Grippe A/H1N1 et antiviraux : quelle stratégie de …Grippe A/H1N1 Inhibiteurs de la neuraminidase Santé publique 1. Société française de médecine générale 2. Collège national

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IntroductionAu cours des épidémies hivernales, letaux de syndromes grippaux en popula-tion générale est habituellement de 10à 20 %1. Hors période épidémique,25 % des syndromes grippaux sont viro-logiquement confirmés au laboratoirealors que 60 à 80 % le sont en périodeépidémique2.L’hiver dernier, la France métropolitainea connu une épidémie de grippeA/H1N1. Au 6 décembre 2009, elleaurait atteint entre 6 et 12,5 millions depersonnes3. Entre début juillet et mi-décembre, les autorités sanitaires fran-çaises ont recensé 1 237 patients hospi-talisés atteints de grippe virologique-ment confirmée (ou probable). Sur la

base de la répartition des cas graves(n = 724) et non graves (n = 513), etselon que ces patients avaient ou nonpris des inhibiteurs de la neuraminidase(IN) dans les 48 premières heuressuivant le début de la maladie, les auto-rités sanitaires ont recommandé de pres-crire systématiquement de l’oseltamivir àtous les patients ayant un tableauclinique de grippe, et aux personnes encontact étroit avec eux4. Cet article apour objectif d’évaluer la pertinence decette recommandation.Aborder le problème de l’efficacité desantiviraux nécessite d’envisager plusieursaspects. Il y a d’abord l’efficacité dumédicament pour les patients, en termesde raccourcissement de l’évolution de lamaladie, de prévention des complica-

tions et des décès, etc. Il faut ensuiteconsidérer l’efficacité populationnelle,c’est-à-dire la capacité du médicament àprévenir la maladie dans toute la popula-tion (prophylaxie) et chez les sujets encontact étroit avec un sujet malade (trai-tement préemptif). Cette efficacité doittoujours être mise en perspective avec leseffets indésirables connus. Enfin, le médi-cament doit, si possible, alléger l’impactsocioéconomique de la maladie sur lacollectivité. Ces caractéristiques compo-sent « l’intérêt de santé publique » d’unantiviral.En termes d’évaluation d’un médicament,son efficacité expérimentale se mesure aucours des essais thérapeutiques et son« efficacité pratique » se mesure dansl’exercice quotidien (encadré 1).

Contexte. En décembre 2009, les autorités sanitaires françaises ont recommandéde prescrire systématiquement de l’oseltamivir à tous les patients ayant un tableauclinique de grippe, et aux personnes en contact étroit avec eux.

Méthode. Pour évaluer la pertinence de cette recommandation, une revue dessynthèses récentes de la littérature a été réalisée et les données publiées parl’Institut de veille sanitaire argumentant la recommandation ont été évaluées.

Résultats. Sept synthèses de la littérature portant soit sur des essais contrôlésrandomisés, soit sur des études observationnelles ont été évaluées. En casd’épidémie saisonnière, les inhibiteurs de la neuraminidase (IN) ont une efficacitéprophylactique sur la survenue de la grippe symptomatique virologiquementconfirmée. Ils préviennent également la grippe postexposition avec un sujetinfecté.Chez les patients grippés, les IN réduisent la durée de la maladie de 0,5 jour à1,5 jour à condition d’être pris au plus tard 48 heures après l’apparition des symp-tômes de la maladie. En termes de tolérance, les données sont confuses et parcel-laires. Les effets indésirables neuropsychiatriques semblent rares, mais potentielle-ment graves. L’analyse économique n’a pas confirmé l’utilité d’un traitementsystématique pour tous les patients ayant un tableau de grippe. Les donnéespubliées par l’Institut de veille sanitaire pour recommander la prescription systé-matique d’oseltamivir aux patients grippés et à leur entourage sont entachées detrop nombreux biais pour que cette décision de « santé publique » soit valide.

Conclusion. Il n’y a pas d’argument suffisamment convaincant pour recom-mander l’utilisation systématique des antiviraux pour tous les patients atteints degrippe A/H1N1.

Grippe A/H1N1 et antiviraux : quelle stratégiede santé publique ?

Luc Martinez1, Denis Pouchain2, Vincent Renard2, Pascale Arnould1, Pierre-Louis Druais2

exercer 2010;91:52-7. [email protected]

Mots-clésGrippe A/H1N1

Inhibiteurs de la neuraminidase

Santé publique

1. Société française de médecine générale

2. Collège national des généralistesenseignants

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MéthodeRevue de la littérature portant sur lesdonnées les plus récentes, en particulierles articles de synthèse publiés en 2009.En l’absence de données nouvelles, lesauteurs ont repris les publications anté-rieures. Tous les articles retenus répon-daient aux critères de qualité tels quedéfinis par la Cochrane Collaboration.Pour cette analyse, les synthèses quali-tatives ou quantitatives (avec méta-analyses), qui portaient soit sur desessais comparatifs randomisés (ECR) soitsur des études observationnelles, ontété colligées. Les données publiées parl’Institut de veille sanitaire (InVS) sous-tendant la recommandation des auto-rités sanitaires françaises4 ont aussi étéévaluées.

RésultatsLa recherche bibliographique a permisde rassembler sept études répondantaux critères retenus. Trois synthèses dela littérature ont évalué l’efficacité et latolérance des antiviraux. Une méta-analyse a évalué les effets des IN enprévention de la maladie, pour réduireses symptômes, éviter sa transmission etses complications chez des adultes enbonne santé, et a évalué la fréquencedes effets indésirables5. Une revue de lalittérature portant sur des études prag-matiques a répondu aux mêmes objec-tifs6. Une méta-analyse a évaluél’efficacité et la tolérance des antivirauxen prophylaxie de la grippe saisonnièreet des pandémies grippales7. Deuxétudes ont plus particulièrement évaluéla tolérance de l’oseltamivir8,9. Enfin,deux études ont été retenues pourl’évaluation économique en technologiede santé10,11.

Efficacité des IN

ProphylaxieSept ECR versus placebo, d’une duréesupérieure ou égale à 4 semaines,mesurant le taux de grippe virologique-ment confirmée chez des patientssymptomatiques ou asymptomatiqueset/ou dénombrant les effets indésira-bles (EI) des IN ont été inclus7. La méta-analyse a porté sur 7 021 patients âgésde 18 à 96 ans. Cinq études ont inclusdes patients en bonne santé pour qui lavaccination antigrippale n’était pasrecommandée. Une étude concernaitdes patients pour qui la vaccinationétait recommandée, et une étude ainclus des patients âgés, institutionna-lisés et à haut risque de complications.La durée médiane d’exposition aux IN aété de 42 jours. Cette méta-analyse amontré que les IN diminuaient lafréquence des grippes symptomatiquesversus placebo (RR = 0,26 ; IC95 =0,18-0,37). En revanche, le taux degrippe asymptomatique était compa-rable entre les groupes traités et nontraités. La fréquence de la grippe(symptomatique ou non) était compa-rable chez les patients avec ou sansrisque de complications. L’âge n’étaitpas lié à une fréquence accrue degrippe symptomatique ou non.Quatre études ont reporté des EI sévèresou sérieux, mais sans les définir. Il n’y apas eu de différence entre 2 groupespour les EI sévères (RR = 0,92 ;IC95 = 0,51-1,65), dont la fréquenceétait comprise entre 0 et 4,3 %.L’oseltamivir à 150 mg/j était associé àun risque accru de nausées et de vomis-sements : 14,6 % des patients versus6,9 % (RR = 2,29 ; IC95 = 1,34-3,92).Aucun événement indésirable neuropsy-chiatrique n’a été reporté dans cette

méta-analyse. Une nouvelle analysereprenant 4 de ces 7 études a confirméces résultats5.

Prévention après expositionQuatre études ont confirmé l’efficacitéles antiviraux à prévenir la grippe aprèscontact avec un sujet infecté5. Le risquerelatif était de 0,2 pour le zanamivir etcompris entre 0,16 et 0,42 pourl’oseltamivir.

ThérapeutiqueSur la durée de la maladieL’oseltamivir et le zanamivir ont réduit ladurée des symptômes5 de la maladie de0,5 à 1,5 jour (sur 7), à condition d’êtrepris au plus tard 48 heures après lasurvenue des premiers signes cliniques.

Sur les complications gravesLes données publiées concernaientuniquement l’oseltamivir. En 2006, uneméta-analyse12 a démontré l’efficacitéclinique de ce médicament pour réduireles complications graves comme lapneumonie. Cependant, ce travail repo-sait sur une seule publication qui, elle-même, avait analysé 10 ECR dont2 seulement avaient été publiés dansdes revues à comité de lecture. Cettelimite importante a entraîné denombreuses réactions2. En 2009, laméta-analyse du même auteur5 a tenucompte de ces critiques et la synthèsedes 3 études publiées n’a pas montré dediminution de la fréquence des infec-tions respiratoires basses, du recoursaux antibiotiques et des hospitalisations.

Efficacité pratique pour prévenirles complicationsContrairement aux ECR qui nemontraient pas de réduction descomplications avec l’oseltamivir5, lesétudes observationnelles ont montréune tendance à la diminution de lafréquence des pneumonies et un réelbénéfice clinique chez les patientsatteints de pathologie cardiaque6.Cependant, aucune étude n’a envisagéles effets de l’oseltamivir chez lespatients atteints de grippe A/H1N1.

Sécurité de l’oseltamivir

Chez les patients grippésEn 2007, une étude cas-témoins,réalisée pour le laboratoire Roche, a

Encadré 1

Dans la langue française, le terme efficacité décrit les effets bénéfiques d’un médicament dansdeux situations différentes : l’essai thérapeutique et l’essai pragmatique (ou étudeépidémiologique). Les Anglais utilisent le mot « efficacy » lorsqu’ils se réfèrent aux essaisd’intervention dans lesquels la maladie est clairement identifiée, et le mot « effectiveness »pour l’effet observé en pratique quotidienne. Cette différentiation n’est pas simplementsémantique. Elle a des implications réelles dans la décision en santé publique. Dans cet article,l’expression « efficacité expérimentale » sera utilisée pour les résultats obtenus dans les essaisthérapeutiques, et le vocable « efficacité pratique » pour les effets observés en pratiquequotidienne. Dans le concept de rapport coût/efficacité, le terme efficacité fait référenceà l’efficacité pratique.



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comparé la fréquence déclarée des EI àtype d’atteintes du système nerveuxcentral (EISNC) ou de troubles neuropsy-chiatriques (EINP) chez des patientsgrippés traités ou non par oseltamivir9.346 733 patients ont fait l’objet d’unedécla ration de grippe auprès d’un des deuxassureurs états-uniens impliqués danscette étude. Tous les patients atteints depneumonie le jour du diagnostic degrippe, ceux admis dans un établisse-ment de santé, les femmes enceintes, ouceux qui avaient reçu un antiviral autreque l’oseltamivir durant la même périodehivernale ont été écartés de l’analyse. Demême pour tous les patients du groupeintervention chez qui le délai de prised’oseltamivir a été supérieur à 1 jouraprès le début de la maladie, et pour tousles patients du groupe témoin ayant reçuune prescription d’oseltamivir à uneautre période de la saison grippale. Aprèsappariement sur les scores de propension(encadré 2), 40 704 patients ont étéinclus dans chaque bras.Après l’appariement et comparativementau groupe témoin, les patients du groupeoseltamivir avaient moins d’antécédentsde pathologie pulmonaire, ils étaientplus souvent immunodéficients et avaientplus souvent des antécédents neuropsy-chiatriques. Au cours des 2 périodesd’évaluation (à 14 et 30 jours), lespatients du groupe oseltamivir ont eumoins d’EISNC et moins d’EINP que ceuxdu groupe témoin. Après ajustement surde très nombreuses variables, le risqued’EISNC et d’EINP était significativementplus faible dans le groupe oseltamivir au14e jour : odds ratio (OR) = 0,76 ;IC95 = 0,68-0,87 et au 30e jour :OR = 0,80 ; IC95 = 0,74-0,87.

Après exclusion des patients ayant unantécédent de pathologie neurologiqueou neuropsychiatrique, l’analyse desensibilité a confirmé le plus faiblerisque chez les patients du groupe osel-tamivir.

Effets neuropsychiatriquesLa revue exhaustive de la littérature8

faite pour Roche a pris en compte lesdonnées des essais menés par le labora-toire, les données de suivi après mise surle marché, et les données issues desbases de divers organismes de santé.Au total, 3 051 EINP ayant affecté2 466 patients ayant reçu de l’oseltamivirdans la période 1999-2007 ont été spon-tanément déclarés. Sur la même période,48 millions de patients ont reçu del’oseltamivir, ce qui aboutit à unefréquence brute d’EINP de 5/100 000patients traités. Dans les essais théra-peutiques, la fréquence des EINP a étécomparable dans les groupes traités etplacebo (0,5 % versus 0,6 %). Le registredes cas déclarés d’EINP aux États-Unis n’apas identifié de différence entre lespatients traités et les non traités. Toute -fois, la base de données des généralistesanglais a montré un risque accru de75 % chez les patients traités comparati-vement à la population générale.

Évaluation médicoéconomiqueDeux études, dites d’évaluation destechnologies de santé, réalisées pour leNational Institute for Health and ClinicalExcellence (NICE) ont évalué le rapportcoût/efficacité de la prophylaxie de lagrippe par les IN d’une part, et celui dutraitement de la grippe d’autre part10,11.La synthèse médicoéconomique de la

littérature11 a inclus 23 ECR ayantévalué l’effet prophylactique des INen termes d’apparition de grippe virolo-giquement confirmée. Elle a authentifiéla capacité des IN à diminuer le nombrede cas chez les patients traités enprophylaxie saisonnière comme enprophylaxie postexposition. Ces deuxstratégies ont été bien tolérées avec peud’EI et peu de retraits en cours d’étude.Les études ont apporté peu de rensei-gnements sur la capacité des deux stra-tégies à prévenir les complications, leshospitalisations, la durée de la grippe oule délai de retour à une activité normale.En prophylaxie postexposition, le rapportcoût/efficacité des IN a été estimé infé-rieur à 30 000 £ par année de viegagnée en bonne santé, valeur seuiladmise par le National Health Service(NHS : système de santé du Royaume-Uni) chez les enfants et les sujets âgés àrisque ou en bonne santé. À l’exceptiondes enfants à risque, l’accroissement durapport coût/utilité des stratégies deprophylaxie de la grippe saisonnière aété estimé entre 38 000 £ à 428 000 £,ce qui est très supérieur au seuil duNHS.L’analyse de l’efficacité pratique des INpour traiter la grippe a inclus 29 études10.Elle a démontré une réduction de la duréedes symptômes, de 0,5 à 1 jour pourle zanamivir, de 0,5 à 1,5 jour pourl’oseltamivir. Cet effet était plus petit chezles adultes sains. D’une manière générale,les rapports coût/efficacité ont été plusfavorables dans les populations à risque.L’analyse médicoéconomique a porté sur22 études. Les estimations des rapportscoût/efficacité selon différents scénarios(modalités de contact avec le système desoins, prise en compte de la mortalité, dudiagnostic virologique de grippe ou de saprobabilité) ont montré un rapport plusfavorable dans les populations à risquecomparativement aux patients sanscomorbidité, et plus favorable pour lezanamivir que pour l’oseltamivir.

Évaluation des données de l’InVSL’InVS a comparé le risque de formegrave ou de décès selon qu’il y avait eu,ou non, prise d’antiviraux dans les48 heures après le début clinique de lamaladie4. 1 237 patients atteints de

Encadré 2

Un score de propension désigne la probabilité, pour un patient ayant certaines caractéristiques,de recevoir un traitement. La distribution du score entre les groupes comparés (quand leschéma est transversal et non pas randomisé comparatif) permet de savoir s’il y a un biais derecrutement (les patients exposés au traitement ont tendance à avoir des scores de propensionplus élevés). Afin de neutraliser ce biais, un sous-échantillon de patients comparables entre les2 groupes peut être élaboré par appariement sur les scores de propension, à condition que ladifférence entre les 2 scores les plus proches ne soit pas trop grande. Il y a deux limites à cetteméthode : la comparabilité est impossible sur les caractéristiques non observées et la nécessitéd’exclure les valeurs extrêmes des scores du fait de différences trop importantes pour apparier.

Dans l’étude de Blumental et Song9, les variables d’appariement incluses dans les modèles derégression logistique pour calculer les scores de propension ont été l’âge, le genre, le domicile,la zone d’habitation (rurale ou urbaine), l’index de comorbidité de Charlson, un diagnostic ouun traitement d’infection respiratoire associée et le statut vaccinal.



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grippe probable ou confirmée et hospi-talisés ont été sélectionnés, 127 d’entreeux sont décédés. Pour déterminer lerisque de complication grave ou dedécès associé à la consommationprécoce d’antiviraux, les auteurs ontretenu les patients pour qui la date dedébut du traitement antiviral étaitconnue, soit 639 patients (51,7 % deséligibles). L’analyse a montré uneaugmentation mineure du risque decomplication grave (OR = 2,1 ; IC95 =1,5-2,9) chez les patients ayant débutéun traitement par antiviral plus de48 heures après le début de la maladieet chez ceux n’ayant pas reçu d’antiviraldu tout.

DiscussionL’évaluation des synthèses de la littéra-ture publiées récemment montre que lesIN ont une efficacité prophylactique surla survenue de la grippe symptomatiquevirologiquement confirmée lors d’uneépidémie saisonnière. Ils préviennentégalement la grippe postexposition.Chez les patients grippés, les IN rédui-sent la durée de la maladie de 0,5 jour à1,5 jour, selon le profil du patient et l’INutilisé à condition d’être pris précoce-ment. Il est possible, mais pas ferme-ment établi, que les IN réduisent lescomplications graves comme la pneu-monie.En termes de tolérance, les donnéessont confuses et parcellaires. Le risqued’effets indésirables neuropsychia-triques est réel, semble rare, maispotentiellement grave.L’analyse économique n’a pas confirmél’utilité de la prophylaxie pour tous lespatients. Seule la prophylaxie postexpo-sition a été estimée coût/efficace chezles enfants et les sujets âgés. Pour lespatients ayant une grippe confirmée, lezanamivir semble le médicament le pluscoût/efficace chez les patients à risque.

Limites méthodologiquesdes étudesElles affectent la validité interne etexterne des résultats. Toutes lessynthèses de la littérature étaient baséessur des ECR qui sont le schéma standardpour affirmer un lien de causalité et

s’assurer que la différence observéeentre deux groupes est due à l’effet del’intervention ou à celui du hasard(p > 0,05). Cependant, l’ECR a aussi sespropres limites. Lorsqu’il est construitdans le but d’obtenir une autorisationde mise sur le marché, les patients aveccomorbidités ne sont généralement pasinclus. La première raison est que, dufait des comorbidités, l’accroissementde la variabilité de la réponse despatients peut diminuer la puissance del’étude. L’autre raison est que les événe-

ments indésirables liés aux comorbiditésrisquent de pénaliser la tolérance. C’estce qui a été observé dans les étudesayant évalué l’intérêt des IN pourprotéger les patients de la grippe7. Ellesont sélectionné avant tout des adultesjeunes bien portants, ce qui ne corres-pond pas au profil des sujets ciblés parla prophylaxie antigrippale en pratiquequotidienne. Elles n’ont détecté aucunévénement indésirable rare (< 1 000),en particulier neuropsychiatrique, maiselles n’avaient pas assez de puissancepour le faire.La même limite s’applique aux résultatsdes essais ayant évalué l’efficacité desantiviraux sur la grippe ou les syndromesgrippaux5. L’élargissement du bénéficeobservé aux sujets à comorbidité sévèreet hospitalisés est une hypothèselogique, mais il n’y a pas de données

pour la confirmer, et il est peu probablequ’un comité d’éthique accepte unessai comparatif versus placebo chez detels patients5.Une autre limite des ECR concerne leprofil virologique des patients. Dans lesessais de prophylaxie, l’analyse n’a portéque sur les grippes confirmées en labo-ratoire. En conséquence, elles nepermettent pas de trancher surl’efficacité des IN en termes de survenuedes syndromes grippaux, situation àlaquelle est confronté le clinicien. Deleur côté, les essais d’efficacité pratiquen’étaient pas vraiment pragmatiques.Les taux de grippe virologiquementconfirmée étaient très élevés (80 %) etne correspondaient pas à la prévalencehabituelle en soins primaires.Les preuves de l’efficacité des IN pourréduire les complications sont limitéespar le petit nombre d’études et donc laqualité de leurs synthèses. La premièreméta-analyse12 ne reposait que sur uneseule publication qui, elle-même, avaitanalysé 10 essais thérapeutiques dont2 seulement avaient été publiés dansdes revues à comité de lecture. Larécente méta-analyse du même auteur5

a tenu compte de ces faiblesses et lasynthèse des 3 seules études publiéesn’a pas permis de montrer une diminu-tion des complications.Les études observationnelles ontl’avantage théorique d’évaluer les médi-caments en pratique réelle. Cet avan-tage est contrebalancé par l’impactd’éventuels facteurs confondants sur lesrésultats. Cela est particulièrementfâcheux quand les caractéristiquescliniques des patients sont des facteursde choix du médicament (tendance àtraiter davantage les patients perçuscomme plus fragiles).Les 9 études observationnelles6 réaliséespour le laboratoire Roche sont les seulesapportant des données de tolérance ensituation pragmatique. Le bénéficeobservé sur la réduction des complica-tions à type de pneumonie doit êtrerelativisé car la rareté de ces complica-tions chez le sujet sain réduit la perti-nence clinique du traitement chez cespatients. Pour les patients ayant unepathologie cardiaque associée, le béné-fice clinique a été important, mais unbiais de recrutement (patients traités

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plus jeunes, donc moins à risque) altèrela validité de ces résultats.

Les données d’efficacitéSi les IN ont montré leur capacité àraccourcir la durée d’évolution de lagrippe, ils ne l’ont fait que chez despatients sains5. Par ailleurs, les essais quisupportaient la méta-analyse n’étaientni vraiment expérimentaux, ni réelle-ment pragmatiques. Il est vraisemblableque l’effet bénéfique observé a étésurévalué en raison du taux élevé degrippes confirmées dans les populationsincluses. En conséquence, l’efficacitépratique en soins primaires serait bienplus faible2,5,13.

Les données de toléranceElles sont parcellaires, confuses, etconcernent surtout l’oseltamivir. Lesévénements indésirables sont le plussouvent sous-déclarés. Le registre de laFood and Drug Administration (FDA)n’échappe pas à cette règle. Alors quele registre de la FDA comportait1 805 événements indésirables de toustypes, déclarés entre 1999 et 2007, leregistre des laboratoires Roche compor-tait 2 466 EI neuropsychiatriques, dont562 classés comme sévères2. Cettediscordance pose question.Les deux synthèses sur les événementsindésirables neuropsychiatriques (NP) etceux concernant le système nerveuxcentral (SNC) doivent également êtreinterprétées avec précaution. Dansl’étude de Blumentals et al.9, l’exclusiondes patients ayant reçu de l’oseltamiviren dehors des délais de prescription(> 1 jour après le diagnostic), celle despatients ayant reçu un autre IN au coursde la saison hivernale, et enfin celle despatients ayant reçu de l’oseltamivir sansque le diagnostic virologique de grippen’ait été porté, limitent fortementl’applicabilité des résultats au contextedes soins de premier recours. L’utilisationdes scores de propension pour apparierles cas et les témoins est une limitesupplémentaire. Ces deux contraintesont fait qu’un peu moins d’un patient surdeux a été inclus (81 408/177 303), cequi limite la généralisation des résultats àla pratique clinique. Par ailleurs, lesauteurs ont fait une étude de sensibilitétenant compte des antécédents de

maladie NP et du SNC alors qu’ilspouvaient ajuster les résultats sur cesvariables. Ce choix méthodologiqueassocié au fait que les patients du groupeoseltamivir avaient moins d’antécédentsde maladie NP ou du SNC à l’inclusionpeut altérer la validité interne de l’étudeet nécessite des précautions dans l’inter -prétation de la conclusion.Les résultats de l’analyse de Tooveyet al.8 soulèvent aussi des interroga-tions. L’écart entre les taux bruts estimésd’EINP (5/100 000) et ceux relevés aucours des essais thérapeutiques (0,5 %)doivent conduire à des interprétationsprudentes. La lourdeur des procéduresde déclaration des EI est un frein bienconnu à la déclaration spontanée despatients et des médecins. Par ailleurs,dans les essais thérapeutiques, toutévénement intercurrent est déclaré enEI, ce qui peut expliquer leur fréquencerelativement élevée, et comparable chezles patients traités et chez ceux dugroupe placebo.Enfin, de nombreux auteurs s’accordentà reconnaître l’insuffisance des donnéespour estimer avec fiabilité la fréquencedes effets indésirables des IN2,5-7,10,11.

L’évaluation médicoéconomiqueLe service médical rendu (SMR) prend encompte le rapport bénéfice/risque indivi-duel et l’intérêt de santé publique (popu-lationnel) d’un médicament. Le SMR desIN a toujours été considéré comme insuf-fisant lors des différentes évaluationsmenées par la Commission de la Trans -parence, quelle que soit l’indication,prophylactique ou thérapeutique.À côté du SMR, il est légitime des’interroger sur l’efficience des IN.Cette interrogation ramène à la perti-nence des ressources allouées aux IN.Les deux études médicoécono-miques10,11 étaient destinées à argu-menter les décisions du système de

santé anglais. Conformément auxrecommandations du NICE, les deuxévaluations ont utilisé les QALY (quality-adjusted life years) comme outil del’analyse coût/utilité (encadré 3). Lesdifférences entre les modèles écono-miques des systèmes anglais et françaislimitent la portée des résultats de cesdeux études. Toutefois, la stratégieprophylactique de la grippe saisonnièresemble coût/efficace chez l’enfant. Letraitement des syndromes grippaux estéconomiquement acceptable unique-ment chez les patients à risque.

Limites de l’étude de l’InVSLa validité interne des données utiliséespar l’InVS pour recommander la pres-cription systématique d’oseltamivir doitêtre relativisée compte tenu du fait quele schéma méthodologique était celuid’une étude transversale cas-témoins nepermettant pas d’éliminer les facteursconfondants. De plus, l’exclusion deprès de la moitié de la populationéligible est une limite importante quipeut avoir orienté le sens des résultats.En termes de validité externe, cetteétude souffre d’un biais de sélection :patients hospitalisés donc possiblementplus fragiles ou à fort risque de compli-cation. Cette population représentait àpeine 1/15 000 de la population ayanteu la grippe3. Compte tenu de ces biais,du faible (et fragile) bénéfice démontréet des nombreux effets indésirablesattendus, la prescription systématiqued’oseltamivir aux patients atteints desyndrome grippal a un rapport béné-fice/risque défavorable en termes desanté publique14.

ConclusionLes IN réduisent modérément la duréedes symptômes de la grippe confirmée.En prophylaxie, ils réduisent le risque de

Encadré 3

Le rapport coût/efficacité est un concept utilisé en évaluation économique pour comparerles coûts et les bénéfices d’une intervention de santé. Les bénéfices peuvent être mesurésen termes d’années de vie gagnées ou de nombre de jours sans symptôme. Ils peuvent êtreégalement exprimés sous forme de durée de vie, pondérée par la qualité de vie à l’aide descores de préférence déclarée. Dans ce cas, l’unité de mesure de l’efficacité est l’année de vieen bonne santé. Ils peuvent aussi être mesurés en termes monétaires. Le rapport coût/efficacitéest ensuite calculé puis comparé à une valeur seuil acceptée par le système de soins.



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Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflitd’intérêt concernant le contenu de cet article.

Summary

Background. At the end of December 2009 during the outbreak of influenza A/H1N1, the French Health Authoritiesrecommended that all the patients presenting with symptomatic influenza or in post-exposure prophylaxis should betreated with oseltamivir.

Method. To assess the relevance of this recommendation, we performed a systematic review of the latest reviews onneuraminidase inhibitors (NI) in preventing the symptoms of influenza in post-exposure prophylaxis, in ameliorating thecomplications of influenza. We have also assessed the safety of NI. Finally, we searched reviews appraising cost-effective-ness of NI.

Results. Seven studies were retrieved. NI were found to be effective post-exposure drugs against laboratory confirmedinfluenza. They were efficacious for preventing symptomatic influenza during seasonal influenza outbreak. There wereevidences of benefit in shortening the duration of influenza-like illness if taken within 48 hours of the onset of symptoms.Adverse events including neuropsychiatric events seemed scarce, but potentially severe. This must be borne in mind.Despite some concerns, the use of NI in at-risk populations appeared to be a cost-effective approach for the treatment ofinfluenza, and for seasonal and post-exposure prophylaxis. Data from the French Authorities to recommend prescribingoseltamivir to all patients have too much bias to firmly argue this advice.

Conclusion. There is not enough convincing evidence to recommend prescribing IN for all patients with A/H1N1influenza.

grippe confirmée chez les sujets exposésmais pas le risque de syndrome grippal. Lesdonnées sont insuffisantes pour affirmer ladiminution des complications. Au mieux,le faible bénéfice clinique des IN chez lespatients sains doit être pondéré au regardd’informations insuffisantes sur leur tolé-rance. Aucune donnée d’efficacité et de

tolérance des IN n’est disponible pour lapandémie par le virus A/H1N1.Enfin, l’étude sur laquelle se sontappuyées les autorités sanitaires pourémettre leur recommandation de prescrip-tion systématique d’oseltamivir a trop delimites méthodologiques pour constituerun argument à fort niveau de preuve.

En conclusion, il n’y a pas d’argumentconvaincant pour recommander l’utili -sation systématique des antiviraux à tousles patients atteints de grippe A/H1N1.Chez les sujets à risque, les IN peuventéventuellement être envisagés en raisonde rapports bénéfice/risque et coût/ effi-cacité très modérément favorables.


Documents

Grippe A/H1N1 et antiviraux : quelle stratégie de …Grippe A/H1N1 Inhibiteurs de la neuraminidase Santé publique 1. Société française de médecine générale 2. Collège national