UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO DE CIENCIAS
BIOMEDICAS PROGRAMA DE FARMACOLOGIA MOLECULAR Y CLINICA
PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y FARMACOLOGIA CLINICA GUIA DE
ESTUDIOS BASES GENERALES DE LA TERAPIA FARMACOLOGICA TERCER AO DE
MEDICINA 2004 Profesor encargado de Curso Dr. Juan Diego Maya
e-mail: [email protected]
http://es.geocities.com/farma_uch_2003/ 2PRINCIPIOS DE
FARMACODINAMIA DEFINICIN Y CONCEPTOS GENERALES La farmacodinamia
tiene que ver con los efectos del frmaco en el organismo. Estudia
la relacinentrelaconcentracindelfrmacoysusefectosbioqumicos y
fisiolgicos y los mecanismos por los cuales se producen estos
efectos. Para la mayora de los frmacos es necesario conocer el
sitio y el mecanismo de accin a nivel del rgano, sistema funcional
o
tejido.Amenudoelmecanismodeaccinpuededescribirseentrminosbioqumicoso
moleculares. La mayora de los frmacos ejerce sus efectos en varios
rganos o tejidos y
tienenefectostantodeseadoscomonodeseados.Existeunarelacindosis-respuesta
paralosefectosdeseadosynodeseados.Lafarmacodinamiaanalizalaaccin
farmacolgica en trminos de interacciones qumicas o fsicas entre el
frmaco y la clula
"blanco".Esteanlisispermitesentarlasbasesparaelempleoteraputicoracionalde
cada frmaco y para el desarrollo de nuevos y mejores agentes
teraputicos. OBJETIVOS GENERALES Al trmino de esta unidad el alumno
deber ser capaz de: Describir el mecanismo de accin general de los
frmacos. Sealar los eventos desencadenados por la interaccin
frmaco-receptor. Identificar las interacciones que pueden
producirse al administrar dos o ms frmacos. Analizar la influencia
de los distintos factores que modifican la relacin dosis-respuesta
de un frmaco. Evaluar la importancia de dirigir la terapia
farmacolgica hacia cada paciente en particular. OBJETIVOS DE
ENTRADA La comprensin de los principios de la farmacodinamia
requiere conocimientos bsicos de bioqumica, biologa molecular y
fisiologa. Se recomienda revisar los siguientes conceptos:
Estructura y funcin de los receptores Clasificacin de los
diferentes tipos de receptores Mecanismos de transduccin de seales
Ley de accin de masas Cintica enzimtica de Michaelis Menten.
Regulacin de receptores Los objetivos de esta unidad se alcanzarn a
travs de la clase expositiva y las clases interactivas sobre
interacciones frmaco-receptor, interacciones
frmaco-frmacoyvariaciones en la respuesta a los frmacos.
1PRINCIPIOS DEFARMACODINAMIA PRINCIPIOS DEFARMACODINAMIADr.
SERGIO MORAPrograma de Farmacologa M&CFacultad de
MedicinaUniversidad de Chile"Ios formocos pofenfes ocupon cierfos
recepfores especficos sobre Io superficie de Io ceIuIo, Ios cuoIes
se encuenfron en uno pequeo froccion de Io superficie fofoI de Io
ceIuIo" (A.J. CIork, I933).Uno reoccion que fiene Iuqor en uno
minscuIo porfe de Io superficie deI cuerpo (recepfor), ofecfo su
fofoIidod.Como uctun Ios frmucos? Como uctun Ios
frmucos?FARMACODINAMIA FARMACODINAMIA Estudio de los efectos
fisiolgicos y bioqumicos de los frmacos y los mecanismos por los
cuales se producen. El efecto farmacolgico es el resultado de la
interaccin qumica o fsica entre el frmaco y la clula blanco. Los
efectos pueden ser deseados (teraputicos) o no deseados (reacciones
adversas). Existe una relacin dosis-respuesta para cada tipo de
efecto.2Frmucos EstructuruImenteFrmucos EstructuruImente
Inespecficos: Inespecficos:La accin biolgica no depende de la
estructura qumica, sino que de las propiedades fisicoqumicas del
frmaco (solubilidad, pKa, poder xido reductor, etc.)Actan en dosis
relativamente altas.Frmacos con estructuras qumicas muy variadas
provocan reacciones biolgicas semejantes.Pequeas variaciones en sus
estructuras no provocan alteraciones importantes de su accin
biolgica.Ejemplos: etanol, fenol, anestsicos generales,
bicarbonato, agentes quelantes.Frmucos EstructuruImenteFrmucos
EstructuruImente Especficos: Especficos:La accin biolgicadepende de
la estructura qumica.Actan en dosis relativamente bajas.Presentan
caractersticas estructurales comunes y la estructura fundamental
est presente en todos ellos.Pequeas variaciones en sus estructuras
pueden provocan alteraciones importantes de su accin biolgica,
llevando a compuestos anlogos o antagonistas.Poseen especificidad
biolgica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros.Ejemplos:
casi todos.EvoIucin Histricu deI Concepto deEvoIucin Histricu deI
Concepto de Receptor Receptor John Langley (1905)Nicotina y
curareSustancia Receptiva Paul Ehrlich (1910): QuimioreceptoresLos
frmacos no actuan si no se fijanToxicidad selectivaIndice
Teraputico: Dtoxica/Dteraputica3Acciones DeseadasFARMACOCaptacin y
transduccin de la sealModulacin de la funcinAcciones Txicas
SelectivasAccionesNo DeseadasEFECTO ADVERSO EFECTO
TERAPEUTICOMecunismos MoIecuIures:Mecunismos MoIecuIures:
Receptores Receptores Macromolculas con la cual se une el frmaco
para iniciar sus efectos. Protenas estructurales inmersas en la
membrana plasmtica cuya funcin es interactuar con ligandosendgenos:
hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y autacoides.
Receptores citoplasmticos (solubles) o factores de transcripcin):
hormonas y vitaminas.F F R R E ERESPUESTAIOLOSICAFIu|o de
ionesFuctores de trunscripcinActivucin o inucti-vucin de enzimus
Sntesis proteicu Liberucin de NTReconocimiento Acoplamiento
TransduccinAmplificacinInteruccin Frmuco Receptor Interuccin Frmuco
Receptor4TIPOS DE RECEPTORES TIPOS DE RECEPTORES CLASE I
(rpidos)Ligados a un canal inicoDeterminan respuestas muy rpidas
(mseg).Pueden contener 4 o 5 dominios transmembranosos.Ejs.:
Colinrgicos nicotnicos, GABA, glicina. CLASE II (lentos)Acoplados a
protena G.Determinan respuestas mas lentas.Modulan la seal que acta
en los de clase I.Contienen 7 dominios transmembranosos.Ejs.: R.
Colinrgicos muscarnicos, adrenrgicos, etc.FumiIius de Receptores I
FumiIius de Receptores IB. CANALES IONICOS C. CON ACTIVIDAD
ENZIMATICAFumiIius de Receptores II FumiIius de Receptores IIA.
ACOPLADOS A PROTEINA G: Utilizan nucletidos de guanina
Neurotransmisores y hormonas.5FumiIius de Receptores III FumiIius
de Receptores IIID. FACTORES DE TRANSCRIPCION: Hormonas
esteroidales, tiroideas, etc.-Si+Sistemus de Trunsduccin Sistemus
de TrunsduccinSs0TP 0DP 0TP0DPADENIL-CICLASAATP AMPcPKA Sistemus de
Trunsduccin Sistemus de TrunsduccinGpGTP GDPPLC+PIP2 IP3PKCPIP2
DAGCa++6Teoriu Teoriu de Iu Ocupucin de Iu Ocupucin(A CIurk, 19Z0)
(A CIurk, 19Z0) La interaccin requiere: afinidad del receptor por
el frmaco y especificidad qumica. La intensidad del efecto
farmacolgico es funcin de la fraccin de receptores ocupada por el
frmaco. La fraccin de receptores ocupada por el frmaco depende de
la concentracin de frmaco y del nmero total de receptores. El
efecto mximo ocurre cuando todos los receptores se encuentran
ocupados.Cinticu de Iu Interuccin Frmuco Cinticu de Iu Interuccin
Frmuco- -Receptor ReceptorKD es la cantidad de frmaco necesaria
para provocar el 50%del efecto mximo (dosis activa 50 o DA50).En
trminos de efecto:TeoriuTeoriu de Receptores II de Receptores
II(Modificuciones de(Modificuciones de AriensAriens yy
StephensonStephenson) ) La interaccin frmaco receptor comprende dos
fases: formacin del complejo FR y produccin del efecto. Adems de
afinidad, el frmaco debe tener capacidad para producir el efecto
biolgico (eficacia o actividad intrnseca). La eficacia ( ) tiene
valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para los agonistas completos, es
igual a 0 para los antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para
los agonistas parciales.7Teoru de Ios EstudosTeoru de Ios Estudos
ConformucionuIes ConformucionuIesAgonista Total: Afinidad solo por
RAAgonista Parcial: Afinidad RA > Afinidad RIAntagonista:
Afinidad RA = Afinidad RI Agonista Inverso: Afinidad RA <
Afinidad RIReceptores de Reservu Receptores de Reservu Unfrmaco con
una eficacia muy alta podra alcanzar el efecto mximo sin necesidad
de ocupar todos los receptores. La fraccin no ocupada se conoce
como receptores de reserva. Su existencia se demuestra con
bloqueadores irreversibles. Un frmaco de baja eficacia (agonista
parcial), no es capaz de alcanzar el efecto mximo aunque ocupe
todos los receptores RELACION DOSIS RESPUESTA8Eficuciu y Potenciu
Eficuciu y Potenciu Eficacia: Altura de la curva dosis respuesta al
alcanzar el Emax. Capacidad de un frmaco para producir un efecto.
Potencia: Posicin lateral, de izquierda a derecha, de la curva
dosis-respuesta. Depende de la afinidad del frmaco por su receptor.
Cantidad de frmaco necesaria para producir un efecto determinado.
Es influenciada por la absorcin, distribucin y eliminacin.Focfores
que modificon eI efecfoFocfores que modificon eI efecfo de un
formoco de un formoco Regulacin de
receptoresDownregulationUpregulation Interacciones entre
frmacosInteracciones FarmacocinticasInteracciones Farmacodinmicas
Variaciones del
efectoGrupalesInterindividualesIntraindividualesRequIucion
RequIucion de Receptores de Receptores Desensibilizacin
(downregulation). Supersensibilidad (upregulation). Se producen por
algunos de los siguientes mecanismos:Cambios en la afinidadCambios
en la sntesis de receptoresCambios en la degradacin de
receptores9Interuccionesentre InteruccionesentreFurmucos Furmucos
Interaccin Farmacolgica: Una respuesta farmacolgica que no puede
ser explicada por la accin de un solo frmaco y que se debe mas bien
a dos o mas frmacos actuando simultneamente Tipos de
InteraccinesFarmacocinticasFarmacodinmicas ConsecuenciasEfecto
aditivo o sumacinSinergia o potenciacinAntagonismoANTASONISMO
ANTASONISMO Antagonismo Farmacolgico: Agonista y antagonista se
combinan con el mismo receptor. El antagonista tiene afinidad por
el receptor pero carece o tiene muy poca actividad
intrnsecaAntagonismo Competitivo (reversible): El antagonismo es
completamente superado aumentando la dosis del agonista. Da origen
a curvas dosis-respuesta paralelas con el mismo Emax.Antagonismo no
competitivo (irreversible): La adicin de mayores cantidades del
agonista no restablece el efecto total, por ejemplo, cuando el
agonista y el antagonista actuan sobre diferentes sitios de un
mismo receptor, o cuando el antagonista de fija en forma intensa al
receptor. ANTASONISMO II ANTASONISMO II Antagonismo fisiolgico o
funcionalEl agonista y el antagonista actan sobre receptores
diferentes localizados en un mismo sistema efector. Se presenta
como un antagonismo no competitivo. Antagonismo qumicoEl
antagonista reacciona con el agonista neutralizndolo e impidiendo
su accin.12CLASE INTERACTIVA 1 INTERACCION FARMACO RECEPTOR
Analizar la cintica de la interaccin frmaco-receptor, de acuerdo a
la Teora de la Ocupacin de Clark y posteriores modificaciones.
Analizar formas de representacin grfica de la relacin
dosis-respuesta. Revisar y discutir la importancia de los
siguientes conceptos: oAfinidad y especificidad oActividad
intrnseca o eficacia oAgonistas completos y agonistas parciales
oAntagonistas oReceptores de reserva
Definirydiscutirlaimportanciadelossiguientesparmetros
farmacodinmicos: oConstante de disociacin (Kd) oEfecto mximo (Emax)
oDosis efectiva 50 (DE50) oPotencia Analizar grficamente larelacin
dosis-respuesta de frmacos que posean diferentes potencias y
eficacias. Discutir los mecanismos que determinan cambios en las
respuestas de los receptores. Analizar las ventajas de la bsqueda y
uso de frmacos que actan selectivamente en subtipos de receptores.
INTERACCIONES FARMACO-FARMACO
Clasificarlostiposdeinteraccinquepuedenproducirsealadministrardos o
ms frmacos simultneamente. Segn efecto y segn mecanismo. Analizar
los conceptos de sinergismo y antagonismo. Discutir ejemplos de
interacciones farmacocinticas. 13Clasificar los tipos de
antagonismo entre frmacos.
Analizarlasinteraccionesfarmacodinmicassobrelabasedecurvasdosis
respuestaenquesemuestren:sinergismo,antagonismocompetitivo,
antagonismo no competitivo, agonista vs agonista parcial, etc.
Discutir las consecuencias clnicas de las interacciones
farmacolgicas 13 CLASE INTERACTIVADE FARMACOLOGIAINTERACCION
FARMACO-RECEPTORINTERACCION ENTRE FARMACOS3 MEDICINA 2004RELACION
DOSIS RESPUESTAEFICACIA DE LOS FARMACOS2FARMACOS CON DIFERENTE
POTENCIAREGULACION DE RECEPTORES Desensibilizacin Desacoplamiento
de protena G Secuestro de receptoresHomlogaHeterloga Downregulation
Fase temprana: menor capacidad para unir ligando, sin cambio en
nmero ni expresin de receptores. Fase tarda: downregulation del
RNAm del receptor, con menor expresin Upregulation Aumento de RNAm
por aumento de actividad transcripcionalINTERACCIONES
FARMACOCINETICAS Absorcin Interacciones Fsico qumicas Motilidad
Gastrointestinal Cambios en la flora bacteriana Cambios en la
funcin de la mucosa GI Distribucin Cambios en el flujo sanguneo
Unin a protenas plasmticas Competencia por transportadores
Biotransformacin Cambios de actividad enzimatica: induccin e
inhibicin Excrecin Cambios de pH urinario Competencia por
transportadores3Antagonismo competitivoAntagonismo no
competitivoAgonista completo vs. Agonista parcialFamilia de curvas
de un agonista completo (A) en presencia de concentraciones fijas
de un agonista parcial (B). A= 1 B= 0,254Relacin dosis-respuesta
gradualCurvas dosis-respuesta que ilustran diferentes potencias y
distintas eficacias. 12CLASE INTERACTIVA 2 VARIACIONES EN LA
RESPUESTA A LOS FARMACOS Clasificar los distintos tipos de
variaciones o fluctuaciones en la respuesta farmacolgica.
Identificar los distintos factores que determinan variabilidad en
la respuesta farmacologa. Describir como afectan la respuesta
farmacolgica la talla o morfotipo, edad, constitucin gentica y
ciertos estados fisiopatolgicos. Explicar el concepto de
cronofarmacologa. Discutir la bioequivalencia de diferentes
preparados farmacuticos. Describir los mecanismos que dan cuenta de
variabilidad intraindividual originadas por contacto previo con el
frmaco: Tolerancia y Taquifilaxia. Describir una curva dosis-efecto
en trminos poblacionales. Distinguir entre una relacin gradual y
una "todo o nada".
Evaluarelmargendeseguridadteraputicodeunfrmacoapartirdelosefectos
teraputicos y txicos que produce en una poblacin. 14 CLASE
INTERACTIVA DE FARMACOLOGIAVARIACION EN LA RESPUESTA A FARMACOS3
MEDICINA 2004CLASIFICACIN DE LAS FLUCTUACIONES Cualitativas
Cuantitativas-interespecies-interraciales e
intertnicas-interindividuales-intraindividualesFUENTES DE
VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL Tallay Morfotipo Edad Constitucin
Gentica Estados Fisiopatolgicos Cronofarmacologa Diferente
biodisponibilidad farmacutica Interacciones por
Polifarmacia2Variabilidad segn edadCorrelacin entre la edad y el
aumento de la vida mediaplasmtica del diazepam.Variabilidad
individual: Polimorfismo genticoA) Concentracin plasmtica 3 horas
despus de dosis oral nica de aspirina. B) Concentracin plasmtica 6
hrs despus de dosis oral nica de isoniacida.VARIABILIDAD
INTRAINDIVIDUAL ORIGINADA EN CONTACTO PREVIO CON EL FRMACO
TOLERANCIA-Metablica-Tisular TAQUIFILAXIS HABITUACIN a los efectos
de psicotrpicos3CURVASDOSIS - EFECTO EN POBLACIONES
EFECTOSFARMACOLGICOS-PARAMTRICOS (continuos) -NOPARMETRICOS (todo o
nada) DOSISACTIVAS,TXICASYLETALES MARGEN DE SEGURIDAD TERAPEUTICO
(MST)MST = DT0 DA100 INDICE TERAPUTICOIT = DL 50/ DA 50Curvas de
dosis-efecto cuantalDistribucin de frecuencia de las dosis de
frmaco necesarias para producir un efecto especfico.22PRINCIPIOS DE
FARMACOLOGIA CLINICA DEFINICIN
LaFarmacologaClnicaestudialaspropiedadesycomportamientodelos
frmacos cuando son administrados a un ser humano concreto, sano o
enfermo.
Aunquealgunosefectosfarmacolgicossolopuedenserestudiadosenforma
adecuadaensereshumanos,porrazonesticas,tcnicaolegales,laseleccin
del medicamento debe basarse, al menos en parte, en una
valoracinque utilice modelos animales.
Dentrodelafarmacologaclnicadebemosdistinguir:lafarmacoterapiao
farmacologateraputica,queestudiaelusodelosfrmacosconelobjetode
evitar o tratar enfermedades, establece pautas de tratamiento
racional, incluyendo
esquemasdedosificacindemedicamentos;ylatoxicologa,queestudialos
efectosnocivosotxicosdelosmedicamentos,ascomolosmecanismosylas
circunstancias que favorecen su aparicin. OBJETIVOS GENERALES Al
trmino de esta unidad el alumno deber ser capaz de:
Conocerlosprincipiosgenerales que regulan la accin de los frmacos
en el ser humano.
Evaluarlosbeneficiosyriesgosimplcitosenlaprescripcindeun
medicamento. Distinguir entre efectos colaterales y efectos
adversos de los frmacos. Analizar los fundamentos del uso racional
de medicamentos. Los objetivos de esta unidad se alcanzarn a travs
de: Clase expositiva
CasoclnicoVariabilidadenlarespuestaamedicamentosyproblemas
relacionados con la medicacin 1Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya
A. 1 1FARMACOLOGIA CLINICA FARMACOLOGIA CLINICAINTRODUCCION A
LAINTRODUCCION A LA TERAPEUTICA RACIONAL TERAPEUTICA RACIONALJuan
Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 2 2DECISIN TERAPUTICA DECISIN
TERAPUTICA Evidencia medica y cientfica vlida Evidencia medica y
cientfica vlida Medicina basada en la evidencia Medicina basada en
la evidencia Ensayos clnicos Ensayos clnicos Calidad Calidad
Alcance Alcance Aplicabilidad Aplicabilidad Factores del paciente
Factores del paciente Caractersticas fisiolgicasCaractersticas
fisiolgicas - - creencias personales creencias personales Factores
del mdico Factores del mdico Valores personalesValores personales -
- experiencia experiencia Restricciones Restricciones Sistemas de
salud y seguridad social Sistemas de salud y seguridad socialJuan
Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 3 3PRESCRIPCION RACIONAL
PRESCRIPCION RACIONAL
Prescribirunprocedimientodiagnostico,unPrescribirunprocedimientodiagnostico,un
medicamento,procedimientoquirrgicoodemedicamento,procedimientoquirrgicoode
rehabilitacinquemaximiceelefectoclnico,rehabilitacinquemaximiceelefectoclnico,
elestadofuncionalylasatisfaccindelelestadofuncionalylasatisfaccindel
paciente(mximaeficacia,mnimoriesgoypaciente(mximaeficacia,mnimoriesgoy
toxicidad)conelmnimodecostos,toxicidad)conelmnimodecostos,
considerandoalpacientecomounserconsiderandoalpacientecomounser
diferente y nicodiferente y nico 2Juan Diego Maya A. Juan Diego
Maya A. 4 4SITUACION DEL PROBLEMA SITUACION DEL PROBLEMA Cerca de
2/3 de las consultas medicas terminan conCerca de 2/3 de las
consultas medicas terminan con una receta una receta El paciente
hospitalizado recibe en promedio 10 El paciente hospitalizado
recibe en promedio 10- -1515 drogas al da drogas al da El paciente
anciano puede recibir cerca de un 30 El paciente anciano puede
recibir cerca de un 30- -40% de recetas, aunque solo es un 10% de
la40% de recetas, aunque solo es un 10% de la poblacin poblacin La
mitad de las consultas por cuadros gripalesLa mitad de las
consultas por cuadros gripales reciben antibiticos reciben
antibiticos Las reacciones adversas a medicamentos puede serLas
reacciones adversas a medicamentos puede ser una causa importante
de muerteuna causa importante de muerte intrahospitalaria
intrahospitalaria,, ademas audmentanademas audmentan los costos
delos costos de hospitalizacion hospitalizacionJuan Diego Maya A.
Juan Diego Maya A. 5 5SITUACION DEL PROBLEMA SITUACION DEL PROBLEMA
Errores en prescripcin 4/1000 Errores en prescripcin 4/1000 No
reconocimiento de funcin heptica o renal anormal No reconocimiento
de funcin heptica o renal anormal No determina historia previa de
alergias No determina historia previa de alergias Uso de nombre
incorrecto del frmaco Uso de nombre incorrecto del frmaco Uso de
presentacin incorrecta Uso de presentacin incorrecta Uso de
abreviaturas irreconocibles Uso de abreviaturas irreconocibles
Calculo incorrecto de la dosis Calculo incorrecto de la dosisJuan
Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 6 6Enfoque teraputico racional
Enfoque teraputico racional Elaboracin de un diagnstico preciso
Elaboracin de un diagnstico preciso Entender la fisiopatologa de la
enfermedad y lasEntender la fisiopatologa de la enfermedad y las
oportunidades para las intervenciones teraputicas oportunidades
para las intervenciones teraputicas Elegir las metas teraputicas ms
apropiadasElegir las metas teraputicas ms apropiadas Considere la
posibilidad de medidas noConsidere la posibilidad de medidas no
faramcologicas faramcologicas Revisar el men de las opcionesRevisar
el men de las opciones farmacoteraputicasfarmacoteraputicas (grupos
de(grupos de faramcosfaramcos con eficacia conocida con eficacia
conocida Seleccionar la droga y la dosis especifica para el
pacienteSeleccionar la droga y la dosis especifica para el paciente
Eficacia, seguridad, conveniencia y costo Eficacia, seguridad,
conveniencia y costo Escriba la receta claramente eEscriba la
receta claramente e intruyaintruya detalladamente aldetalladamente
al paeinte paeinte Receta comoReceta como simbolo relacionsimbolo
relacion MDMD - - PTe PTe Supervisar el tratamiento para garantizar
el cumplimiento Supervisar el tratamiento para garantizar el
cumplimiento3Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 7
7PresentacinPresentacin del paciente del paciente8|ntomas
8|ntomas6aracts 6aracts de |ade |a enfermedad
enfermedad6onsecuenc|as6onsecuenc|as potenc|a|es
potenc|a|esExpectat|vasExpectat|vas de| pac|ente de|
pac|enteProcesoProceso teraputico teraputico0|agnst|co
0|agnst|coF|s|opato|og|a F|s|opato|og|aRev|sarRev|sar men demen de
drogas drogas8e|ecc|n de8e|ecc|n de droga y dos|sdroga y dos|s
opt|mas opt|masEstab|ecerEstab|ecer metas metas8uperv|s|n8uperv|s|n
de|de| tratam|ento tratam|entoConsecuencia de laConsecuencia de la
intervencin intervencinResu|tado func|ona|: Resu|tado func|ona|:
Hejor|a de |os s|ntomas Hejor|a de |os s|ntomasResu|tado 6||n|co
Resu|tado 6||n|coEf|cac|a Ef|cac|aTox|c|dad Tox|c|dadA|erg|a
A|erg|aHorb|||dad Horb|||dadHorta||dad Horta||dad8at|sfacc|n de|
pac|ente 8at|sfacc|n de| pac|ente6ostos 6ostos0|rectos
0|rectos|nd|rectos |nd|rectosJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A.
8 8Enfoque teraputico racional Enfoque teraputico racional Conoce
la farmacocintica yConoce la farmacocintica y
farmacodinamicafarmacodinamica deldel frmaco prescrito? frmaco
prescrito? Entiende que muchos pacientes requierenEntiende que
muchos pacientes requieren consideraciones especiales al momento de
prescribirconsideraciones especiales al momento de prescribir
frmacos? frmacos? Es capaz de diferenciar los sntomas por
toxicidadEs capaz de diferenciar los sntomas por toxicidad de los
ocasionados por la enfermedad? de los ocasionados por la
enfermedad? Es capaz de predecir interacciones adversas entreEs
capaz de predecir interacciones adversas entre frmacos frmacos
Entiende la legislacin y regulaciones en laEntiende la legislacin y
regulaciones en la prescripcin de frmacos? prescripcin de
frmacos?Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 9 9El paciente como
un ente individual El paciente como un ente individual Falacia
Falacia: Todos los pacientes son semejantes: Todos los pacientes
son semejantes y reaccionan similarmente al mismo frmaco y
reaccionan similarmente al mismo frmaco Receta de cocina: 2Receta
de cocina: 2 compscomps (1(1 grm grm)de)de paracetamol para dolor
de muela paracetamol para dolor de muela Amplio margen de seguridad
y en la mayoraAmplio margen de seguridad y en la mayora funciona
pues el 75% de la poblacin respondefunciona pues el 75% de la
poblacin responde favorablemente favorablemente Un paciente
desnutrido y alcohlico con enfermedadUn paciente desnutrido y
alcohlico con enfermedad heptica se podra intoxicar con la misma
dosis heptica se podra intoxicar con la misma dosis Cada paciente
es diferente y nico en suCada paciente es diferente y nico en su
respuesta a una droga particular y representarespuesta a una droga
particular y representa un desafo nico para el mdico que practicaun
desafo nico para el mdico que practica una teraputica racional una
teraputica racional4Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 10
10Fuentes de variabilidad individual Fuentes de variabilidad
individual Farmacocintica Farmacocintica Farmacodinmica
Farmacodinmica Edad Edad Embarazo y lactancia Embarazo y lactancia
Fenotipo Fenotipo farmacogentico farmacogentico Funcin renal y
heptica Funcin renal y heptica Uso concurrente de otrosUso
concurrente de otros framcos framcos Presencia de otras
enfermedades concurrentes Presencia de otras enfermedades
concurrentes Reacciones previas al mismo grupo deReacciones previas
al mismo grupo de medicamentosmedicamentos - - alergia alergiaJuan
Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 11 11Fuentes de informacinFuentes
de informacin farmacolgica farmacolgica Aptitud para evaluar la
calidad yAptitud para evaluar la calidad y aplicabilidad de la
informacin obtenida alaplicabilidad de la informacin obtenida al
paciente paciente Fuentes sesgadas e incompletas Fuentes sesgadas e
incompletas Paper Paper individual individual Experiencia personal
Experiencia personal Vademcum y propaganda Vademcum y propaganda no
hay datos comparativos de eficacia, seguridad ono hay datos
comparativos de eficacia, seguridad o costo costoJuan Diego Maya A.
Juan Diego Maya A. 12 12Fuentes de informacinFuentes de informacin
farmacolgica farmacolgica Textos de farmacologa Textos de
farmacologa descripcin de principios bsicos, enfoquedescripcin de
principios bsicos, enfoque critico de categoras y prototipos,
enfoquecritico de categoras y prototipos, enfoque teraputico
superficial teraputico superficial Compendios farmacolgicos
Compendios farmacolgicos AMA drug AMA drug evaluations evaluations
Seminarios y congresos Seminarios y congresos Estado del arte
Estado del arte5Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 13 13Fuentes
de informacinFuentes de informacin farmacolgica farmacolgica
Revistas medicas Revistas medicas Clinical pharmacologyClinical
pharmacology andand therapeutics therapeutics Drugs Drugs New
England Journal ofNew England Journal of Medicine Medicine Annals
of internalAnnals of internal medicine medicine JAMA JAMA
ArchivesArchives of internalof internal medicine medicine British
British medical medical journal journal Lancet Lancet
PostgraduatePostgraduate medicine medicine www www. .medletter
medletter. .com comJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 14
14Desarrollo de nuevos medicamentos Desarrollo de nuevos
medicamentosEstudios preclnicos Estudios preclnicosEstudios in
Estudios in vitro vitro y en animales y en animalesBsqueda de
actividad biolgica particular, eleccin de blancosBsqueda de
actividad biolgica particular, eleccin de blancos teraputicos,
perfil farmacocintico, Identificacin de metaboli teraputicos,
perfil farmacocintico, Identificacin de metabolitos tosEstudios
clnicos Estudios clnicosFase 1 Fase 1En voluntarios sanos:
Determina seguridad, efectos biolgicos,En voluntarios sanos:
Determina seguridad, efectos biolgicos, cintica cinticaFase 2 Fase
2Grupos pequeos y selectos de pacientes: Eficacia teraputica,Grupos
pequeos y selectos de pacientes: Eficacia teraputica, rango de
dosis, cintica metabolismo rango de dosis, cintica metabolismoFase
3 Fase 3Muestra grande de pacientes: Seguridad y eficacia Muestra
grande de pacientes: Seguridad y eficaciaVigilanciaVigilancia
postmercadeo postmercadeoEn pacientes que reciben la droga:
reacciones adversas, patrones En pacientes que reciben la droga:
reacciones adversas, patrones dede uso y nuevas indicaciones uso y
nuevas indicacionesToxicidad a largo plazoToxicidad a largo
plazoMutagenicidadMutagenicidad, ,
carginogenicidadcarginogenicidad, ,
teratogenicidadteratogenicidadJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A.
15 15Individualizacin de la teraputica:Individualizacin de la
teraputica: Factores que influyen en la decisin teraputicaFactores
que influyen en la decisin teraputica Farmacocintica Farmacocintica
Farmacodinmica Farmacodinmica Edad:Edad: peditricopeditrico - -
adultoadulto - - anciano ancianoFuentes de variacin en la
respuesta6Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 16 16Nios Nios No
son adultos en miniatura No son adultos en miniatura Vias de
eliminacin inmaduras oVias de eliminacin inmaduras o cambiantes
(RNcambiantes (RN -- --> Adolescentes) > Adolescentes)
Parmetros cinticos diferentes a losParmetros cinticos diferentes a
los adultos adultos Generalmente pocos datos
disponiblesGeneralmente pocos datos disponibles y menor experiencia
clnica y menor experiencia clnicaJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya
A. 17 17Ancianos Ancianos Mltiples enfermedades, mltiplesMltiples
enfermedades, mltiples medicaciones medicaciones Mayor riesgo de
RAM Mayor riesgo de RAM Farmacocintica y dinmica alteradas
Farmacocintica y dinmica alteradas Mas cuidado en individualizacin
Mas cuidado en individualizacin Establecer diagnostico Establecer
diagnostico Antecedentes de medicamentos recetados y noAntecedentes
de medicamentos recetados y no recetados recetados
ConocimientoConocimiento farmocolgico farmocolgico mas estricto mas
estricto Mayor frecuencia en monitoreo teraputico Mayor frecuencia
en monitoreo teraputicoJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 18
18Individualizacin de la teraputica:Individualizacin de la
teraputica: Factores que influyen en la decisin teraputicaFactores
que influyen en la decisin teraputica Farmacocintica Farmacocintica
Farmacodinmica Farmacodinmica Edad:Edad: peditricopeditrico - -
adultoadulto - - anciano anciano Estado fisiolgico:Estado
fisiolgico: embarazoembarazo - - lactancia lactancia Funcin renal o
heptica Funcin renal o heptica Fenotipo Fenotipo farmacogentico
farmacogenticoFuentes de variacin en la respuesta7Juan Diego Maya
A. Juan Diego Maya A. 19 19Caso Caso
3pacientesjvenessanossonsometidosa3pacientesjvenessanossonsometidosa
ciruga abdominal u ortopdica. En cada caso, seciruga abdominal u
ortopdica. En cada caso, se
indujolaanestesiaconindujolaanestesiacontiopental
tiopental,relajacin,relajacin muscularconmuscularconsuccinilcolina
succinilcolina,parafacilitarla,parafacilitarla
intubacinyanestesiademantenimientoconintubacinyanestesiademantenimientocon
oxgeno,oxgeno,halotanohalotanoyypancuronio
pancuronio..ExtubacinExtubacin asistidaconasistidaconneostigmina
neostigmina.Elprimerpacienteno.Elprimerpacienteno
tienetieneningunningunproblema.Elsegundo,permaneciproblema.Elsegundo,permaneci
flacidoflacidoluegodelaluegodelasuccinilcolinasuccinilcolinaypermaneciypermaneci
paralizado aun despus de 12 horas de terminadaparalizado aun despus
de 12 horas de terminada
laoperacin.Elterceropresentataquicardiaylaoperacin.Elterceropresentataquicardiay
cianosis, temperatura de 41C y acidosis cianosis, temperatura de
41C y acidosisJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 20
20Individualizacin de la teraputica:Individualizacin de la
teraputica: Factores que influyen en la decisin teraputicaFactores
que influyen en la decisin teraputica Farmacocintica Farmacocintica
Farmacodinmica Farmacodinmica Edad:Edad: peditricopeditrico - -
adultoadulto - -anciano anciano Estado fisiolgico:Estado
fisiolgico: embarazoembarazo - - lactancia lactancia Funcin renal
oFuncin renal o heptica heptica Fenotipo Fenotipofarmacogentico
farmacogentico Uso concurrente deUso concurrente de drogas drogas
Farmacutica FarmacuticaFuentes de variacin en la respuestaJuan
Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 21 21CASO CASO
UnpacienteconinfartomiocrdicoyparoUnpacienteconinfartomiocrdicoyparo
cardaco,recibeenlaUCIadrenalina5mL,cardaco,recibeenlaUCIadrenalina5mL,
50 50 mEq mEq debicarbonato8%yclorurodedebicarbonato8%yclorurode
calcio 10%, en ese orden.La va intravenosacalcio 10%, en ese
orden.La va intravenosa
subclaviasetapconuncontenidolechososubclaviasetapconuncontenidolechoso
quefueempujadoporelmdicoylavaI.V.quefueempujadoporelmdicoylavaI.V.
se destap se destap8Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 22
22Individualizacin de la teraputica:Individualizacin de la
teraputica: Factores que influyen en la decisin teraputicaFactores
que influyen en la decisin teraputica Farmacocintica Farmacocintica
Farmacodinmica Farmacodinmica Edad:Edad: peditricopeditrico - -
adultoadulto - -anciano anciano Estado fisiolgico:Estado
fisiolgico: embarazoembarazo - - lactancia lactancia Funcin renal
oFuncin renal o heptica heptica Fenotipo Fenotipofarmacogentico
farmacogentico Uso concurrente deUso concurrente de drogas drogas
Farmacutica Farmacutica Cintica CinticaFuentes de variacin en la
respuestaJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 23 23CASO CASO
Aunaenfermerade23aos,juntoconelAunaenfermerade23aos,juntoconel
restodelpersonalinvolucradoenlaatencinrestodelpersonalinvolucradoenlaatencin
deunpacienteconmeningitisdeunpacienteconmeningitis
meningococcicameningococcicaseleadministrodeformaseleadministrodeforma
profilctica profilctica
rifampicinarifampicinapor4das.Dichapor4das.Dicha enfermera, estaba
usando anticonceptivos deenfermera, estaba usando anticonceptivos
de
bajadosisdurante4aosdeformaexitosa,bajadosisdurante4aosdeformaexitosa,
pero en el siguiente ciclo de ovulacin quedopero en el siguiente
ciclo de ovulacin quedo en embarazo a pesar de ser cumplida con
elen embarazo a pesar de ser cumplida con el anticonceptivo
anticonceptivoJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 24
24Individualizacin de la teraputica:Individualizacin de la
teraputica: Factores que influyen en la decisin teraputicaFactores
que influyen en la decisin teraputica Farmacocintica Farmacocintica
Farmacodinmica Farmacodinmica Edad:Edad: peditricopeditrico - -
adultoadulto - -anciano anciano Estado fisiolgico:Estado
fisiolgico: embarazoembarazo - - lactancia lactancia Funcin renal
oFuncin renal o heptica heptica Fenotipo Fenotipofarmacogentico
farmacogentico Uso concurrente deUso concurrente de drogas drogas
Farmacutica Farmacutica Cintica Cintica Dinmica Dinmica
EnfermedadesEnfermedades concurrentes concurrentes Reacciones
aReacciones a frmacos y alergias frmacos y alergiasFuentes de
variacin en la respuesta9Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 25
25Reacciones adversas aReacciones adversas a medicamentos
medicamentos Consecuencia indeseada de laConsecuencia indeseada de
la administracin de un frmaco administracin de un frmaco Cualquier
respuesta producida por unCualquier respuesta producida por un
frmaco de carcter nocivo, no intencionadofrmaco de carcter nocivo,
no intencionado e indeseado y que ocurre a las dosise indeseado y
que ocurre a las dosis requeridas para profilaxis, diagnostico
orequeridas para profilaxis, diagnostico o tratamiento tratamiento
Incidencia de casos severos:10% aprox. Incidencia de casos
severos:10% aprox.Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 26
26Reacciones adversas aReacciones adversas a medicamentos
medicamentos Factores de riesgo Factores de riesgo Edad extrema
Edad extrema mujer mujer historia previa de reaccin adversa o
alergia historia previa de reaccin adversa o alergia Farmacogentica
Farmacogentica Va de administracin Va de administracin
Farmacovigilancia Farmacovigilancia Sistema de registro notificacin
y anlisis deSistema de registro notificacin y anlisis de RAM
RAMJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 27 27Tipos de RAM Tipos de
RAMTipo A Tipo A Intrnseco al efecto deIntrnseco al efecto de la
droga la droga Extensin directa deExtensin directa de su accin o de
sussu accin o de sus metabolitos metabolitos Depende de lasDepende
de las propiedades de lapropiedades de la droga y de la dosis droga
y de la dosis Predecible yPredecible y prevenibles prevenibles Alta
morbilidad Alta morbilidadTipo B Tipo B Depende de lasDepende de
las propiedades delpropiedades del paciente paciente Gentica
Gentica Inmunologa Inmunologa Independiente de laIndependiente de
la dosis dosis Difcil de reproducir enDifcil de reproducir en
animales animales Poco frecuentes Poco frecuentes Alta mortalidad
Alta mortalidad Poco prevenibles ePoco prevenibles e impredecibles
impredecibles10Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 28
28Reacciones adversas aReacciones adversas a medicamentos
medicamentos Evaluacin de la posibilidad de RAM Evaluacin de la
posibilidad de RAM ConsiderarConsiderar Reportes previos en la
literatura Reportes previos en la literatura Tiempo de inicio luego
de la administracinTiempo de inicio luego de la administracin del
frmaco del frmaco Ausencia de otras posibles causas Ausencia de
otras posibles causas Respuestas previas similares Respuestas
previas similares Mejora al retirar el frmaco Mejora al retirar el
frmaco Recurrencia con el mismo frmaco Recurrencia con el mismo
frmacoJuan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 29 29Reacciones
adversas aReacciones adversas a medicamentos medicamentos Alergia
Alergia No relacin con el efecto txico o teraputico No relacin con
el efecto txico o teraputico No relacin con la dosis No relacin con
la dosis Patrn comn de compromiso orgnico Patrn comn de compromiso
orgnico Aparicin retardada luego de la primeraAparicin retardada
luego de la primera exposicin poco frecuente el primer
episodioexposicin poco frecuente el primer episodio es impredecible
es impredecible Al repetir, aparece mas rpido y severo Al repetir,
aparece mas rpido y severo Desensibilizacin Desensibilizacin33 LA
DOSIS NO ES LA MISMA PARA TODOS Los mdicos y pacientes deben ver ms
all de las recomendaciones de las casas farmacuticas.
CuandocomencaprescribirPROZAChace10 aos,encontrquela mitad de mis
pacientes responda bien, mientras que la otra mitad no. Una mujer
se volvi psicticaalos5dasdeiniciadoeltratamiento.Otra
desarrollataquesdepnicotanseverosquenopoda
trabajar.Aunquelesprescribladosismnima recomendada de 20 mg al da,
fue mucho ms de lo que
ellaspodantolerar.Entonces,enlabibliotecamdica
encontrunestudioquemeimpact.Demostrabaque an antes de aprobarse
oficialmente el PROZAC por la
FDA,el54porcientodelospacientesdeprimidos
requeranslo5mg.Nomeextraaahoraporqu
muchosdemispacientesreaccionabantanmal.Estaban recibiendo 4 veces
ms droga de lo necesario.Paramestclaroqueelenfoquedelarecetade
cocinaenlaprescripcindesafatantoalaciencia
mdicacomoalsentidocomn.Laspersonas
respondendistintamentealosfrmacos,dependiendo
delpeso,edadylahabilidadinnataparaprocesarlos
medicamentosdelamismamaneraenquedifierenen las forma de procesar el
caf o el alcohol.Esto explica por qu algunos pacientes requieren 80
mg de Prozac al damientrasqueotrosrequierentansolo2,5mg.Sin
embargo,lospatronesestandarqueusamospara prescribir ignoran estas
variaciones.Aunque el 45% de
lasmujerespuedenaliviareldolormenstrualcon200
mgdeibuprofenodeventalibre,losdoctores
frecuentementerecetan400o600mg.Lasdosis
recomendadasenlosvademecumyamenudo
empleadasdeestaformaporlosmdicosparamuchos
frmacosparalapresinarterial(Adalat,Enalten,
Grifopril,Bajaten)estnigualmenteinfladasyaunque
unadosisdeterminadademuchosfrmacosproducir
nivelesensangremayoresenunapersonaancianaque en un adulto joven,
los ancianos reciben la misma dosis
deLipitor(paraelcolesterol),Alergan(paralas
alergias),Celebra(paralaartritis)ymuchasotras.Quizsestoexplicaporqumsdelamitaddelas
personas que toman frmacos para el colesterol alto o la
presinalta,suspendesusmedicamentosantesdeun ao.
Lasconsecuenciasparalospacientespuedenser
muyserias.Lasreaccionesafrmacossonunacausa importante de muerte en
Estados Unidos, incluso mayor queelSIDA,losaccidentesdetrnsitoylas
infecciones.Haymsde2millonesdereacciones
adversasseriasycercade106.000fallecimientos
relacionadosconfrmacosenloshospitalesdeEEUU
cadaao.Lamayoradelasreaccionesadversasse
presentanalasdosisrecomendadasporelfabricantey
queelmdicoprescribe.Sinembargo,estosnoson riesgos imprevistos.Los
estudios clnicos que efectan
losfabricantesparaensayardrogasnuevasson frecuentemente muy pequeos
o de muy corta duracin paraidentificarlasdosisefectivasmsbajas.E
inclusivecuandodichosestudioshallanestasdosis
bajasparaalgunaspersonas,losfabricantesexcluyen
estoshallazgosdelainformacindisponibleenelrtulodelempaque.Alosfabricanteslesconviene
enfatizarsobrelaeficaciaylosfrmacossonms
efectivosadosisaltas,auncuandolasdosismayores tienden a aumentar el
riesgo.Los doctores por su parte, prefieren los frmacos que son ms
simples y rpidos de prescribir.Si un frmaco requiere una
dosificacin bien meditadaparaajustarsealasdiferenciasdelpacientey
otraestestandarizada,sepuedeadivinarculvaa prescribir el mdico.
Hastatantonodesarrollemosunmejorsistemade ensayo y rotulacin de los
productos farmacolgicos, el
usotalycomoserecomiendaporelfabricante,no
garantizasuseguridad.PeroexistenpasosqueUD.
puedetomarparaprotegerseyancontinuartomando
sumedicamento.Unoesvigilarsupropia sensibilidad
alfrmacoymantenerinformadoasumdico.Los
doctorescasisiemprepreguntansitienealergias(los
cualessonrelativamenteraros)peronosiha
experimentadoefectossecundarios.Delamisma
manera,siustedesextremadamentesensiblealcaf,
alcoholomedicamentos,osiensufamiliahay
sensibilidadafrmacos,unadosisestndarinicial
podraserdemasiadaparausted.Sisuenfermedadno
esaguda,solicteleasumdicoiniciarconunadosis
baja.Siesineficaz,elmdicofcilmentelapuede
aumentar.Peronocambieustedmismolasdosis.De
todasformasconsiderequenobastaunabajadosis.Porqueestadosisdebeestarcomprobadaenestudios
cientficosoporelcontrariovaadesperdiciartiempo valioso e incluso
producirse dao a si mismo.
Elproblematambininvolucralasdosisaltasque
requierenalgunaspersonas.Lossaltosenlasdosis
recomendadasporlosfabricantessondemasiado grandes para algunas
personas.El Viagra se dosifica de
25a50mgyde50a100mg;esdecir,cadapaso
equivaleaunincrementodel100porciento.Demasiadocreoyo,paraunpequeoporcentajede
personas.Conoc una vez a un paciente a quien 40 mg de Prozac no le
bastaban, la dosis estandar ms alta era
de60mg,peroaestadosispresentabanuseas,
insomnioytemblor.Naturalmenteelpacientedejde
tomarladroga.Lasolucinfueobvia,luegode sugerirle 50 mg, la toler
muy bien. Elpuntonoesquelasdosisbajas son mejores que
lasdosisaltas.Esquelasdosisindividualizadasson
mejoresquelasestandares.Piensedelasiguiente
forma:ningndiseadordemodasesperaqueAlly
MacBeal,ShaquilleONeal,unaabuelitade96aosy un nio de 6 aos se
vistan con la misma talla.Pero as es como se prescribe el
Claritine.Si dejamos de asumir que todos van a tolerar la misma
dosis, podremos salvar miles de vidas al ao.34 La dosis no es la
misma para todos o Por qu la variabilidad en la concentracin de
teofilina? ElDr.Spokjustoregresabadesuclasede
teraputica,cuandoencontrvariosmensajesenel
buzndevozdesucelular.Sesentensuescritorio
exhaustoyserelajporunosinstantes.Aunquela
docenciaesgratificante,tambinesmentalmente
agotadora,pensabaelDr.Spok.Susestudiantes
esperanmuchodelylhacesumejoresfuerzopara
nodefraudarlos.Tomelcelularyrevis
pacientementecadaunodelosmensajes.Unoerade su esposa, que le
contaba que su visita al dentista haba
sidotandolorosacomoselahabaimaginado.Otro
mensajeeradelasecretariadocente,solicitndolela
asistenciaaunareunindelprogramaelprximo
martesenlatarde,yelltimomensajeeradeun
antiguoamigodelaUniversidad,decuandoeran estudiantes de medicina.
Holacompadre,tantotiempo!,Decala grabacin, hacecomo un siglo quenos
vimos en el congresodeteraputicaexperimental.Esperoquela vida te
siga tratando bien.Oye, la razn de mi llamado
esquenecesitotuayudaconunestudioclnicoque
estoyhaciendoyaqueereselexpertoenteraputica.
Siestasinteresadoencolaborarenelestudiome puedes llamar.Voy a estar
en la oficina hasta las 7:30 de la noche, as que llmame y hablamos,
Carlos. Spoksonri.Queserdeesteamigo,
Pens.Haceunbuenratoquenoloveo.As
quemarcelnmerodetelfonoyaltercertimbrazo, le contestaron: Alo?,
Departamento de Farmacologa Clnica. Si,diceDr.Spok-,mecomunicaconel
Dr. Miquel por favor. Con l habla, con quin hablo yo?.
HablasconSpokhombre!,Cmoteva?, Cmo est la familia?, Hace ya tanto
tiempo!. Que bueno que llamaste hombre!. Y as conversaron como si
fuera una semana que no se vean,conversaron delafamilia, losviejos
tiempos, y deloqueestabanhaciendohastaquelaconversacin cay en el
estudio clnico del Dr. Carlos Miquel:
Mira,esteeselcuento:estoyhaciendoun
estudiosobreteofilinaenpacientesconasma.Bsicamente,losmdicosqueparticipanhantenido
dificultadesparaajustarlasdosisdeteofilina.Distintospacientesrespondendeformadiferenteala
mismadosisdeteofilina:algunosrespondenbienyse
controlasuasma,perootrosnorespondenbienysu asma permanece
incontrolada o, justo para empeorar el
cuadro,experimentanefectosadversostxicos.La
preguntaesporqugentedistintaresponde
diferentementealateofilina?.Miscolegasyyo creemos que hay ciertas
caractersticas en los pacientes
quepuedenpredecirlaformacmounpacientevaa
responderalateofilina.Asqueestamosefectuando un ensayo clnico sobre
la dosificacin de la teofilina y tratando de identificar los
factores predictivos.Cuando
unpacienteingresaalhospitalconeldiagnsticode
asmanocontrolada,elaboramosunafichaclnica
detalladayempezamoslaadministracindeteofilina porva endovenosa
aunavelocidadde infusin de 0,5
mgporkilodepesoyporhoradurante24horasy vigilamos cuidadosamente a
cada paciente durante este tiempo para ver si mejora de su asma. A
las 24 horas sacamosunamuestradesangreparadeterminarla
concentracinsanguneadeteofilinaalfinaldel perodo de infusin.Este
estudio lleva ya 13 meses de
empezadoyhastaelmomentohemosreclutado144 pacientes de todo tipo.
Pareceunestudiogenial,Carlos,y
ciertamenteestastrabajandoconunaspectomuy
importantedelaterapia.InterrumpiSpok.Pero todava no veo en qu puedo
ayudarte. Paraalliba,dijoelDr.Miquel-, tenemos una cantidad enorme
de datos y hemos tenido dificultadparaordenarlos.Paraunamismadosis
intravenosa,observamosconcentracionesquevan de8
a31microgramosporml.Algunospacientes
respondenbien,perootrosno.Hemostratadode
identificarlosfactoresqueestnrelacionadosconla
concentracinsangunea,perolosdatosnosabruman.Aquesdondenecesitamostuapoyo.Podras
ver los datos y ayudarnos a componer el mono Por supuesto que s
dijo Dr. Spok.Mndame los datos y ver que puedo hacer. Bien, te los
envo por correo expreso. Preguntas para pensar 1.Cul es el problema
cientfico?.Cmo puede formular el problema con una hiptesis
cientfica?. 2.Describa cada etapa de un ensayo clnico.Qu informacin
puede obtenerse de cada etapa? Pista: Buscar en Internet informacin
sobre ensayos clnicos. Un buen punto de partida es el sitio de La
FDA ensayos clnicos en:
http://www.fda.gov/cder/learn/cderlearn/default.htm.
Estesitioesgratuitoperohayqueregistrarseyrequierede90minutosparanavegarlocompletamente.Otra
alternativa es:http://www.fda.gov/cder/handbook/develop.htm
Actividades grupales. 1.Usted debe asumir el papel del Dr. Spok,
experto en teraputica.En el seminariorecibir las tarjetas con los
datos de lospacientes y con ellos, deber identificar : a.Los
factores que influyen sobre las concentraciones sanguneas de
teofilina. b.b.-El rango teraputico de las concentraciones
sanguneas de teofilina. 2.Qu resultados le va a entregar el Dr.
Miquel? 3.De qu manera los resultados influyen en el desarrollo de
un rgimen de dosificacin individualizado? 35 MODELO GENERAL DE
RAZONAMIENTO PARA EL USO DE MEDICAMENTOS EN LA SOLUCIN DE PROBLEMAS
DE SALUD Paso 1Defina el problema Paso 2Elabore el modelo
fisiopatolgico que estara involucrado en el cuadro clnicoPaso
3Especifique los objetivos del tratamiento (objetivo teraputicos)
Paso 4Seleccione las estrategias teraputicas.Considere la
posibilidad de recurrir a
unaestrategianofarmacolgica.Encasoquedecidaunateraputica
farmacolgica, siga con el paso siguientePaso
5Seleccioneel/losgruposdefrmacosqueporsufarmacodinamiapueden
revertirlasalteracionesyquehayandemostradosereficacesenensayos
clnicos Paso
6Seleccioneunfrmacodecadagrupoteniendoencuentalainformacinque
poseasobrelarelacinEficacia/Seguridad/Conveniencia/Costodel
medicamento Paso 7Determine un orden de prioridad para los frmacos
seleccionados
Paso8Verifiquequeelfrmacoelegidoseaadecuadoparaelcuadroclnicoque
quiere resolver.Si no es el ms adecuado plantee una propuesta
alternativa Paso
9Definaelesquemadedosificacinquevaausarenestecaso(dosis, intervalo,
duracin del tratamiento y va de administracin) Paso 10Escriba la
receta con letra clara y legible Paso
11Detallelasinstrucciones,informacinyalertassobreestemedicamentoal
paciente Paso 12Decida la fecha en la que el paciente tiene que
verlo de nuevo, los parmetros que va a monitorear y la forma como
va a hacerlo Paso
13Cuandoelpacientevuelvealaconsulta,evalelarespuestaaltratamientoy
decida si debe a) suspender, b)modificar o c)continuar el
tratamiento CRITERIOS PARA SELECCIONAR UN MEDICAMENTO EFICACIAde un
tratamiento se define como la capacidad para modificar
favorablemente unsntoma,elcursoclnicoo el pronstico de una
enfermedad.La eficacia se mide en ensayos clnicos controlados en
los que se compara el curso clnico de diferentes grupos de
pacientes tratados con distintas modalidades teraputicas.
SEGURIDADsedefinecomolaposibilidaddeproducirRAMotoxicidad.Todoslos
grupos farmacolgicos tienen efectos indeseados, de los que la
mayora no son ms que una consecuencia directa de su mecanismo de
accin. CONVENIENCIA tiene relacin con las caractersticas de cada
paciente.En la prctica,
eslaposibilidaddeadministrarunfrmacoaunpacientedeterminado:farmacocintica,
interacciones, contraindicaciones. COSTO corresponde al valor
monetario del tratamiento. 36 TALLER: PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA
MEDICACION (PRM) OBJETIVO: Identificar y resolver PRM ACTIVIDADES:
En cada uno de los ejemplos que se presenta usted deber identificar
y clasificar el PRM correspondiente, establecer sus causas, la
manera de resolverlo y, si es posible, prevenirlo en el futuro. 1.A
una nia de 2 aos de edad con un primer episodio de otitis aguda se
le prescribe una suspensin de amoxicilina en dosis de 125 mg tres
veces al da durante 10 das.
Traslasegundadosis,laniapresentaerupcionesenlaespalda,elpechoy
ambos brazos.2.Un ejecutivo de 55 aos ha sido tratado por una lcera
gstrica con ranitidina en dosis
de150mgporvaoraldosvecesaldadurantelasltimas6semanas.Contina
presentando"molestiasgstricas"despusdecenaryporlanocheantesde
acostarse. Es el tercer tratamiento que ha tomado a lo largo del
ao.
3.Unamujerde22aos,embarazada,conacnvulgar,acudealafarmaciaconuna
prescripcin de isotretinona en dosis de 20 mg dos veces al da
durante dos semanas. 4.A una mujer de 19 aos se le prescribe
amoxicilina en dosis de 500 mg tres veces al
dadurante10dasporunainfeccinrespiratoria.Enlaactualidadesttomando
anticonceptivos.5.A un nio de 5 aos con una infeccin respiratoria
se le prescribe amoxicilina en dosis de 250 mg tres veces al da
durante 3 das.
6.Aunamujerde75aosconartrosisseleprescribeparacetamolendosisde2
comprimidos de 500 mg cada 4 horas, para el dolor.
7.Unejecutivode55aoshasidotratadoconxitodesuprimerepisodiodelcera
duodenal con el empleo de ranitidina en dosis de 150 mg por va oral
dos veces al da PRM6: El paciente usa un medicamento que le provoca
RAM. PRM5: El paciente usa una dosificacin excesiva
(toxicidad).SeguridadPreocupaciones PRM4: El paciente usa una
dosificacin insuficiente. PRM3: El paciente usa un medicamento
indicado, pero seleccionado inadecuadamente EfectividadExpectativas
PRM2: El paciente usa un medicamento que no necesita. PRM1: El
paciente no usa el medicamento que necesita. IndicacinConocimiento
PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA MEDICACION REQUISITOS DE LA
MEDICACION NECESIDADES DEL PACIENTE 37 durante las 6 ltimas semanas
y contina presentando molestias gstricas. El paciente es consumidor
excesivo de caf y tabaco.
8.Unvarnde45aosconunahipertensinnocontroladahaestadopresentando
sntomasdecongestinnasal.Unamigoleharecomendadoquetomedos
comprimidosdeclorhidratodepseudoefedrinatresvecesaldaparaaliviarlos
sntomas.
9.Unamujerde32aoshaestadotomandoprednisonaendosisde20mgdiarios
durantelosltimos6mesesporunossntomasartrticosdebidosaunlupus
eritematoso sistmico, y se le indica que tome 10 mg durante otros 2
das y suspenda luego la medicacin. 10.Un varn de 24 aos con un
primer episodio de alergia estacional ha estado tomando
clorfeniramina en dosis de 4 mg tres veces al da para controlar la
secrecin nasal, los
estornudosyelpruritoocular.Elpacienterefiereunaintensafatiga,alteraciones
visuales,sequedaddelabocaysomnolenciadesdequeempezatomarel
antihistamnico. 11. Una ejecutiva de 55 aos se queja de tos
intensa. Presenta ligero enrojecimiento de la garganta sin fiebre.
La historia clnica muestra que recientemente se le ha prescrito
enalapril y hidroclorotiazida para tratar una hipertensin moderada.
12. Unpacienteasmticode50aosestsiendotratadodesdehace1aocon
inhalaciones de salbutamol. Hace unas semanas se le diagnostic
hipertensin arterial inicindose tratamiento con 1 tableta de
atenolol al da. 13.
Niode3aospresentaunataquegravedeasma.Seobservamuchadificultad
respiratoria, poca tos y temperatura de 37,5. Se le prescribe
salbutamol en jarabe, 1 cucharadita 4 veces al da. 14. Paciente de
18 aos con tos seca persistente posterior a un resfriado. Se le
prescribe un comprimido de noscapina 3 veces al da. Se le indican
60 comprimidos. 15. A don Jos F. de 53 aos que ha empezado a
presentar recientemente episodios de
anginaunaodosvecesalmesalrealizaractividadesfsicasmuyintensassele
prescribe nitroglicerina en parches transdrmicos que debe aplicar
diariamente segn las necesidades. 16. A Rosita G. de 2 aos de edad
con un primer episodio de otitis aguda se le prescribe una
suspensin de amoxicilina en dosis de 125 mg tres veces al da
durante 10 das.
Traslasegundadosis,laniapresentaerupcionesenlaespalda,elpechoy
ambos brazos.17. AJuanitoG.de2aosconunprimer episodio de otitis
media aguda se le prescribe
amoxicilina/clavulanatopotsicoencomprimidosmasticables,tresvecesalda
durante 10 das. El nio no puede masticar ni deglutir estos
comprimidos. 18.
AMarcelitaP.de5aosconunainfeccinrespiratoriaagudaseleprescribe
amoxicilina en dosis de 250 mg tres veces al da durante 3 das. 19.
ASandraH.de10aos,sufreunprimerepisodiodefaringitisyseleprescribe
fenoximetilpenicilina(penicilinaV)endosisde250mgtresvecesaldadurante3
semanas.20. A Margarita F. de 19 aos se le prescribe amoxicilina en
dosis de 500 mg tres veces al
dadurante10dasporunainfeccinrespiratoria.Enlaactualidadesttomando
noretindrona/mestranol con fines anticonceptivos. 21. Jorge F. de
24 aos est afectado con un primer episodio de alergia estacional
para lo
cualhaestadotomandoclorfeniraminaendosisde4mgtresvecesaldapara
controlar la secrecin nasal, los estornudos y el prurito ocular. El
paciente refiere una 38
intensafatiga,alteracionesvisuales,sequedaddelabocaysomnolenciadesdeque
empez a tomar el antihistamnico. 22.
AMarisaD.de2aosdeedadconunprimerepisodiodeotitismediaagudasele
prescribeamoxicilina/clavulanatopotsicoensuspensin,5mltresvecesalda
durante10das.Alanianolegustaelsabordepltanoyseniegaatomarla
medicacin. 23. Daniela N. de 14 aos ha sufrido un esguince de
tobillo mientras jugaba bsquetbol l
daanterioryhatomadoparacetamoladulto3vecesalda.Haexperimentadoun
escaso alivio del dolor y contina sintindose
incmoda.39AUTOEVALUACION DE LA UNIDAD DE FARMACODINAMIA
1.Mencioneloscuatromecanismosbsicosdesealizacindetransmembrana
mediante los cuales un agonista (endgeno o exgeno) puede evidenciar
su accin en el nivel intracelular:
a.________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
b.________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
c.________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
d.________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
2.Sealeelmecanismodeaccindelmuscimol(agonistaselectivodereceptores
GABAA) y del baclofeno ( agonista selectivo de GABAB) al
interactuar con receptores acoplados a canales inicos:
a.InvestigueelmecanismodelaaccindeunaBenzodiazepinatipoDiazepam:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
3.Mediantealgunosejemplos,sealeustedlarepercusinclnicaderivadadelos
avances en el conocimiento ntimo de la accin molecular de los
frmacos: a.En el diseo de nuevos frmacos:
____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
b.Enel conocimiento de algunas patologas:
____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
4.Definir los siguientes conceptos: a.Afinidad:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
b.Actividad intrnseca:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
40c.Potencia:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
d.Agonista completo:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
e.Agonista parcial:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
f.Antagonista competitivo:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
g.Antagonista no competitivo:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
h.Efecto mximo:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
i.Dosis efectiva 50:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
5.Describa un procedimiento experimental que permita demostrar la
existencia de los receptores de reserva:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________6.Explique
qu tipo de interaccin se produce al administrar conjuntamente dosis
equivalentes de un frmaco A con eficacia = 1 y un frmaco B con
eficacia = 0,5.7.Indique 3 condiciones que debe cumplir la
interaccin frmaco-receptor para aplicar la teora de ocupacin de
Clark. 8.Analice las siguientes observaciones e intente una
explicacin: a.Un paciente que est siendo tratado en forma continua
con un agonista beta adrenrgico (salbutamol) puede requerir un
aumento de dosis para mantener el efecto deseado. b.En otro
paciente tratado crnicamente con un antagonista beta adrenrgico
(atenolol) puede observase un aumento de la presin arterial si se
retira sbitamente el frmaco. 9.Se estudi el efecto de 3 frmacos
agonistas (A, B y C) sobre la contraccin de tiras aisladas de aorta
de rata. Se obtuvieron los siguientes resultados: 41Frmaco A
(mol/L) Contraccin (mm) Frmaco B (mol/L) Contraccin (mm) Frmaco C
(mol/L) Contraccin (mm) 10 -8 0 10 -6 0 10 -6 1 10 -7 1 10 -5 1 10
-5 2 10 -6 3 10 -4 3 10 -4 4 10 -5 9 10 -3 9 10 -3 5 10 -4 11 10 -2
11 10 -2 6 10 -3 11 10 -1 11 10 -1 6 a.Represente grficamente los
resultados obtenidos. b.Determine en forma aproximada las DE50 de
cada frmaco. c.Compare potencia y eficacia de los frmacos.
10.Averiguequeagonistasejercensuefectoatravsdelasiguientesecuenciade
eventos: AgonistaReceptorProtena GFosfolipasa CDiacilglicerol IP3
11.Trate de explicar los mecanismos que explican los cambios en el
nmero y actividad de receptores. 12.Analice la ventaja del uso de
frmacos dirigidos especficamente a cada subtipo de receptores.
13.Relacione las tres fuentes ms importantes de variabilidad en la
respuesta a los frmacos:
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
4214.Seale los diferentes tipos de interacciones que se pueden
producir entre dos o ms frmacos. 15.Seale los posibles mecanismos
de interacciones farmacocinticas que potencian el efecto de un
frmaco. 16.Seale las consecuencias clnicasde las interacciones
farmacolgicas. 17.Discuta desde el punto de vista farmacogentico
las siguientes respuestas individuales a la administracin de los
frmacos: a.Susceptibilidad a la acenocumarol:
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
b.Resistencia a la warfarina:
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
c.Hipertermia maligna con halotano:
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
d.Anemia hemoltica inducida por sulfonamidas:
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
18.A continuacin se tabulan los resultados obtenidos de una
experiencia realizada en ratones, mediante la cual se determin la
frecuencia de produccin de hipnosis (efecto teraputico) y/o muerte
efecto txico, a medida que se aumentaba la dosis de la sustancia
ensayada.Los compuestos investigados fueron el aprobarbital y el
fenobarbital, dos hipnticos barbitricos.La frecuencia fue expresada
en porcentaje de la poblacin total. 43% HipnosisMuerte %Dosis
(mg/kgAprobarbitalFenobarbital Dosis
(mg/kg)AprobarbitalFenobarbital 205028007 402203202031 605203605466
808054008592 10095424209698 12010096440100100 140100100 Con base en
los resultados anteriores: a.Construya para cada barbitrico sus
curvas de eficacia y mortalidad: 100100 5050 Dosis (mg/kg) Dosis
(mg/kg) b.A partir de estas grficas, determine para cada hipntico
los siguientes valores (enmg/kg) Dosis eficaz 50
(DE50):___________________________________________ Dosis eficaz 99
(DE99):___________________________________________ Dosis eficaz 100
(DE100):_________________________________________ Dosis letal 50
(DL50):____________________________________________ Dosis letal I
(DLI):_______________________________________________ Dosis letal 0
(DL0):______________________________________________ c.Teniendo en
cuenta estas dosis, calcule usted: Indice
teraputico:________________________________________________ Indice
Absoluto de Seguridad:______________________________________ Margen
Estandar Seguridad:________________________________________
d.Concluya respecto a la repercusin teraputica de estos
ndices:____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
e.Con base en todos los datos anteriores, determine el hipntico ms:
Eficaz:________________________________________________________
Txico:________________________________________________________
Seguro:________________________________________________________UNIVERSIDAD
DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO DE CIENCIAS BIOMEDICAS
PROGRAMA DE FARMACOLOGIA MOLECULAR Y CLINICA
PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y FARMACOLOGIA CLINICA GUIA DE
ESTUDIOS BASES GENERALES DE LA TERAPIA FARMACOLOGICA TERCER AO DE
MEDICINA 2004 Profesor encargado de Curso Dr. Juan Diego Maya
e-mail: [email protected]
http://es.geocities.com/farma_uch_2003/ 2PRINCIPIOS DE
FARMACODINAMIA DEFINICIN Y CONCEPTOS GENERALES La farmacodinamia
tiene que ver con los efectos del frmaco en el organismo. Estudia
la relacinentrelaconcentracindelfrmacoysusefectosbioqumicos y
fisiolgicos y los mecanismos por los cuales se producen estos
efectos. Para la mayora de los frmacos es necesario conocer el
sitio y el mecanismo de accin a nivel del rgano, sistema funcional
o
tejido.Amenudoelmecanismodeaccinpuededescribirseentrminosbioqumicoso
moleculares. La mayora de los frmacos ejerce sus efectos en varios
rganos o tejidos y
tienenefectostantodeseadoscomonodeseados.Existeunarelacindosis-respuesta
paralosefectosdeseadosynodeseados.Lafarmacodinamiaanalizalaaccin
farmacolgica en trminos de interacciones qumicas o fsicas entre el
frmaco y la clula
"blanco".Esteanlisispermitesentarlasbasesparaelempleoteraputicoracionalde
cada frmaco y para el desarrollo de nuevos y mejores agentes
teraputicos. OBJETIVOS GENERALES Al trmino de esta unidad el alumno
deber ser capaz de: Describir el mecanismo de accin general de los
frmacos. Sealar los eventos desencadenados por la interaccin
frmaco-receptor. Identificar las interacciones que pueden
producirse al administrar dos o ms frmacos. Analizar la influencia
de los distintos factores que modifican la relacin dosis-respuesta
de un frmaco. Evaluar la importancia de dirigir la terapia
farmacolgica hacia cada paciente en particular. OBJETIVOS DE
ENTRADA La comprensin de los principios de la farmacodinamia
requiere conocimientos bsicos de bioqumica, biologa molecular y
fisiologa. Se recomienda revisar los siguientes conceptos:
Estructura y funcin de los receptores Clasificacin de los
diferentes tipos de receptores Mecanismos de transduccin de seales
Ley de accin de masas Cintica enzimtica de Michaelis Menten.
Regulacin de receptores Los objetivos de esta unidad se alcanzarn a
travs de la clase expositiva y las clases interactivas sobre
interacciones frmaco-receptor, interacciones
frmaco-frmacoyvariaciones en la respuesta a los frmacos.
