-52

TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson

Institut Cochin Paris France

Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N

Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez

A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM

Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B

Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated

clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat

2012 Jul33(7)1031-6

Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null

mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat

Genet 2001 Mar27(3)322-6

Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG

binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in

mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31

1 2 3

53 kb 60 kb 756 bp

5 rsquoUTR 3 UTR rsquo

69nt 98nt 255-270173-193

26 27 235 377 378 1461930625

4

1

pT158M

pR255X

pR270X

pR294X

Small deletions

c1056-c1165

pR168X

pR306CpR133C

pR106W

MBD

TRD

NLS

laquo moins seacutevegravere raquo

laquo plus seacutevegravere raquo

MECP2

Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014

Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are

unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of

rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20

Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very

mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet

2006 Oct43(10)814-6

Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J

Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A

Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with

a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of

skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007

Feb44(2)148-52

TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson

Institut Cochin Paris France

Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N

Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez

A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM

Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B

Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated

clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat

2012 Jul33(7)1031-6

Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null

mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat

Genet 2001 Mar27(3)322-6

Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG

binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in

mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31

Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are

unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of

rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20

Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very

mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet

2006 Oct43(10)814-6

Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J

Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A

Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with

a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of

skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007

Feb44(2)148-52

TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson

Institut Cochin Paris France

Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N

Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez

A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM

Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B

Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated

clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat

2012 Jul33(7)1031-6

Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null

mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat

Genet 2001 Mar27(3)322-6

Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG

binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in

mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31

TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson

Institut Cochin Paris France

Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N

Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez

A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM

Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B

Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated

clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat

2012 Jul33(7)1031-6

Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null

mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat

Genet 2001 Mar27(3)322-6

Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG

binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in

mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31

Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N

Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez

A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM

Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B

Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated

clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat

2012 Jul33(7)1031-6

Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null

mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat

Genet 2001 Mar27(3)322-6

Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG

binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in

mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31

Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null

mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat

Genet 2001 Mar27(3)322-6

Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG

binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in

mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31

Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological

defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb

23315(5815)1143-7

Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa

D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional

reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012

Sep135(Pt 9)2699-710

Apregraves reacute-expression

de Mecp2 917 souris

macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique

et leacutetal

Les autres souris

survivent

Effet toxique

proche de celui

observeacute lors drsquoune

surexpression de

Mecp2 chez la

souris

PEUT-ON AGIR

COMMENT AGIR

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut de Maturation Neuronale

Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in

the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201

rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes

Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child

Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77

rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique

preacutecoce (MAP-5 MAP-2)

Landi et al Scientific Reports 2011

Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj

de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human

insulin-like growth factor 1 mecasermin

increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre

2010-janvier 2013)

Bonne toleacuterance (pas

drsquohypoglyceacutemie)

Ameacutelioration des paramegravetres

respiratoires et des

neurocomportementaux

Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF

Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA

methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF

gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3

Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch

R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-

dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct

31302(5646)885-9

Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease

progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF

expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8

Apregraves reacute-expression

de Mecp2 917 souris

macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique

et leacutetal

Les autres souris

survivent

Effet toxique

proche de celui

observeacute lors drsquoune

surexpression de

Mecp2 chez la

souris

PEUT-ON AGIR

COMMENT AGIR

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut de Maturation Neuronale

Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in

the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201

rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes

Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child

Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77

rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique

preacutecoce (MAP-5 MAP-2)

Landi et al Scientific Reports 2011

Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj

de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human

insulin-like growth factor 1 mecasermin

increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre

2010-janvier 2013)

Bonne toleacuterance (pas

drsquohypoglyceacutemie)

Ameacutelioration des paramegravetres

respiratoires et des

neurocomportementaux

Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF

Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA

methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF

gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3

Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch

R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-

dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct

31302(5646)885-9

Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease

progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF

expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8

PEUT-ON AGIR

COMMENT AGIR

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut de Maturation Neuronale

Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in

the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201

rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes

Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child

Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77

rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique

preacutecoce (MAP-5 MAP-2)

Landi et al Scientific Reports 2011

Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj

de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human

insulin-like growth factor 1 mecasermin

increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre

2010-janvier 2013)

Bonne toleacuterance (pas

drsquohypoglyceacutemie)

Ameacutelioration des paramegravetres

respiratoires et des

neurocomportementaux

Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF

Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA

methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF

gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3

Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch

R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-

dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct

31302(5646)885-9

Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease

progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF

expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut de Maturation Neuronale

Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in

the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201

rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes

Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child

Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77

rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique

preacutecoce (MAP-5 MAP-2)

Landi et al Scientific Reports 2011

Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj

de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human

insulin-like growth factor 1 mecasermin

increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre

2010-janvier 2013)

Bonne toleacuterance (pas

drsquohypoglyceacutemie)

Ameacutelioration des paramegravetres

respiratoires et des

neurocomportementaux

Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF

Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA

methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF

gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3

Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch

R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-

dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct

31302(5646)885-9

Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease

progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF

expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8

Landi et al Scientific Reports 2011

Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj

de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human

insulin-like growth factor 1 mecasermin

increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre

2010-janvier 2013)

Bonne toleacuterance (pas

drsquohypoglyceacutemie)

Ameacutelioration des paramegravetres

respiratoires et des

neurocomportementaux

Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF

Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA

methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF

gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3

Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch

R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-

dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct

31302(5646)885-9

Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease

progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF

expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8

Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj

de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human

insulin-like growth factor 1 mecasermin

increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre

2010-janvier 2013)

Bonne toleacuterance (pas

drsquohypoglyceacutemie)

Ameacutelioration des paramegravetres

respiratoires et des

neurocomportementaux

Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF

Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA

methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF

gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3

Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch

R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-

dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct

31302(5646)885-9

Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease

progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF

expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF

Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA

methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF

gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3

Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch

R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-

dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct

31302(5646)885-9

Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease

progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF

expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8

Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-

derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve

after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J

Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7

Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE

Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator

increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett

syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5

Gilenya reg

Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC

(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria

Ramat Gan Israel)

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique

Panayotis et al BMC Neuroscience 2011

Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L

Treatment with desipramine improves breathing and

survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J

Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22

Essai Phase 2 randomiseacute double

aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette

Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier

2014)-En attente des reacutesultats pour cet

eacuteteacute

Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger

PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the

progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500

Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous

influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat

Neurosci 2009 Mar12(3)311-7

Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome

astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap

junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61

Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and

synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr

1430(15)5346-56

Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas

N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett

syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74

Lioy DT et al Nature 2011

Nectoux et al J Neurosc Res 2012

Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules

- Souris Mecp2 308y

- Souris Mecp2 tm1-1Bird

Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute

des Microtubules dans les Astrocytes

+y

Mec

p2 tm

11B

ird -

y

Mec

p2 tm

11B

ird

00

01

02

03

04p=00289

Astrocytes

Gro

wth

rate

(u

ms

)

Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone

deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip

Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014

Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

syndrome long-term potentiation saturation and its

pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif

du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire

lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20

bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de

certains symptocircmes moteurs par les statines

Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

ndash Apraxie de la marche

ndash Steacutereacuteotypies manuelles

bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois

bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil

ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil

ndash Troubles du sommeil

ndash Hypotonie

ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques

ndash Scoliose etou cyphose

ndash Retard de croissance

ndash Mains et pieds petits et froids

ndash Rires et cris inapproprieacutes

ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur

ndash Communication intense avec les yeux

bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT

ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation

ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien

ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

93

MERCI

Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

Juliette Nectoux

Le Syndrome de Rett

Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique

Panayotis et al BMC Neuroscience 2011

Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L

Treatment with desipramine improves breathing and

survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J

Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22

Essai Phase 2 randomiseacute double

aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette

Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier

2014)-En attente des reacutesultats pour cet

eacuteteacute

Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger

PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the

progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500

Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous

influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat

Neurosci 2009 Mar12(3)311-7

Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome

astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap

junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61

Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and

synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr

1430(15)5346-56

Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas

N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett

syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74

Lioy DT et al Nature 2011

Nectoux et al J Neurosc Res 2012

Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules

- Souris Mecp2 308y

- Souris Mecp2 tm1-1Bird

Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute

des Microtubules dans les Astrocytes

+y

Mec

p2 tm

11B

ird -

y

Mec

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11B

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00

01

02

03

04p=00289

Astrocytes

Gro

wth

rate

(u

ms

)

Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone

deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip

Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014

Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

syndrome long-term potentiation saturation and its

pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif

du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire

lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20

bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de

certains symptocircmes moteurs par les statines

Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

ndash Apraxie de la marche

ndash Steacutereacuteotypies manuelles

bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois

bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil

ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil

ndash Troubles du sommeil

ndash Hypotonie

ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques

ndash Scoliose etou cyphose

ndash Retard de croissance

ndash Mains et pieds petits et froids

ndash Rires et cris inapproprieacutes

ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur

ndash Communication intense avec les yeux

bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT

ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation

ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien

ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

93

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Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

Juliette Nectoux

Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L

Treatment with desipramine improves breathing and

survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J

Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22

Essai Phase 2 randomiseacute double

aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette

Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier

2014)-En attente des reacutesultats pour cet

eacuteteacute

Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger

PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the

progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500

Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous

influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat

Neurosci 2009 Mar12(3)311-7

Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome

astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap

junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61

Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and

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1430(15)5346-56

Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas

N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett

syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74

Lioy DT et al Nature 2011

Nectoux et al J Neurosc Res 2012

Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules

- Souris Mecp2 308y

- Souris Mecp2 tm1-1Bird

Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute

des Microtubules dans les Astrocytes

+y

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Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014

Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

syndrome long-term potentiation saturation and its

pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif

du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire

lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20

bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

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certains symptocircmes moteurs par les statines

Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

ndash Apraxie de la marche

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bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois

bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil

ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil

ndash Troubles du sommeil

ndash Hypotonie

ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques

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ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation

ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien

ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

93

MERCI

Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

Juliette Nectoux

Essai Phase 2 randomiseacute double

aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette

Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier

2014)-En attente des reacutesultats pour cet

eacuteteacute

Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger

PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the

progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500

Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous

influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat

Neurosci 2009 Mar12(3)311-7

Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome

astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap

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Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and

synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr

1430(15)5346-56

Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas

N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett

syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74

Lioy DT et al Nature 2011

Nectoux et al J Neurosc Res 2012

Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules

- Souris Mecp2 308y

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Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute

des Microtubules dans les Astrocytes

+y

Mec

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Astrocytes

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deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip

Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014

Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

syndrome long-term potentiation saturation and its

pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif

du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire

lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20

bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de

certains symptocircmes moteurs par les statines

Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

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bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois

bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil

ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil

ndash Troubles du sommeil

ndash Hypotonie

ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques

ndash Scoliose etou cyphose

ndash Retard de croissance

ndash Mains et pieds petits et froids

ndash Rires et cris inapproprieacutes

ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur

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bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT

ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation

ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien

ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

93

MERCI

Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

Juliette Nectoux

Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger

PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the

progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500

Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous

influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat

Neurosci 2009 Mar12(3)311-7

Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome

astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap

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Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and

synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr

1430(15)5346-56

Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas

N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett

syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74

Lioy DT et al Nature 2011

Nectoux et al J Neurosc Res 2012

Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules

- Souris Mecp2 308y

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Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute

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Mec

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Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

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pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif

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lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20

bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

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Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

ndash Apraxie de la marche

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infection ceacutereacutebrale

ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois

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ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

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retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

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Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

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Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

93

MERCI

Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

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Lioy DT et al Nature 2011

Nectoux et al J Neurosc Res 2012

Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules

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Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute

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Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

syndrome long-term potentiation saturation and its

pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif

du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire

lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20

bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de

certains symptocircmes moteurs par les statines

Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

ndash Apraxie de la marche

ndash Steacutereacuteotypies manuelles

bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois

bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil

ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil

ndash Troubles du sommeil

ndash Hypotonie

ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques

ndash Scoliose etou cyphose

ndash Retard de croissance

ndash Mains et pieds petits et froids

ndash Rires et cris inapproprieacutes

ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur

ndash Communication intense avec les yeux

bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT

ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation

ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien

ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

93

MERCI

Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

Juliette Nectoux

Nectoux et al J Neurosc Res 2012

Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules

- Souris Mecp2 308y

- Souris Mecp2 tm1-1Bird

Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute

des Microtubules dans les Astrocytes

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11B

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Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone

deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip

Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014

Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

syndrome long-term potentiation saturation and its

pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif

du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire

lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20

bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

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Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

ndash Apraxie de la marche

ndash Steacutereacuteotypies manuelles

bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois

bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil

ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil

ndash Troubles du sommeil

ndash Hypotonie

ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques

ndash Scoliose etou cyphose

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ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur

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ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien

ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

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Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

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retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

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Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

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Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

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Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone

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Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014

Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

plasticity deficits in an experimental model of Rett

syndrome long-term potentiation saturation and its

pharmacological reversal Neuroscience 2011 180

314-321

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Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

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cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

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certains symptocircmes moteurs par les statines

Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium

Rett syndrome revised diagnostic criteria and

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ndash Perte partielle ou totale du langage

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bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

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ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil

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Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

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Zapella et al 1985

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Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

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retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

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Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

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Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

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Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic

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syndrome long-term potentiation saturation and its

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314-321

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lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine

Le syndrome de Rett

Un Excegraves de Glutamate

Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

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bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le

cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2

bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de

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Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J

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Rett syndrome revised diagnostic criteria and

nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50

bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains

ndash Perte partielle ou totale du langage

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bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique

infection ceacutereacutebrale

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Zapella et al 1985

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Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

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Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

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Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

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93

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Chloeacute Deleacutepine

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Juliette Nectoux

Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014

Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B

Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A

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Zapella et al 1985

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Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

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retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

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Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

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ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques

ndash Scoliose etou cyphose

ndash Retard de croissance

ndash Mains et pieds petits et froids

ndash Rires et cris inapproprieacutes

ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur

ndash Communication intense avec les yeux

bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT

ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation

ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien

ndash Trois formes atypiques

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-

93

MERCI

Chloeacute Deleacutepine

Audrey Rousseaud

Juliette Nectoux

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Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like

5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental

retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54

Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL

Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H

Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a

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retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93

Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)

Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)

Rolando et al 1985

Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari

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Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Zapella et al 1985

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Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)

Forme congeacutenitale (Variant Rolando)

Hanefeld et al 1985

Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B

Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH

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Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-

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