56
Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants

Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

  • Upload
    others

  • View
    11

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient

plants�

����������

����� �����������������

Page 2: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

1

Table of Contents

1.0 FOREWORD 3

2.0 OBJECTIVE 3

3.0 SCOPE 3

4.0 ACCEPTANCE CRITERIA 4

4.1 Introduction 4

4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria 4

4.2.1 Based on Therapeutic Daily Dose 4

4.2.2 Based on Toxicological Data 6

4.2.3 General Limit 7

4.2.4 Swab Limits 9

4.2.5 Rinse Limits 14

5.0 LEVELS OF CLEANING 16

5.1 Introduction 16

5.2 Procedure 16

6.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING 20

6.1 Introduction 20

6.2 Bracketing Procedure 20

6.3 Cleaning Procedures 22

6.4 Investigations and Worst Case Rating (WCR) 23

6.5 Worst Case Rating 26

7.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE 30

7.1 Introduction 30

7.2 Validation Requirements 30

Page 3: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

2

7.3 Sampling Methods 37�

7.4 Analytical Methods 39

8.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL 40

8.1 Background 41

8.2 Purpose 41

8.3 Scope 41

8.4 Responsibility 42

8.5 Sampling Procedure 42

8.6 Testing procedure 43

8.7 Acceptance criteria 44

8.8 Deviations from protocol 46

9.0 VALIDATION QUESTIONS 47

10.0 REFERENCES 53

11.0 GLOSSARY 54

12.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER 55

Page 4: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

3

1.0 Foreword �

��� � ������� � �� � ����� ��������� �!� ��� ��������� "����� ���� � #� ������$� ���� ���

�� �"����������� �������������� ������ ���%�&��'���������(�

�������� �!��� � ��� ��)�� �������������"����� ��������� �"����������� �������������� �

������� ������ ���� � �� � �����"��� �� ������ ����� � ��� � �� ���� ����� ������ �� *�

�������� ������� ���� ����#�(��� �� ������ �� � �� � �����+������� ����� ������� ����

������� ������ �������� � ���� �� � ��� ������� ���#� ��� ��� ����� � �� �� �"��

��������� ����� ��������� � ������� ���� � $� ��� � ��� ����� ���� ���� ��� �������� �

����� � � �� � �#��������� � �� � ���(�

����������� ������� � ����� ���������� �� ��� ��� $�����&������������������ �

�����$����������"����� ������+������� �������������������������������� ���� ���� �

������ ��������� ��� (�

� � ������ ��� ����� ��� ���)��� ���� $� �� ��� �&��� ������� � �� � ���� ,���������

������ ��������� �"��&�������� �������������� �-������ ������&��� .�

2.0 Objective �

��� � ������� � �� � ����� ��������� ���!� �� � � � �������� � ��� ��� ������� ���� ���

��������� "����� ���� ��������� � ���� ������ �� � ��� ��� ������� �� ��������� �������

�� ��� �� �������� ������� �������� �� ��� (������������ �������� ��/����� ������$�

������� �������� � ��"�� ���� � $� �� �������� ���� � ���� � �� � �� � ��� �� $����

��������������������"����� ���(��

3.0 Scope �

��"�� ������������ ���������� ������ �� ����������������� *������!0�

• ����� �������� ������

• 1�"�� �������������

• 2���#� ��������3�� ��� ��4� ����

• �� ������ ������� �������� ������ �����

• ��������������� ����&�� �����

������!� ����� ����+��� �!�� #���+�� ��� ������� $����(�

Page 5: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

4

4.0 Acceptance Criteria

4.1 Introduction �������� ��� ������ �� ���������"����� ���� �� � ������������������������� ����!�

�����!�������������������+������ ����� ��� �� ��������!�"��� ���������� �������"��(�

��� ����� �� ���� ������ ����������� ����� ������ ����� ���� ������� �����(��

��� � �� ���� ���"��� � ���� ����� ��������� � � �� ��$� �� � ����� ����� ��� ����� ���� ���

������� ��(�� �� ������ �� � �� ��������� ��"���� �������� � �����"������!(����������!�

��� �������� �� ���� � $����� ��� ������ � ��/� ��� ��� �+������ � ��+����� ��� ����

��� ����� ���(�

4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria

4.2.1 Based on Therapeutic Daily Dose ������������������ �����+������� �� � �� � ��� ��������������� �������!��� ��%���'�

��� ��������$���� �� �����%5��� ����� ��6� �� ����*���� �� ��� ���������7��/ 7'���!�

��� ��� ����� ��� �!� �������� ���� �� ��� ���� ������ ���� %� ����!� 898���� '� ��� ���

���� ��� ��� �� ����� ��"� ��� ��� ��� ��� ��������� "����� ���� %��� ����� ����

�� ����*� ��� �� � �� �� ������� 7���"��� 7'(� ��� � �� ���� ���!� ������ � $���� ���

������� �������!��� ��� �#��$�(�� �� ���������!�� ������������������� ��������"����&��

&���� �.�:� ���&��&���� �.2(��

� �

Procedure

� ���� �� ������� �����Maximum Allowable Carryover�%-��;'����������� �� ���

�����$�����+�� ���(�

� TDDprevious �/��MBS�

MACO�<�� ==============================�

� SF��/��TDDnext�

MACO� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� � �����

�����"� ��� ��������� �%7���"��� 7'�

TDD���"��� � � ������� ������� ��� �� �� ��� ��� ��"� ��� ��� ������ � %��� ��� ����

�� ���������� �TDDnext'�

TDDnext� � ������� ������� ����� ����� �������!��� ������ �����/ ������� �

MBS� -��������� ��� �>������ �����/ ������� % '�%$�����-��;�����������'�

SF� ���� !���� ���%�������!�8�� �� ������������� ��� ��� ���������'�

Page 6: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

5

�/������80�

&����� ���$����������������� (����������� ��� ��� �����������!��� �����8��������

����� ��� �>��� ��#�(�������/ ������� �2��� � �������������!��� �����?��������

����� ��� �>��� �?�#�(�2� ��������2����������� �� ��������!��������� � � � ��8(�

������� �� ���-��;����������2@�

� 10�%��'�/�50 000 000 %��'� �

MACO�<�� ====================================� <�2 000�%��'�

� 1000�/�250 %��'� �

Result0�� MACO is 2 g (2000 mg)�

�/������0�

A�$������� �2�����/������8�$����������������� (����������$���������� �� ������� ���

����/������8(�������� �� ���-��;�����2�����@�

� 250�%��'�/�200 000 000 %��'� �

MACO�<�� ========================================� <�5 000 000�%��'�

� 1000�/�10 %��'� �

Result:�� MACO is 5 kg (5 000 000 mg)��

����&��������� ����� �� ��� ����� ���� ������"��!������-��;�������(�����/������*�

��� ������� �� ������ � � ������!� ������� ����(� �� ������ ����� $����� ��� ��� ����� �

�/��� ��*� ����+������ �$����������"��� �!���� !����������������-&����� �� ������

������ ���% ���B((C�=������D�=���$� �� ���� ����� '(�

�� �������������� ����������� �� ���������� �������� � �� ���*� ���$�� ��� �� ��������

���������� ��(���������� ��$� ���� ��� �"���&��%��$� ����'�� ���� ��� ������������

��������$�����&��$� �� ��� ����� ��� �������� ��� �>����"�����$� ������%-2�9����

�� ��'(���� ������������������ ��� ��� !���� ���� � ��� ������������������ �%� ���$� ��

�����$� �-2�9%���/��'��� ��� ������������ ��'(�

Page 7: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

6

4.2.2 Based on Toxicological Data �

��� �� � � ��� $����� �� ������� ��� �� �� � � �� � #��$�� %�(�(� ���� �� ������� � � ����

�� ����� '*� �/��� !��� ����!����� �������������� ����-��;(�

Procedure

������� �� ��� ���������A;�1��������%A��;� ��"���������� �1�"��'����������� �� ���

�����$���� �+�� ���� ���� � �� ��� �� �� � ���� ��� � ���� ���� � ���-��;(� � %���� ECF�G�

�����?C�=��������������('�

� LD50 %�9#�'�/�70 %#������� ��'�

NOEL�<�� =========================================�

� 2000��

����� ���A;�1����������-��;����� �������������� ������������� �0�

� NOEL�/�MBS�

MACO�<�� ==============================�

� SF�/�TDDnext�

MACO� -�/���������$���������!�"��0������ ����� ��� ������������ ������ ���

��"� ��� ��������� �%7���"��� 7'�

NOEL� A��;� ��"�������� �1�"���

LD50� 1� ������ ��?�����9#��������(��������� ����� ������� ����������%��� �*�

�� �� �('����� ���$�!������ �!�%��*������� �('�� ������ �� (�

70 kg� D�#��� � ���$���� ��������"���������� �

2000� �� ����������������� �� �

TDDnext� 1���� ������������!��� ������ �����/ ������� �

MBS� -��������� ��� �>������ �����/ ������� % '�%$�����-��;�����������'�

SF� ���� !���� ���

���� ��� !� ��� ��� %��'�"���� �������������� ������ ����������� �� ���(���������!���

��� ��� ��� � � � �����!��� $���� ������� ������ �&� � �� ��� ������ ����� ��� �����

�� ���� ���� (� ��� ���� "��!� ���������� ��� �� ����9�� ���� ����� ���������� ��

% ���� �� �/�"���� ����������������� �� ���'�� ������/������� ���� �� ������ �����/ �

����(�

Page 8: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

7

���� !���� �� 0� ������� � 8�G�8�

;���������� � 8�G�8�

&���� ���� � 8�G�8��

4����# 0� �&�H ������"������� ���!���+������������ ��� !���� �� ����� �����#�����

� #��$�����(�

���������� ��-��;�"���� ������ �/��� ��� ����+��� �!������$���� ������� ����� ����

�� ��� ��� ��"������������� �����"�� (�� �� ���������!������!������ ������"��� ������� �

� ������ ������� ������ ��������$���������� �����&�(�

4.2.3 General Limit �

��� ���������� ������ ��� ��� ������ ������� ����� � ���� �/������������� ��% ���B((8�

��� B((*� �����B�G�D'� �� �� � ���������� ���!��������� ������"�� � ����!�"��� ������ *� ���

�/������������� �� ���� �� ������� � � ������ �#��$�*� ��� ���������������������� ���� �

��!���� �� ����(��������� ���!���� �� ����"�� ����������������� �� ��������!(�����

�������� ���� � � � �� ��� � � � � ��� ������ ���� � ���� ��� ��/����� ������ �� ����

%-�I�;A�'��������� ����� ���� �� ���������� �� �+��� ��� ��(�

���� ������ �� ���� %�;A�'���� ��� ��"� ��� ��� �� �����$����� ������� ����� ��� ���

�����/ ��� ��*����������� ���� ������ ���������� ��� *�� 0�

� MACO�

CONC�<�� ==============================�

� MBS�

MACO� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� �

����� ��� ��"� ��� ��� ������ � %7���"��� 7'(� ������� ��� �����

������� ����� � ����9��� �/��� �(�

MACOppm� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� �

����� �����"� ��� ��������� �%7���"��� 7'(�������� ����������������

�������� (�

CONC� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'� ��� 7���"��� 7� �� ����� ��� ��� ��/ �

�� ��(� 2� ��� ���-��;� ������� ��� ����� ������� ��� �� � � ���9���

�/��� �(�

MAXCONC� �������� ���� � ������/���������$��� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'�

���7���"��� 7� �� �������� �����/ ��� ��(�

MBS� -��������� ��� �>������ �����/ ������� % '�%$�����-��;���������

��'�

Page 9: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

8

�������������������� ����� �����/����������� �� ������������ ����� ���� �� �����

��� �� �� �+��� � �� ��� %-�I�;A�'� � � �� ��� � � �� ?=8� ���� ���������� ��� ���

�� ���� ��� ������ � ��������� ����� ��� ����"������ ������!� %�(�(� �/��� !*�

������������������ �"� !*�8���������&� �� �"��!����+��� '(�

Note - If you decide to employ the concept of levels of cleaning (ref. section 5, page 16), then different safety factors (ppm limits) may be used for different levels. Especially if the product cleaned out is within the same synthetic chain and covered by the specification of the API, much higher (qualified) levels are acceptable. �

��� ��� ������� ��� ������ �� ���� %�;A�'� ��� ��� ���"��� � ������ � %�� ��� ���-��;�

������� ��� ����� ������� ��� �� � 9 �/� �� �'� �/���� � ��� �������� ������ ���� �

%-�I�;A�'*� ����-�I�;A����"���$������� ������� (�

Procedure

� ���� ��-��;���*��� �������������������� *�� ���� ��������$�����+�� ��� (�

MACOppm <�� MAXCONC�/�MBS�

�(�(� ���� �� �������� ���� � ��� 8� ���0�-��;�<� (8J� ��� ����������� �� ��� �>��

%-2�'*����������������������� ����8����0�-��;�<�(8J���� ������������� ���

�>��%-2�'(�

4����# 0����� ��K� ������ !� ������� � %L� C'� ������ � � �� � ��� �� (8J� ��� ���

����"��������#��$�����(?J� � �����#��$� ���!������� �� ���� ��������� �

������ � ��(�

�/������C0�

�������� �2�$����������������� (����������� ��� ��� �����������!��� �����?����

���� ����� ��� �>��� �?�#�(�������/ ������� ����� ��� �����������!��� �����8����

���� ����� ��� �>��� ��#�(����������������� ���� ���������!�� �8����(�������� ��

���-��;��������2�����@�

MACOppm�<�� 0.00001�%��9��'�/�200 000 000�%��'� �< 2000 %��'�

Result0�� MACOppm is 2 g (2 000 mg) �

��� ��� $�� � �� �� �� ��/����� ��� � �� ��� 2� ��!� ������� ��� �&�� �(� ��� � � � �����

��� ������� ���� ������� �?�#��������� �������/������(�

Page 10: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

9

4.2.4 Swab Limits �

������������� ��� ���� ����� �� ������������ ������ *���������������"������������

� ����� ������ �� ������ $��(���� ��������� ���� ��� ���������� ��������������� �������

���� �����������! � ������� �� �������� (�

Procedure

� ���� �� ��� ���� � "����� ���� $��� ���� � ���� ��� $����� �+������ � ����*� � ���� ���

�����$�����+�� ���0�

� MACO [μ�]��Target value�[μ�9��

]�<��

==============================�

� Total surface�[��]��

�� �� � ���� �� ��� � $� �� �������� � $��� ���� � ���� �������� � ������ � ��� �� ������ ���

�+������ ����9����+������ � ������������� ��(�M ���� �� ���������*� ��� � �������� �

��������� ����+������ � ������� � ���������$� ���-��;�% ���B((B(�=������8�=���$�

���"���� �� �� '(�

B((B(8� �� ��������� �������� ����������$���1��� �

���������� ��� � ��*��������!� $������� �������� �����%��'����� � (�

��8(���������� �������� ������.���"� ������� ����:� �������$�! �����������(�

��(������� � ������ � ��� ��� �����$���� $��� ���� � ���� �������!� � ��� ���� $���

� 0�

•� �$������� ��� ������ ������� ����� ����� �/�������� ��� �% ���B((8*������

B�������B((*�������N'�

•� �$������� ��� ����������������7�������� 7�% ���B((C*������D'�

��C(�����-��;��� ��� �����/����������� ��� � ����+������ � �����% ���B((B(*�

�����8'(�

M ����!� �� ���� ��� ��� ��C� � � � ��� % $��� ���� � ���� ������� ��� ����� -��;'(�

K�$�"��*� �� �� ���� ��� � ��� ���� ���� �������� � $��� ���� � ���� ��� � � ���� �������� �

!�� �����+������ (������ $������� ��������������� ���� ��� ���� �"����*����� ��� � ��

������ � �� ���� ��$��(� ��� � � � ����� � � ��� � ��� ������� ��� ����� � � � ����$� ���

-��;�% ���B((B(*������8'(�

��� �� ��������� ����� ����� ���� *� ���� �� ����� �� � � ��� �����$���� ������ � ��� ���

����"�� ��+������ � �������� �#����� �������� (�� �� ������ ��� �� ����� ��/���� � ����

���$����� ��� ���� � ���� ���� �� � � ���� ������� ��(� �� ���� ����� ����� ��� ����� ���� �����

������ � ��� ��� �+������ � ���� ��� ��������� ��� ��� $�� � �� �� ��� ���� ������ �

������� ��� ���!���� ���� ��(�

Page 11: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

10

�/������B0�

��"����� �� ���� ����������������� ��� �����+������ � �����%��!���I'*�� ���� �� ���

��� ��� �����$���� ����(� ��!� ��� ��� � ���� �/� �� ���� � ���� ��� ��������� �� ���

��� ������(���� �������������������� ������� ������������������� ����� ��������(�

����������!������!�� ��� ������ �������+������� 0�

8(� A�������� � �������� ��������� ����8������������� ����� ���� �� ����������

�����"��� ��� ��(�

(� A���� ��� � ���������/�� ��� ������� ����898���� ��� ������� ����� ��%����

���� ��� ������ ��������'������� �����&�(�

C(� ��� ������� � � �� � #��$�� ���� ��� ������ ���� ����*� ��������� ��� � ����� ���

�/�� ��� ������� ����898���� ���A;�1�������� �����&��%$� ���� �#��$��

�������� ��� ������ ��������'(�

������� �� ���-��;�"��������� $������� �������� ������@���� �� ��� �� ��� ����

$������� � ���������!� ������ ������ (�

Data table:

����0�8?���� MBS

kgTDD mg�

Safety factor (SF)

NOEL mg�

��!���I� � ;���� &��� ������ ;���� &��� ;���� &��� �����

��� ������� � 8� CD?� � 8� 8� � � �

��� �����2� ?� ?� � � 8� 8� � ?� �

��� ������� � B� 8� � 8� 8� � � �

��� ������� 8� B� B� � 8� 8� � � �

��� ������� � � B� � 8� 8� O� � �

��� ������� 8� � B� � 8� 8� 88 � �

��� ������� ?� 8?� C?� � 8� 8� � � �

Calculation of upper general limit (10 ppm):

������/ ��� ��� ���!���� ������/�����8����������� ������(�������������������

���� �������� �������� �������� ���%������+�� �������B((C*������O'������ �����$� �

-2�� ��� ��� �� ����� . �� ����� ��� ��/ � �� ��� :P� ��� �� � �� �� ?� #�� "����� ����

��� �����2������0�

MACOppm <�� 10 / 10-6%#�9#�'�/�50 %#�'�<�5 / 10-4

�%#�'�<�500�%��'�

Page 12: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

11

��� ������ ���� � ���� $������� ��+���� ���� ���� �"�����%������+�� �������B((B*������

Q'0�

� MACO� 500 000 [μ�]� �

Target value�[μ�9��]�

<��

=====================��<� ====================� �<�333 [μ�9��]

� Total surface� 1500�[��]� �

��� ��� �������� ������ -��;� � � ?� ��� =� ����� �������� �� �� $��� ���� � ��� CCC�

[μ�9��](���� ��� � �������������� �� ������� �������� ����� �������� � �9�A;�1 (�

Matrix calculations of swab limit according to requirement based on therapeutic dose/NOEL:

����������� �����7��/ ������� 7*� ���-��;�� �������� ������������� �� ����+�� ����

���B((8�G������B�=�%$��������� �#��$�'�������������� �� ����+�� �������B((�G�������

N� =� %A;�1� � � � ���$�������� � � �� � #��$�'(����� ����� �������� ������ �� ���� ���

���� � � ������� ��� ��������������$� �� ����+�� ���� ���B((C�G������D(�������� ���� �

"��������� $�� �� �������� ������������� ��B((B�G������Q(�

���� ��� !���� ���������� �������� �8��� �������������������� ���� �*�����$�������

��� �� � ��� ���� ������� ��� (�����������"��� � � � B���� ���� ���� ���7������������ ��� 7�

����8���� �������� ���7����� ���������� ��� 7(����� ���7��/ � �� ����7*��� ��� �>��

���� �����/ 9A;�1� ��"�� �� ��� ������ ��� ����� ��� �� �� ����� ���� ����� �� ����� ���

������� ��������(������� �� ������� �� ������ ��������$���� �����% $��"����������� ����

����� �� '(�����$�� ��� � �����-��;����� $������� ����������� ���$� ������(�����

� ���$�� ��� �������������������������� ���������� ��� ����������� ���$� ����������

����� ��������� ��� ����(�

Substance MACO [mg]�

CONC[ppm]�

Target value for swabs [μμμμg/dm2]�

;���� &��� �����

R�

;���� &��� ������ ;���� &��� �����R�

��� ������� O�� NB�� =� B C =� ?C�� BC�� =�

��� �����2� O�� 2 400 =� 8N BO =� ?�C� 1 600 =�

��� ������� 8�� CN�� =� 8 C =� O�� B�� =�

��� ������� 1 000 N�� =� ? C =� 670 B�� =�

��� ������� C�N� C�� =� B C =� B� �� =�

��� ������� 8C�� 8D�� =� D CB =� OQ�� 88�� =�

3�� ��� �� 1000 �B� =� =� =� =� 670 8�N� =�

R� ���� !����� 5=6� ������ � � �� � �� �� "���� � ���� �� ���*� ����� �� ��� ������ � � �

������ �� ����!������� ���(�

Page 13: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

12

���� ��$� � $��� ���� � ����� *� ���������� �� �� �� ������� ��� � %ND�μ�9��'*�$����

��� ������� � �������� ����� �� ��� ������ ������(���� � �� �� �� �� � ��� ��� ��$� �

-��;� %8���� <� 8� �'(� � � �"���� � ����� ��� ����*� ��� ����� �������� �;A�� � ��������

?����(���� �"������ �����$� ��������������� ������ �� ���-2��������� �������%�

#�'�� �������� ���� ���-2������ ���$�� ��� ��%?�#�'(�

�� ������� ��*� ���-��;����� $��� ���� *� ����"���� ��� ������ ����������� 8�����

���� � ���� "���� � �� ��� ��� ���9A;�1� ������� ��� *� � � ��� �� ��� ��� ��� �����$����

����(�

Value of 10 ppm limit TDD/NOEL based limit Most stringent case MACO ?���� 8���� ?����

Target value swabs CC�μ�9��� ND�μ�9��

� CC�μ�9��

� � �"���� � ����� ��� ������� ��*� ��� �� � ������ � ��+������� � �� �� � ����� ���

������� ��� ��� ������ ���8��������� (�

Result0�� The swab limit for Substance C in Dryer X will be 330 μμμμg/dm2 and the MACO will be 500 mg.

A� �� �� �����/������B*� ������� �������� �������$����������� ��(������ ������� ���

���� ����� ���� ���� �� ���� *����� ��/��� ���� � ������������� �� ����(����������

����� �� ����*�-��;����� ���� �"���� ������������ ��(������������� ������� �������

������� ��� ����� � ��� ���� � ������� ��� �����-�I�;A�� ������ ��� ����� ���� ���

�� � ������ ����� � ����� ���� ��(�

B((B(� �"���� ��������� �� �

3�������� ������ ���"������� ����������� ��� ����� ���"�����������! ��*� ���� ���

�� �� �������������� �� �������� �������� ����(�2���$� ����� ��$������-��;�� � � �

� ��������� �������� ������ �� ��(���� �� ��� �� ��� � �������� � ��������������� ��*�����

�� � ������ � �� � ���� �� �� � ���� ��� ���"�� ��� ���� � ���� *� ��� ��� ���� ��� ��� � ����

����$(�

Procedure

� ���� �� ����� �����Carry Over� %�;'� ����� ��� $��� �� �� *�� ���� ��� �����$����

�+�� ���0�

CO [μ�]�<�� ΣΣΣΣ ( Ai E��F�/ mi Eμ�9��

F�)

CO� �����%��� ����'� � ���+��� � !���� �� �����%�� ���������!�"��'����

Page 14: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

13

��� �������� ������� ��� ��� �� � $� �� ��� ������ *� ������� ��� �����

�� �� ���� $��� � (�

Ai� ��������� ��� � �������������+������ �S��(�

mi� L��� � !*� ��� μ�9��*� ���� ����� $��� ���� ����� ��� $������ �������

%�������!�8���'�

�/������?0�

�� ������!� �� � �������� �� � �� ��������� "����� ���� ��!� ���������� �� ��� �����"���

��� ����(������� �� ���� ��� $�� �������� �� ������ ��������$���� ����(���������"������

$����� �� ���"�������������� ���� �$����� � ����;(��

Swab # Swab position Swab result noncompensated (mg/dm2)

Swab result comp-ensated for 95% recovery(mg/dm2)

Area of part of dryer (dm2)

Amount on part of dryer (g)

�$���8� ���� �"��"�� (C� (C� � (N�

�$���� ;� �� �"��"�� (B� (B� � (O�

�$���C� ��!�������� (� (8� BQ� (?�

�$���B� ��!����� ��� (� (8� ?� (?C�

�$���?� ��!������ ���

��� �

(BR� (?R� QQD� (?R�%������� ����

�$���?� ��!������ ���

���� �

(� (8� � �����$�� ��� �'�

- Total area - - 1500 0.36 �

R�3���� �"����� $�� ����� �#������ ��� ���� ������*� ���$�� ��� ���� �� �� �� ��� ��

������� �� ����;(�

A�$�� �� � ���� ���"���� �� ����� �� (���� �� ������� ���'������'�����$@�

�'� ��� ��� ����� ����� ��� ������ � � �� $��� ���� � ��� (CC� ��9��0� ���� ��� �� �� �

����� ����T�

�'� ��� �������� �������� ������� ���-��;����(?��0����� ����� �� ������ ����T�

Answer a)0����� �� �� � ���� �� � ����� ����(� ���� $��� ��� ��� �� �� � "��"�� � � �� �

�����"��(���� ��� ���� ��� ���� �����"�� ���*������� ������ ���� �#��(�

���� ������ � ��������� ���������� � � �� � +��������� ���� ��� �� �� � "��"��

%��$�"��*����� ���� �������� '(�

Answer b):� ���� �� �� � ���� ����� ����� ����� ��� � ��� ����� � � � ��$��� ���� ���

-��;(�

Page 15: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

14

� � �"���� � ����� ��� �������� � �� �� � ��� �'� ���� �'*� �������� ���!� ����� � � �� ���� ��

�"���� ������� � ���-��;(�K�$�"��*�� �� ���"� ����� ����"���������!����� $������� �

� �$���(�� �������!� ����� �� ����! ������� ��� � ���� "����� ���$� ���� �� ��� ���� ������

���� $����� �� (���� ������� ���� � �� � ��������� ����������"��!���� ����� ��*�����

� �� ��� ���������� ���� ����������� ��������� �"��!� ��������!���������� ���� �� �������

��� !(�;����/��������������!*� �� � ����� ������� ��-��;����� $�� *�� � ����"�� ���

�����$��������� �������� ����0�

���C0� ����-��;��� ��� �����/����������� ��� � ����+������ � �����% ���B((B(*�

�����8'(�

���0� ������ � ������ ���� ��������$���� $������� 0�

�$������� ��� ������ ������� ����� ��% ���B((8*������B'����A;�1�% ���B((*��

�����N'(�

�$������� ��� ����������������7�������� 7�% ���B((C*������D'�

���(8���������������� ��/��� �����"��"� 0� ���������� ��� $������� (�

���(� ����"��"� 0�8� ��� � ���������� ��� $������� �������C����� �������

������������������������(�

� ���� ������ ������*����(� ������ � �� � ��������� ����"�� ��������� $��� ���� � ���

"��"� ����� ��������� �����+������ *� ��� $����� �� ������ �������� ���"�� �������$���

���� ��� ���� �"����*�������������� ����;� ���������$� ���-��;(��

4.2.5 Rinse Limits �

������ ���������� � ��� ����+������ ��������� ����� ������+���� �� �������� ����

�� ����� ��� ��� �� �$� �� 9����'���� ��� �� ��"�� ���� ���(������ ��� ���� � ��� ������

���$�� ��� ����� ����� ���*� �� ������ ����$� ����������� ��������%�����!����� ���'�

$������� �$� ������� ���� ��� ��������� ������ ������� ���� ����+������ �� � ���

����! ��� ��"�� ���� �������(�

����-��;� � � � ����!� ������� ��� ��� ����� ����"������ ������ � ������� �"��� ��������

���������� �� ��� ��������� � �� ������ ��� ���� ��� B((8� G� B((C� %����� B� G� O'� ����

����"����������� �������� ���������� ���� ����� ���� ��������$�����+�� ���0�

� MACO [��]��Target value�[��9�]�<� ==============================�

� Volume of rinse or boil�[�]��

Page 16: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

15

���� +��� � � ���� �� ��"�� � ������ %�(�(� 8� �'� � � �#��*� ��� �� ����� ��� ��� ������ � �

�� ���������!��� �� ���������! ������� �������� ����� �������� ���$������+������ �� �

������� ������������� �� ��������$�����+�� ���0�

-�<���R�%��=��2'�

-� ����� ������ �������� ������������+������ ������(�

�� ���������� ����� ���� �����$� �� ��"�� ���� ��������(�

�� ������ �� ������������� �� ���� ��� �����������9�(�

�2� 2���#���� ������������������ ���� ��"�� ������9�(���� �"����� ����� ����� �#���

��������������*��������� ��� ��������#��������� ����������� ����� ����"�����

��� ���� ��"�� ��� �$� �� ������� ���$��������(�

4�+������� 0� � -�U������ �"����(�

��

Page 17: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

16

5.0 Levels of Cleaning

5.1 Introduction �

����������� ������ ����� � ��� ����� �"�� &�������� ����� ��������� � %�&�'� !������!�

��� � � ��� "����� � ��������� ���� ���� ���� �������� ���� �� � �����$��� �!� ��! �����

������ (� ����������� ����!� �� ��������� ��� ��������� ���� ���� ��������� ���� ���� ��

�� �� ��������!�"������� ������"��� ������� �$������������"��(��

��������� ����� �$��$���������� �����*���"�����������������+��������������� ���� ����

�� � ����&��� ������������������ �������"�� ������� ����� �����!����"��� � �� ���� �

"���� � ���������� ��� ��� ��� ������ �������� ���� ��� ��/ � �� ����� ������

������� �������� ��� ��������������+������ �% ����'(��

�&�H � � ���� ���� ��� �� ������� � � ���� �� ��� ��������� ������ �=����� �� �+������ �

$� �� ���+��� ������� ������� � �$������� �� � ��������������� ������������. �������

��� ���� �� ��� �� � ���� ��� ��� ������� $���� ��� �� �������� �� ��� ������ � ��� � ����

�������� ���"�� ������������*� �����!���"���� �������� ��� !� ��������>�� �������� ����

����������������������"����� ������+������$� ��� ������ ���� ��� ��� !���� ����&�(�

5.2 Procedure

���� ������ G� �&��� ������ �� ��������� ������ ���� ��������� � ����� ��"�� � ���

��������� �� � ��!� ��� �������� ��(� ��� � ��������� � � �� ������ ��� ��� ����� ����$*�

��$�"���� � ������������ ������ �� ����� ��������"�� ����� �������� ��!�����������

��� ����� ������� �������� �������+������� ��������"�������������� (�

Level Thoroughness of cleaning Cleaning Validation

� ����!��"������ ������"��� ������� �� ���� ����(����������

��+�������� �������� �������� ������ �����!��"������� �����

�� (��

� �� ���(�

8� ����!��"������ ������"��� ������� �� ��� ���� ����(����������

������������� ����� �� ��������!��"��� ������ � ������ ����� �

� ���+������������"���(���

������ ��������� �

��+������ ��

���� ��!�%��$���

����� ���������!�

�"������� '(�

� ;��!���� �����������������!��"������ ������"��� ������� �� ��� �

��� ����(�

A� ���+�����(�

���������������������$� �� ����"�� ����������� ���� �������� !������������ ��������"���

� �� ��� ��������� �=����� ���&�=���� �� ��� ����������������8(�

Page 18: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

17

Figure 1: Typical Product Changeover Scenarios

� API - Process A API - Process B

�� ������� ��2�=�C

�� ������� ��2�=�

�� ������� ��2�=�8

�������&��2

�� ������� ����=�C

�� ������� ����=�

�� ������� ����=�8

�������&���

�������&���

�%�������� ���'�������&��2

%�������� ���'

&�! �����;���� ��� &�! �����;���� ���

8

����8

����8

8����

8����

Page 19: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

18

������"�� �� ���� ������ � ��$������������8������� ������ ������������ �� ������������

��� ��������� � ��� ��������� $���� ������ �� ���� ��� ����� ����� ����!� �"��� ��� ���

���"��� ������� �$���������� ������������!� �� ���� ������ ����� !� �� � � �� ���������

�&������ ������ � �� �����!� �� ������������ ��������� �������9����������� �������� ��

����� �� ��������!��"���$����������������!���� ��������� ���(�

&���������!� $�� � �������� � ������ � �������"��� ������� � �/� � $����� ��"�� �� ����

����� ���� ��������������"�����+�����0�

8(� &��"��� ����������$���������� �do�������� �� ��� ���� !� �� ����������%������ �

�������"���$� ��������� �,�.����$� ��������� �,2.�

(� &��"��� � ���� �����$���� ������ �do not� ������� �� ��� ���� !� �� ��� ������ %�

,�=/=.� ��,2=/.P�/�<�P�8P�P�C����������������������������&��,�.�����,2.'�

If the product changeover is within the same synthetic chain (1.) there are two different situations possible:

Previous and following product is identical (in campaign cleaning).����� �� ��� �������"������!������������$� ��������������"����� ������+�����(�K�$�"���

�� �� ���� �������� *� �������� ���� ��� ���� ������ � ���� ���������������� ���$ ��

������ ��� ��� ������(� � ��� ����������� ����� ���� %��/����� ������� ��� ���� �� ���

������ ������ �������������������� ����+������ ��� � ���������'�������������� ������

���� ���� ���(��

��� ���� �� ���� � �(�(� � � ��� ��! ����� �� � ��� �+������ � ��������� � � ���� ��!� ���

������������ $������ ��� ���� ����������"���%��!��*��������*��������>��'(������� ��

���������� �������� �������� ����� ������������������ ����������� �������� ���� ���(��

Cleaning between different steps of the same synthetic chain. �

���������� $���������� � � �� ��� ��� ����0�

1. The following product is the next step in the synthetic chain(� �

������ � ���"��!� ��$��� #� ������� � ���+���� !���� ����������&�*������ �� ������"��� �

������ � � � ��� �� ������ ��������� ��������$��������� ����� �������! ������� ��� �

������������ ��������$���������� ������ ����!� �� ����� ���� �� � ������"��� ������� �

$����� � ���"��������� ���� ����!� ��� ������ !��������(����� �� � � �� ������"������ ��

������ (�

Page 20: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

19

2. The following product is not the next step of the synthetic chain.

����������� ����� � � ����������� �� ���� ���� ��� ����� ������� ����&�� ��� ��� �����$����

������ ������ �+������� ���� �� �� ����������&��=� ��(����������� ����������"�� ������

����!� �� � ���� ��� �� ���� ��� !� �� ����������� ��/��� ���� ��� ����������������8(���

��� ��� �/��������������� � �������"��� ,��G�.� � �� ,�������&���.� � ��"������!����

��� ��� ��� ,��G�.� � �not� ��������� ��� ��� �������� �������,�&���.����,��G�.� � ���

�/�����������(����� �� � ������������������ *���"���8���!��������� ����(�

If the product changeover is not within the same synthetic chain (2.)� �����"�����������������+������������ ���� ��� �������������� ���(���� ��������$���������� �� ����

����!� ���� ��� ����&�� G� �����*� ��� �������� ��$��� ��"�� � ���� ��+������ ���� ��� � � � � ���

�� ������� ����������� ���(�

��

���� ������ ���� ��� ��"�� � � � �� ������ ��� ������� 8*� ��$�"��� ��� ����"������ �� #�

� � ��� � ���� ����� �� �� ���� ������ � �������"��� �������� �� � �� ��� ���������� ��

�������$����� ��"��� � �����������(���� ��� #�� � ��� � ����������� � ��������$����

���� 0�

•� ��/�����������9������������������� �"� !���� ������"��� ������� *�� � ����

������ ������������ �

• -�/���������!��� ����� ���������$���������� �

•� -������������������$ ���

•� 2� ��� �>����� ��������$���������� �

•� �������� !*��/��������*��������� � ������"�����"��� ������� � �

�� ������� ��� ��"� ��� ������� ����� ����"������ ��������� � �� ���� ������� � � �� ��� �

������������������������ ������� ��������#� ���������� �%���(� �� ����N*������'(��

Page 21: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

20

6.0 Bracketing and Worst Case Rating �

6.1 Introduction �

���� ��������� ����� � � ��� ��� ����� ������ � � �� �+������ � ��� �&�� ������ �� � ����

��)�� � ����+������� ��������������"����� ���(�����"����� ��������� ��������������(�

��������� ��������>�� �������� ����"����� ������+�����*���$�� ��� ��������������� ���

"����� ������������ ��(��

8(� 2!����� ����������#� �������������� ��� �� ���� ������������(��

(� ��$�� ��� ���� ��������������� �� ��� �� ���� � ���$�� ��� ���������������(��

C(� ������ ���� ��� ��� $�� � �� �� � �� ���� �#� � �����(� K�$�"��*� � � � � ��� � �� �

����� ����� �� � �� ������� ��� ���� ����� �� ������ ���� ��� ��� ��� $�� � �� � �

�/� (��

� �� ������������� �� �� ��������,$�� ��� ���� �������)�� .�� ����������� *�����������

���� � �� ����� � ��� 7$�� � �� �� �� ���7(�3���� ������>��*� ��� �� �� � ��� ���$�� �

�� ���� ���� �������"�� ��������� !���� ���"����� ��������� ���� ����������(�

��� � ���� ��� ��"� � ��� �"��"��$� ��� ��� ���� ��� $��#� �� ��� �������� �� *� ���

����� ����� ��� ����� ���� ��� �� �������!� ���� �"���� ���� ��� ��� �� �(� � � ������ ���

����� �>��� �� � �� � � � ���!� ��� �/������ �� ��"�� ��������(� ���� �+������ *� ���

�� ���� �������������� ������������ ������������!�"��!P����� �� ��� �� ����� ����

��� ��� � ���� �� ����"������ �� ��/�����(�

���� $�� � �� �� �� ���� ������ !� $���� ���� ����� � �� ������ ���� �� � ��� ���������

��������� � ���� ����� �"�� ���� ���� ����� �� ���� �$� ���� �������#� *� ���������� �� ��

�� �����"������!� � ��(�

6.2 Bracketing Procedure �

������)�� �"�����������#� �������)�� *�� ����� ���������!� ������� �� �� �� �� ��� ���

���� ����� �� ������� ���� � � $�� � �� �� �� ���� ��� ��� �� ���� � ��� ��� ���������

"����� �����������(�������� � ����� ������ � ����#������� ����� �������� �=�$�����

$��$���� ����,����#� ���.*������$�����$�� ��� � �$������ ������ ���� ����� ������ ���

�� �� � ����� ��� �� ���(���������#� �������������� ��������� ��������� �����������!�

�����!*��������;&��������+��"���� �������� �������������"����� ���(������ ������� ��

������ !*�������������!*�� ���� �� ���� �����/������$��$���������$(�

a) Equipment Train

Page 22: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

21

���� ������ ������!� � � �� ��� ������ �� � �� ���� !� �� � � ���� � ��� ���� ��� ��������

�� ���� �(see figure 1)(�� �� ���"������� �� �/��+������ � ���� � ����� �������������

� ���������� ������������������ �� ��%���������&�� �� *��������&���������� ���*���!����

� �('(� ��� ������� Q� �� ���� � ���� ��� ��������*� ��� �����2� Q� �� ���� � ���� ���

��������*� ����������O� �� ���� � ���� ��� ��������*� ����������O� �� ���� � �������

��������*�����������8� �� ���� ����������������*���������������88� �� ���� �����

�����������(�3� ���������#� ���� ����$�� � �� �� �� ���*� ���������"����� ���� ���� �

$����������+������������������ ���??� �� ���� (�

������� ������������� ������ � �� � ��� �� ���� �������������������������������� �����

�+������ � ���� (�����������$� ��������� �����������"����� ����%� �$��������� �� ������

N(C*������'������ ����������������� �������� ��������(������N�$�� ��� � �$�����

������!� ��� ���� �����(� ��� ����� !*� ��� ������� ���$�� � �� � � ���� ������$���� �� ��� ���

��� ������� $���� �� �� $���/ ���� �%����� ����N*��� ��� � ����??'(�

�����������!�

� �����

��

� � � �����

B�

� � � �����

��

� � �

� I� /� Worst Case�

� /� /� /� � Worst Case�

/� /� �

� I� /� /� � /� /� /� � /� /� /� �

� I� /� /� � Worst Case�

/� /� � /� /� � �

� � � � � � � � � � � � �

� �����

��

� � � �����

��

� � � �����

��

� � �

� I� /� � � /� /� Worst Case�

� Worst Case�

/� /� �

� I� Worst Case�

� � /� /� /� � /� /� /� �

� I� /� � � /� /� /� � /� /� /� �

� I� /� � � /� � � � /� /� � �

� � � � � � � � � � � � �

Figure 1 CleanCompany’s ideal example (1 train considered as 1 group) gives 6 worst cases. �

��� �� ��/������ ����������� � ���� �� �����#� ���������� ������ ����������� ������ (�

���������$�����+������ ���� � ��������� �����0�

• �������

• �����2�

• �������

• �������

• �������

• �������

Page 23: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

b) Substances �

��� ���������!��� � $���������� ���� �� ������� ��� ��������� ��% ����� ����������&��

�� *��������&���������� ���*���!����� �'�������������$����������� � �����������������

�������� ��� ���� �� ������� ��� ��������� ��� �����(������������ ������� �� ���� �

% �� ������ ����� *� �� ������� � �����&� '� ����� ��������������� ����� �������������

�������� ��������$���� �� ���� *����������� ��� ���� ���0�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� �� ��� ����������������������(�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� ��"��!���$� ������� ����� � �� �$����� �

��$�����!��� � ����9�����$��� ��� �>� �%���� ������� � �'(�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� ��"��!���$� ������� ����� � �%���� ���

���� � �'(�

• &���������� ��� ���� ��������� �/��� �� ���� (�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� ������� ������� !�%���� ������� � �'(�

�� ����������������/��������/����� !��������� ��*��� � �� ��������� �� ������$����� �

������ ���� �%�����/��������� ��� �� ����� ��������������� ��� ���"��!���$� ������� ���

�� �*� ���� ��� �����$���� �� ����� �� � �� ����� �� ��� �>�� ���9��� �� "��!� ����� ����!�

�� �'� ���� �� � ������� ��������� ��� (� ��"�� ��� � ���� �� ��"�� ��� � $� �� �"�����

��������� ��������� *� ��������� �� ���� ��������� ���������*� $���� ��� �� �� ��� ���

�� ���� N(C� %����� '(�-���� �/����� ��� � ��� ����� � ��� �������� � �� ���� � $���� ���

�"���� ������ �� ����N(B�%�����C'(�

6.3 Cleaning Procedures �

���� ���� ����*� ��� $����� �"����� �� ���� � ���� ������ ��������*� �"����� ���������

��������� ��� ����/� (���������� ���������� ��������� �������#� ������ ������� *� ���

��������� ������ � � �� � ��� �����������������������%�� ���'� ��������� ������� ���

�� ���� �$� �����������(�

������������������ �%����������������������� '����������/������������ ������� �����

��� ������0�

8(� ���������+��"���� �� ��������������� ��������� 9����������;& (�

(� ����� ��"�� *� ������� !���� ������������� �� (�

�����&�*� ��������������������� ���"���� ����������"�������������/��������������!�

$� �� ������� �� �� � ���� ��+������ �� ������ �� � �� �������� �� ����(� ������!� �� � �

�������������������������� ��/� � ��������������� (���"�� ��� ������� ��"�� ��� �

$� �� �"����������������������� *���������� ������������������������*�������� �� ���

��� ��������$���� ����(�

The same cleaning procedure for all substances (chosen to clean out the most difficult substance)

Page 24: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

23

V� -�����������������

���������"����� ���� ���� �

%������ ����!����'�

=� A� ��� ����������������������� ����������

�� �����→���������������� � ��� �����"������

� �$����� ����������� ��� ������� ��"�� (�

� � =� A������!�����$����� ������� ���� �"�������������

�� ���� (�

Optimised cleaning procedures for each substance

V� -��������������� � ����

����"�����(�

=� -�/������������������������"����� ����

���� �%� ����!�� � ������������������

��������� '�

��� ��� �/������ ��� �����������!� �� � �"���� ��� ��� ��������� ��������� (� ����

��������� ��������� � ��"�� ����� �/������� ���� �� ����� ��� �� �� �������� � ��� � (�

��� ���� � ��� ��� ������� ������������� ��� ��� ����$�!*�� ���� ��� ���� ��"�� �

���� � ����!� �/���� � ���� ��������� ������� !�$� �� ����� � ���� %e. g.� �� *� ���������

��� ����� �('(���� �� ��/�����*� � ���!*���������������������������� � �������������0�

� ��� ��� $� ��� ������� �� ���� (�

� ��� ���� �� �����=� !��2(�

� ��� ����� ��� ���� ������� �� ���� (�

� ��� ���� ����� ����� ����� ������� �� ���� (�

6.4 Investigations and Worst Case Rating (WCR)

�� $�� � �� �� �� ���� ��!*� $���� ������ � �� �/� ���� ����� �� ���� *� ��� �� ���������

"����� ���� �������*� �� ��� ��� ������� ���� ��� ����������� ��� ����� ��� ��� �!� ���

������!(� ������ ������!� ��� �� ��� �����$���� ��� ����� $����� ���� ����"�� � �� ���

��������� ������� ���� ��� ����� ������ !� %�������� � ������ �"���� �� ����"������

� �� ��� '0�

�'� K���� � �������0��/�������������������� �����

�'��������� !����� ��� ��"�� �

�'� K���� � �/��� !�

�'�1�$� � ������� ����� ��

�'� 1�$� ����� �%�� ������ ������� ����� � �9� �/��� �*��� ��� �>� *� ����������� �� �('�

�'� ; ���� ���� ������� ������ �

��� ������ �� ��� �� � ������� ��� �"������� ����� ���� ��� ���� ����� �� ���� ���� �����

��� �����*� ��"� ��� ��� � ������������������� ������������ ����� � ���������$�� ��(�

���� ����� ��� ������ ����� � ��� �� ����$� �� ����� ���������� ���� �"�� ��� � ���������

��� �� ��(�3���� �"�������*� ��� �� ���� �"�� ��� � ���� ��� ��� ��� ����� ��� ���� �����

�� ��� ������� ��� ��)�� �%�(��(����� ������� !����� �/��� !'(������ ������ � � ����� ����� �

Page 25: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

24

�� ��� ��� ���� ����� ��"� ��� ��� � �������� �� � �!� ��� ������!� ���� ������ ����

�/��������� ���������� �� ��� � ��� ��� ��������� ����� � � %�(� �(� 7�/��������� �����

������ ���7'(������� ���� �"�� ��� ����� $��� ���� � %�� ������ ������� ����� � 9 �/�

�� �*� �� ��� �>� *� ������� ���� � � �('� ������ ��� ��� ��� �� ��� ��� ��� �� ����� !� ��

�������!��� �� � ����� ������"����!�"� ������ ��� ���(�

������������!���� �� ���/��� �� ���3�4����������� �������������� ����*����$�����

��� �� ���� ! ���$� � ���� ������ ���� ��� �� ���� ������� ��(� ��� �� ����� � ��� �� �� �

���������� ���3�4�$���� ������ ��*�� �$����� ������� ��� (�

a) Hardest to Clean out - Experience from Production �

;������ ������$������������� ���� *��/�������������������� ����$� ��������� ����$�

�������� ��� �� ������ � ���������� (����� ��!�� ������������� �������� �����������

�� ��"��$ �$� ������� �� ����� ����"� �� (��� ������� ��� ��� �$� ��+�� ��� �������

���� ������$����� ����� $�� ������� ��(�K���= �=������ �� ���� ��������� ����������

����������� !������������������������ ������������� �� ��� ������� ������ � ���� ����

����$(� ���� ������� � ��� ��� ��� ������ ���� ��)�� �"�*� ���� ��������� ����� ���� ���

���� �������!��� ������ (�

Category:� 8�<��� !�

� �<�-������

� C�<��������� �

b) Solubility �

�� ������� !=�� ���� ������������������� ��� ������ ��� ������� �� ���� ��� �� ���� ����

��� ��"�� � � ��� ���� ��������(� ����� ��� �� ���� ������ *� $� �� �/����� ��� *� ����

��� �� ������ ��� ���������$(������� ���� �"�� ��� �������"������E8F�=������?C�=�M�&�

B�������.4�������������� �%�� ���� ���������������� !*�?B':.��

Group Included descriptive terms Approximate quantities of solvent by volume for 1 part of solute by weight

8� ���!� �������

�����!� �������

�� � ����8���� �

�����8� ��8���� �

� ��������

��������!� �������

�����8� ��C���� �

�����C� ��8���� �

C� ����� �!� ��������

���!� ���� �!� �������

&��� �����!��� �������

�� �������

�����8� ��8����� �

�����8�� ��8����� �

����� ����8����� �

=�

c) Toxicity �

����"���� ����������������� ����� ����������= �/������� �/��� �� ���� �� �$����� ���

�� �������������� �� ��� �/��� �� � ������������������� (�&� ������� ���������� *�$� ��

�/����� ��� *�������� �� ������ ��� ���������$(������� ���� �"�� ��� �������"������EF�=��

�����?C�=�Casarett, Doull,s; Toxicology - The Basic Science of Poisons; Ed.2; 1980.�

Page 26: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

25

Group Included descriptive terms Probable oral lethal dose for humans (mg/kg)

8� &��� �����!���� �/���

����� �!� �/���

W8?��

?��=�8?��

� -����� ��!� �/��� ?�=�?��

C� ���!� �/��� ?�=�?�

B� �/ �����!� �/��� ?�=�?�

?� ����� �/��� U?�

d) Therapeutic Doses �

�����"� ��� ������� ������� ����� � �� � !������!��� �������������������� ������� �(����

����� � �$����� ��� ������� ����� � ������� ��"�������*������ ��������"���� ��� ���

��� ��� �/��� !� ������ ��� � ��� %��������� ��� ���������� �� ������!� ���������'(� ���

�/����������� ���������� *�$� ���/����� ��� *�������� �� ������ ��� ���������$(�

Group Included dose intervals (smallest therapeutic dose)

8� W8����

� 8=8����

C� 8=QQ����

B� 8=Q����

?� U8����

e) Limits �

����� ����� ���� � $�� � ���� ��� �� ���� � ������ ��� ������� ��� ���������� ��

������!���������� (������ �������� ���������� �%-��;'����� ����������������� �

��� �� *� ��� $������� ��������������� ���% ����� ��B((B*������Q'0�

1��� �<�� -��;�

� �������������� ���� �� �

� � �"���� � ����� ��� �� ���� ���� ��� ��$� �� ������� �� $��� ���� *� ��� ������ �

������� �������� ����������� ��������� ���� �� � ������ ���"�� �����#��$�(��������

�� � ��!*�����"���� ������� ���������� ��� ���� �� ���� ���� ����������� ��+������ �

��� � �������������������� (���������/���������!����� �� ������� ���"��!���$� $���

���� *� � � ������ ��� ������������ �� �������� � � ��� ��� ���� ����(� 1�$� $��� ���� �

� ����!��� �� ����"��!����� ��� ��������������� � *�����"��!���$��� �� �������� ����

�������! ������� ��� (�

Rating Group

Descriptive terms Rationale

Page 27: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

26

8� K�������� � -� ��������!��� �� ��������

�+������ ��!�"� �����"���� ����

� -����� ��!���������� � &������!��� �� ���������+������ �

�!�"� �����"���� ����

C� -����� ��!���$����� � &� ���!��� �� ���������+������ �

�!�"� �����"���� ����

B� 1�$����� � &������!��� ��� �� ��������

�+������ ��!�"� �����"���� ����

?� ���!���$����� � ���� ���!��� �� ��������

�+������ ��!�"� �����"���� ����

f) Other Scientific Rationales �

; ���� ���� �������� ����� ���� �� �� ���� ������ �� ����N(B��'=�'�%�����C�G�N'�����

���� ��(�

6.5 Worst Case Rating ���� �� ���� ����� ���� �������!��� ��/����!��+������ ���� �% ����9�+������ '�����

������������ �%���������'(�������/� ����������� ������� ������ � �� ���� �������� �

�������(�3���� �� �����#� ������ ���������������� *� ���,3�� ��� ��4� ����%3�4'.�

���� �� (������ ���� �����$�� ��� ���������������*����������"����� ���� ���� � �����

��� �������� �� (� ���� �� ���� ���������� ���� �����������!� ��� �� ��� � � ��� �/������

���������� ��(�

a) Rating Procedure �

���������$�� ��� ���� ���*� ����� �� ���� �����"� ��� ��� ����� ������ ������������

�� ����� ��� ����� �+������ � ��� (� ��� ��� �"���� ���� ��� ��� ��������� ��������� �

������ � � �� � ������� ��� �� ���� ���"�����+��������������������� *� ������������

�� �� �� ���� �$���������� �������� ���������%$� �������������������$������ � ���

$�� ��� �'(�

��� ���� ��� �� ���� � ��� �� ��������� ��� � % ����9�+������ '� $���� ��� � ��*� ����

����"������ $������� ���!����� ������������ �� ����(������ ���������� *�$��������!�

���� 7$�� � �� � 7� ���� � ��*� ��� �� ��!��� �����������$� ����� ��� �����$��(�����

�����$������ �������!� ������������!������������$������������ !��� ��������$�� �

�� �� ��������� ��(�

����������������*����������� ���������� �

�"���� ����� �����$� �������� ������� �� ���� ������� ������!�������� �� ���� (���� �� �

� � ����� �*� �� � $������� � ��������"������ ���������������������� ����� ��� ��������

�+������ (� ��� ��� ��$� � ���� � � � ������ �� ��� ��� ��$� � � ������� ���� � ���� ����

�� ���� *� ���� ��� ��������$� ����� �� ��"���� ������� ����(�

��� ��������� ���"����� ������� ����������������� � 0�

Page 28: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

27

8(� ���� ��� �� ���� � $� �� ������*� �������� $��� ���� *� � � � � ��+������ �� � ���

�� �����$� �� ��� ��$� � ������� !� ����� ��� � ��� ���� ���������������� ���(� ���

����� �������� �� ����������� � �� ���� �����*� ���� ��� �� ����� ����������� ���

$����*��� �������/���������� ��� ��������� � �������(���

(� ��!� �� ����� $����� ��� � �� � ����� $� ���� �� � X����#� X� �� � ��� "����� ���

����"������!(�

b) Evaluation of Rating �

����$�� ��� ���� ������������/��� ������������� ������ ������� ��������$����� ���

�� ��� � ���� ��������� � ���� ��� �� ���� $���� ��� ���� �����(� ���� �����������

��"� ��� ��� ���� �� ������ �� ����N(B��'=�'�%�����C�G�N'�$����� �������� ���%����

�������������� ��� �� ������ ��������������� *� �� ����� � ����� ������ ����� ����� ���'(�

���� ��/� ! ��*�����������+������ ���� �% ����� �����!��'*�������� � ����� ��"���� �

����� ��� �����$���� �����$��������������������������!��� ��������� ��(� ��� �� �

�� �� �� ������� �� ������ ��/��� ������ ������� ��� ����������(��� ��� ���� ����� ���������

��� � �$�������� ���������� ��� �� ���� �������������������(����� ����� ������ �����

�� ��������� ������� �������� ��/(�

��� ����� ���������

-� ����

��� �

�'0�K���� �

��������R�

�'0�

�������� !�

�'0�

��/��� !

�'0�

����(�

�� ��

�'0�

�$���

���� �

�'0�

; ����

� �� ����� ���� (C� 8� B� C� B� A��

� �� ����� ��� (� 8� � B� B� A��

� �� ����� ���� (8� 8� C� � B� A��

1 �� ����� ���� 8(Q� 8� C� C� B� A��

; �� ����� ��� (O� � � C� B� A��

- �� ����� ��� (?� � � C� C� A��

& �� ����� ���� (� 8� � C� B� A��

4 �� ����� �� 8(N� � C� C� B� A��

� �� ����� �� 8(O� 8� � C� B� A��

R�� ������������� � ��������"����������������� �+�� ��� ��� $������!������ �� �����

����"� �� (�

���� ��$� � ���� � � � � μ�9��� %� �� ����'*� �� � ��� �������� ���� � $� � � � �� B�

μ�9��� ����� ���� ��� � ���� �� ���� � ��"�� �� ���� � ���"�� B� μ�9��

(� ���������*�

� �� ����� $���� ��� � ��� ���������� �� ��� ������ ��� � % �� ���� N(?� �*� ����� N'(�

��� ���� �$� �� ��� ��$� � ������� !� ��� � ��� ��"�� � ��� ����� ��� �$���� ��� � ���

%���������� ����� ���������8'(���� �� ��� �� ����� �� ���� �$������� � ���� ������� ����

B�μ�9��(������� �� ������ ����� ����� ���� �� ������ ��������$����������(�

Criterion for validation Class Substance Swab Comments

Page 29: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

28

limit 8(� ������������ '� A��� � �� ����� �μ�9��

� �� ������� ����$���

���� � ���������������� �

(� 3�� ��� ����������

��� �

�0�� 4 �� ����� B�μ�9��� �

� ��0�� L �� ���� B�μ�9��� �

� ���0�� � �� ����� B�μ�9��� �

� ��0�� A�� A�� � �� ������

���!������� *� � ���� �

��$����� �

����� ���� �� �������� ��������� !�� ��� ������������������!*� ��� �� �����$� �� ���

����������� ������� !�$������� � ������������ �� ��$� �� � ����������������������� �

�������� ��������� ���� ���� �� ���� ���� �� ���� (����� �� �������� ��������� !�$����

������� � ���� � ������ ��� ��������� ���(�

����3�4� �/������ ���� ���� ��� ����� � $� ���� �����������!� �� �� ��� ��� � $�� �

�� � � �� � (���� �� ���� �������!��� � ����??�$�����$�������� ����� ��$� ��� � ���

�� ���(�2� �� �� ������ ����N�$����� ��������� ����������� �*����� �� �� ����� �����!�

������������ ������� �������� ������� ����������� ��$� ��������� �����������+������ �

����(� K�$�"��*� ��� ������� $� � �� ��� �!� � �� ��������� �� ��� � ����� �"�� ���� �����

������ ���� (�

����3�4������� !������!��� �� ����������� ������������������� !*��� ������ ����� ���*�

���� ��� �� ���� � ��� ��� ��������� "����� ���� �������(� � � � � ������������ �� � ���

��������������#������� ��"� ��� ��� � �������������� ��*������"������������ ��� ��

������ �������� �������� (�

Page 30: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

29

c) Re-rating �

������� ��� ���� ������ ��� �������� �� ���3�4(� ��� ��� ����� ��� � ���� ��� �� ���� ����

�������*� ��������=�� �������������� ������������������� (�����������$���� �������"� �

�/����� �$����������������=�� ����������������!������+�����0�

• ������������������� ����

• ������������� �

• ��������9����� ��������$������� �

• ��������9���$��+������ �

�� �����=�� ���*�� �� ������������� ��� ������������������ �������������� �����������

��$�� ��� ���� ������� ����*�$� �� ��� ���� !�������� �� ���� �� ������� �����"��"���

�� ���� 9��+������ 9�� ��� *�� ����� �������������� ���(�

Page 31: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

30

7.0 Determination of The Amount of Residue �

7.1 Introduction �

��� � �� ���� ���"��� � �� ���� ����� ��������� ��$� ��� ����� � ��� �� ����� ��� ��������

�+������ ���������� ���������� ��������+������� ������������ ��!��� ���� �� �E8F�G�

����� ?C� =*� �� ���� ��+������� � ��� ����! ����� "����� ���� EF� G� ����� ?C� =� ����

�/��������(�

���� �� ���� ��"�� � �������� ��+������� � ��� ����! ����� ���� �������� �� ��� �

"����� ���� ���� ���������"����� ��������� � (���� ���� �/����� ���� ���������� ��� �

������"��������� ��� ����������� �������� ���������! ������� ��� (���"������������ �

������ �����+��� � � ������������� ��(�

3����� � ��� ����� ����� ���� � %-���'� � � �� ������� ��� ������� %���� �� ��������� �����

1��� '���������� �� � ��� �������� �������� ����+������ ���������� *� �������� ����

�� ����� %-'� ��� ��� �+������ � � � ��� ���� � "����� ��� ��� ! ��8� ���� �� � ���

�� ���������!� �� ������� ��� (�&���������!� ����� ������ ����������� ���� $�� �� (�

��� ������ ��� ������������ ���+��� � � ������� ������ ������ ���� ��� �����(�

2���� �� ������� ������������ �������������� ���� ����+������ ����� ��� �� ������ #�

���� ��� ������ � +���� !*� � ��� � �������� �� ��� ��� ������ � ���� ���� �������!� �����

"���� � ����-� %����-���*� ��� �� ��������� �����1��� '(� ���������� ����� ���� ����

�� ������ �������-��� ���� �� ���!�"����� ���E8F�G������?C(����� �� �����"����� ����

� ���� � ��� �������� !*� �� � �"� !���������"��!� ����������� �������(�

���� "����� ���*� �� ������� ������� �� ��� �+������ � ������� ���� ��� ��#��� $� �� ���

�/��� ������ ������ *� �� �+��� �!� ������ ������ ������������"�������������!>���

�!� ��� �� ��� � �� ��� "����� ��(� ��� �� ����� �� �� ��� �������� ���� ��� ����! �����

�� ���� ���������"����� ��� ��� ����%� ��������'�� ���� ���������"��!����� �� � �"� !��

%1��� ����L��� � � ����=�1;L*����1��� ������ �� ����=�1;�'(�

7.2 Validation Requirements

General �

���� ��+������� � ���� ����! ����� �� ��� � "����� ���� ���� �������� ��� EF� G� ����� ?C(�

���������� �� EF� G� ����� ?C� =� ����� ���� ����� !�� � ��� ����! ����� �� ��� � $� ��

����������!��������� �"����� ������+������� �%������8'(���� ��� � ������������ �������

8������ ! ���� ����������!0� ����+������ *� ������������ ��� ������������ �������! ������� ��� ������!� ���

������ � ��������������� ���� ����+������ (�

Page 32: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

31

!���������� �������! �������������� ��� ����� ����� �������/��� ��� � ������������� �

$� ����� �� �� �=�!=�� ���� � (� � � ����������� ��� �� � ���� �� � � ��� � �� ��� ��� ���

����� �� � ������ ��� ��� ������� � � ��� ��������� �� ���� ��� ��� ��"������� � ��� ���

����! ��������������(��

��� ���� ���*� � � � � � ����!� �� ����� �� �� ���� ��� �/������� ��� $��#� ���� �� � ���

��������� ��"����� ���������� ��� �� ����������� ������� ���� ����� �!� �����"������

����*��"������#��$��������� ����������� �� ���� �������! ��������������*������� ����0�

�������� !*�������� !*������*��������!���������� ���(�

���� "����� ���� ��� ��� ����! ����� �� ���� ������ ������ ��� ����������� $� �� ���=

� ���� ��������� �������� ����(�������� ������������������� ��� �����$�� �����������

�����!���� ����������� ����&���(�K�$�"��� ����� ������������������� ����4���� �����

�� ����"����� ��*� ������>���� ��� ���������� �� (�

Table 1: Requirements List

Type of Analytical Procedure:

Identification Testing for Impurities Assay

Quantitative Limit Characteristic: �������!� =� V� =� V�

&���� ���� � � � �

4���� ����� !� =� V� =� V�

�� ������� ��&���� ���� =� V8'� =� V

8'�

��������� !'� V� V� V� V�

�� �� ����1��� � =� =C'� V� =�

L��� � � ����1��� � =� V� =� =�

1������ !� =� V� =� V�

4����� =� V� =� V�

=� �������� � �� � �� ������� ��� ���� ��� ��������!��"���� ��(�

V� �������� � �� � �� ������� ��� ���� ��������!��"���� ��(�

8'� ����� � �$������������������ !��� ���������������*��� ������� ������� ����� �

�� �������(�

'� 1��#���� �������� !������������! ������������������������������ � ����!�

� ���� ����� ��������! ��������������% '(�

C'� -�!�������������� ������ � (�

� � � �� ���� �������!� ��� ��+������� � ����.�� �������� ������ �� .�$����"����� ����

��������� "����� ���� ����! ������� ��� (� ���� ��+������� � ���� .L��� � � �"���� ����

���������� �� .���������!������/����������� � *�$��������� ���� ��������� �� ���������

�"����� �� ����� ����� ����� ���� � ���� ��������� +��� � � ������� ��� �� ����� �"��� ��

��� ������������!�������� ��!(�������+������� �����.1��� ��� �������������� �� .� ���(�(� ������ ���������� ������ �����-��� �������������$� ������� ��������� ��� $����?�����D?�

�9�+������ (���� �� ��� �����$���� ����� ����$�������� ������� �"�������������"�� (�

Page 33: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

32

��������!������/����������� � *�$����� ����� ���� ��������� �� ������������� ��������

����� ��������� C(�

��� ��� �����$���� ����� ��� ���� ����! ������� ��� �"����� ���� �������� �����������

"����� ������������� �>��(�������� ������ ��� ������� ��EF�G������?C(�

���������� �� EF� G� ����� ?C� =� �������� !� � � �� �� ��� ��+������� � ���� ���� !�� � ���

����! ������� ��� (������ ��������������"����� ����� ���!������*� �� ��� ������� �� ����

������ �� � ���� ������!� ��������(� � � � � ����� �� � �� �� �� �� � ��� ���� �� � �� ���� ��

specific method may not always detect all impurities(�� ���� � �������������������

�� ������ ���>�� ��� ��#��$�� ������ �� *� ��"����� ���� "����� �� �� ����� ����! �����

�� ��� (�K�$�"��� �� ������������������ ���!� ������� ������ � #(��

��� �� ��� ������ ����$������� �� �all��� �� ���������� �� � ��� ����������� �� �����

�"��*�$����� �� ��� � �������������������� ��������� �� (������/������������� �*�$�����

� �� � ���� �� �only non volatile������� �� ������*� �����!��� ������� ������ ����������

��� �� �� ����� �� ���� %$����� � � �������� ���� ��� ��� ��� ���� "��� ���� ������ �� '*�

���"����� ��� "����� ���� ��+������� � ���������� �� ������ 8� ���� � � ����� %�(�(�

�� � �"� !'(���������� �������� �������� ����+������ ����� ��������$���������� ����� �

�� ����� ����� �� � ���$�������!��� �������� � ���� ���$�� ��� �������� !�%�� �

�/��*��� ��� �"��� �('(�

��� ���� �� � � �� ������� ���� ��� �"����� �� ��� � ���� �����"�� ��� ���� ��!�

�������� !(�

�� ��� ������ ���� ��� �� ��������� "����� ���� ��!� ��� �� �������� �� ���� %�(�(� ��!�

�� ����'���!���� � ��� ���� ��� ��� ���� ����# � �� ��� ��������� ��� ��� �+������ ��!� ���

"����� ��� ��������� ���������(� ���� �������� ���� ���� �� � ���� ���� � *� �� � ������� ���

"����� ���� ��!�� �$� � ��$�� �� � ����� ���������� ����� � �� ��������� ����� ������

����� �(�

��� �� ����*� ��� �� � �"� !� ��� ������ !� �� �� ���� ���� ��������� "����� ���� ������ ���

�� �������� ���� ��� ����������������! ������� ��� � ��� ���(���� �������������"���

���� �/������ �!� ��#���� ��� �� ������� �+��"���� � %�� �����*� ���� �� �����'� �� ���

�+������ � �������$� ���������� �#��$������� ���� ��� ������ !(���� �+��� �!� ���

������ !� � � ����"����� ���� ����!>��� �!� ��� ���� �������� ���� ����! ������� ��� *�

$����� $���� ��� � ��� ���� ��� ��������� "����� ���� ��!(� ���� �"������ �� �� � ��� �� �

�������������� ������������� ����� ����������� �� �������+��� � � �������� �� ����������

���EF�G������?C(��������� ���!� �� �+��� �!����"����� ����!� �������! � ���� ����� �

#��$�� ����������� � ������� (�

���� ��� ����� "���� � ����$� 1;L� ������ ��� ����� ��� � � <� 1;L� %$�� � �� ��

��������'(� ���� �/������ ��� 1;L� � � 8� ��9�*� ��� ��� ����� ����#� D� ��9�� ���� ���

��� ����� �� ����� ����� �C���9�*� ���������� ���� ��������0�-�<�8� =�8�<����9��

%������ �-�<�C�=�D�<�=�B���9�'(�2���� �� ����� �� �������9����������������$�1;L*�

��� ����� ��� "����� ���� �� � ������ ������ ��� <� 1;L� <� 8� ��9�(� ��� ���� ��� ����

C���(�(� ������ �����-��� �������������$� ��-����≤�8?��9�+������ (�

Page 34: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

33

������� ��� ��(�(���� ����� ���������� ���� ����+������ �8���9�� ���������� ���%����

�� �=�B���9���������9�'(�

M ����!� � � ���� ��� � ����� �� � ���� +��� � � �"�� ������ !� �� ������ ���� ��� 1;L�

������ �����/��� ��!����(?���� ��� �������� ���� %�(�(� �������������"����� ����(?����

��� ����� ����� ���� � <� -���'� ��� ��$��(� 1;L� ������ ��"��� ��� ������� ���� ���

�������� ����%-���'(�

��� ��������$���� �� ��� � ������� ��� ����1;L91;���� ������ ���������� �����(�

• Based on Visual Evaluation �� �����"���� ������!����� ����������=�� ����� ����� ��� ��� ���!��� ������ ���

$� ���� ����� ����� ��� (����+��� �!� �� ����������� �� ��������1�(�

• Based on Signal-to-Noise Approach ��� �����������������!������������ ������! �������������� *�$������/���� ��� ��������� ��

%�(�(���*�K&1�'(��� �����= �=��� ���� ���%�9A'��� $����C����08�� ���������!���� �������

����� ����� ���� � ��� ���� ��� �� �� ���� ���� � %1;�'� ���� �� !������ �� ��� ���� ����� �����

+��� � � ���� ���� � � � 808� %1;L'(� ���� "����� ���� �9A� ���� ��� ������� ��� ���������� ��

�+�� ����8������������80�

Equation 1: S/N = (2 * H)/hnK� K������� ������#������ ���������� �����((�

��� ������/�������"�� ������� ����� ������$� ���� ������������?� ��������

$�� ��������#�� ����������� (�

Figure 1

h =5 mm

H=39 mm

H=21 mm

S/N = 8 : 1

S/N = 15 : 1

n

Page 35: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

34

• Based on the Standard Deviation of the Response and the Slope ���� �� �� ���� ���� � ��!� ��� �/��� ��� �!� �+�� ���� *� ��� +��� � � ���� ���� � �!�

�+�� ����C(�

Equation 2: LOD = (3.3 * σσσσ)/S

Equation 3: LOQ = (10 * σσσσ)/S

� σ ���� ���������"�� ������� ����� ��� �(�

� �� ���� �������� ���������� �������"�(�

3����� ���σ�"���� ���!������ �����������/�������!�����!>���������������� ���������

�������#� ����� ������������ ���� ��� ���������"�� ������� �� ���� ��� � (��

�� ���� �"��!��� ��������������� �������"��������� ������� ���� ����� ���� ����������

����! ����� ������������1;�����1;L��� ��� �"��!(������� ������ ���������"�� �������

������� ������������ ��� ���������"�� �������!=�� ����� ��������� �������� ���!����

� ���� � ��� ���������"�� ����σ(�

��� �� ����*� ��� ����"��!� ��� ������ !� �� �� ���� ���� ��������� "����� ���� ������ ���

�� �������� ���� ��� �������� ���� ����! ������� ��� � ��� ������� � ������� �����"���

���� �/������ �!� ��#���� ��� �� ������� �+��"���� � %�� �����*� ���� �� �����'� �� ���

�+������ � ������� �� ��� �������� $� �� �������� � #��$�� ����� � ��� ��� ������ !(�

��� �+��� �!� ��� ������ !� � � ����"����� ���� ����!>��� �!� ��� ���� �������� ����

����! ������� ��� �$�����$�������� ������� ������������"����� ���� ��!(������"������

��� ������� �� ���� �� ��������������� ������������� �� ����� ��������� ���������

�� ��� ������(��

��������"��!�� ����!�� ��� ��������������� ����������!��� ������ �������� ���������

����� ���� �J���� ���#��$��������������� ���� ��������� !(�

� ��/����������+��� � � �"�������� !��� ������ ��������"���� ����≥�Q�J������ ����!�

�������������� ����(����������� �������������"����� ���� ����"���� ����≥�Q�J������ �

����� ����� �#����� �������� ����� ���������� ������� ��� ����"���������-(�4���"���� ��

���U�Q�J��� ���������������� ���������� ��������-�%�+�� ����B'���������"���� �������

U�?�J� ������������ ��(�

Equation 4: M = Mres * 1/R -� �����"��������� �������� ������ ������������������ ����+������ �

�� �����������(�

-

�� �

���� ��� ����� ����� � ��� �� ����� % �������� ���� ���� ����! �����

��� ������ '(�

4� 4���"��!����J���"������!�8�%����D?�J0�D?98�<�(D?'(�

Page 36: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

35

��� ������ � ��� ��+������� � ���� ��� "����� ���� ��� .L��� � � �"�� �� ���� ����

������ �� .����������� ��EF�G������?C�=� �$�����$������ ������ ������ ������"��� �

�� ��� � ���� ������>��(� ���� ������!� .����� ����� ��� ����.� ���� ����� ��(� ����

����� ���.����� �������� ����.������/����� ����!(��������� �.����� �������� ����.�

��!����� ���� ������ ������ ����� ���� ������� ������(�

� � � � ����� �� � �� �� �*� �� � ��� ������>��� ��+������� � ������ ��� � ��� ����

"����� �������.L��� � � �"���� �������������� �� .�����������������"����� ���� ���� (�

���������� �� �� ���� � "����� ���� ��� .L��� � � �"�� �� ���� ���� ������ �� .� $���� ���

� ����!� �������� $���� � � � � ���� ���� �� � �� ��� ����! ����� �� ���� ���� �"�����

�������� ��� ���� ����� ���������� ���� ����+������ �%<������ �����1��� *�<�-���'(�

���� ��$� � ���� ��������� �����1��� � � � ���������� �-���-��*� �������� �� �-���-�/�

��������(��������� ������������� �����1��� ��������!�.1��� ��� �������������� �� .�

��������� ��������"����� ������� �������! ������� ���� � � �������� (� ����/��� ������!�

���� ���� �������� ����� ����� 1��� � ��� "����� ���� ��� .L��� � � �"�� �� ���� ����

������ �� .�$�������� ��*� ����-���-���<�-���-�/�<�-���(�

���� ����/������� ���$��#�� ��� ����������������*� ��� ����� �������� ��#���$� ��

��������� �� ��"�� ���� ��� ������ �� � %$���� ������ � ���� �"�������'�����/��� ������!�

��������� $� �� ��� ���� $���=������ ���>��� ���������� % ������ � �� � �"�������'� ��

�� ���� ��� ����"���� ���� �������! �������� �� ��� (�

Table 2: Validation Requirements

Experiments Possible Acceptance Criteria

Accuracy:&������� ������������� Q� �� ������ ��� � �"��� ������������� C� ������ �� ���� ��"�� �

��"������ ��� �������� ������ %�(�(� C� ������ �� ��� 9C� ������� � � ����� ��� ��� � ���

����! ��������������'(��� �����������! ��$� ���� ��� � �� ��� � �������� ������ ��������

��� ������%�(�(�$���� 9$���� '(�4���� 0�

��������!�� ������� �����"��!���� Q(�=�88(�J�

�������������� $���� ������������ �������� ��� ����"����(� ≤�8(�J�%&�<�Q?�J'�

�������������� ��"�� (� �

Precision:��"� ��� ��� ������������� *��� ��� ��� ����� ����%����� ��� ����'�� ������ ��������!�

��������� ����� (� &������� �� �������� ��� Q� �� ������ ��� � ��"������ ��� ���������

������ ���� ������������� %�(�(� C������� �� ��� 9C� ������� � �����'�����������������N�

�� ������ ��� �� �8�J���� ��� � ������� �� ���(�

Repeatability (intra-assay precision):� �

� ���� �� ����� ���� ������ ��� ���� ����� ���� ����� ��� � �"��� �� ��� � �� ��"��� ���

���(�4���� 0�

�� ���������"�� ����%�� ���������� �$� ������'� ��������

�;"���������� �"�� ���������"�� �����"��� ���$��������������

����� ����≤�8(�J�

�4��� �"�� ���������"�� ����$� �������������� �� ������"��� ≤�(�J�

�������������� ��"��� �

Page 37: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

36

Experiments Possible Acceptance Criteria

Intermediate Precision (may include robustness, ruggedness):� �

� ���� ������� ��������������� ���! *������������� �����! *������������ ��+������ �

������ ���"���� ��������� ���������� �� �%<����� �� *��(�(� ����� !���� ��� ��� *�

"���� ��� � ��� �K*� ��� ������� ��� �� ����� � ���*� ��� ���$� �� �*� ��� ������ ���*� ���

������ �� �('(�� �� ��� ����� ��!� �� ��!� �� ������� �����"������!(��/������� ���

�� ����%�� ��/'���!�����������(�Report:��� ������� ��"�� ���� %�� ���������� �$� �� ���� �"�� �������

��"�� ���'�

��������

�4��� �"�� ���������"�� ����� C�R�����������

����� ����� !����8�J�

$����"���� ����� ���

�������������� ��"��� �

Specificity:����� �� �� ����� ������� ������� �������! ����� ������ �������� ���� ���������� �� 0�

��� � ����� ���� ������� �������! ������� ���� ������ �� (�

;� ������ � �"������������ ��� �� ����� �������! �(�

������!������ �����

��"�� ����

��� � ����� �$� ��� � �������! �(� A��� �"���� �� �

����� ������ ��������� ��������� � � �� ����� �� � �"��

������ ����� � �� ������� � �������� !(� 1����� ����"������

�������� ���������� ��!(�

������!������ �����

�� ��� ����������# �

Linearity:-�� ���� �� �������� ��� ?� ������ �� ��� � ���� � ��� ������ ��� ��� ���������� %���� ��

������� ��#� ��� ��������������� !� �� �����/ ��� '(�&�� � ��� ����� �� ����� �������

������ �� ���(��"���� �� ������ 0�

��� ����!� 1������

�� � � �����!� %�(�(� ����� ���� ����� �!� ��� �� ���� ��� ��� �

+���� '�

�� ������� �������������� � ≥�(QQ�

�� !=�� ����� � ����������������%&�<�

Q?�J'���� ��� ��

�� �������� �������� ��������� �

�� �� ������ ������ +���� � �

Range:�������� �� � ��� ����! ����� ���������� ���"��� � ��� ����� ����� ������� ��� ������� !*�

�������!� ���� ����� ���� $� ���� ��� � � ��� �/ ���� � ��� ��� ��������� �����(�-�������

�������������� 0�

������ ��� ����� ���� ��"��� �� 8� J� ��� -���-�/(� ����

����� ���� ��"��� ���� ��������� "����� ���� ��� �����!�$���� ���

��� 1;L(� K�$�"��*� ��� ����� ���� ��"��� �� � ��� ����$�

-���-������� �������������$����� �OJ�����-���-��(�

�����1;L����O�J����

�-���-��� ���

8�J�����-���-�/�

Page 38: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

37

7.3 Sampling Methods �

��� ��������$���� �����/����� ����� ���������� ��� �������� �� ��(��������������

�� �=�!=�� �� ��� ����� ��� � ��� �� � �� ����� �� ���� �� � ��� ��� ��(� ���� ����

�� ��� � ��� ������������ ��� ������/��������������� �� � ��� ������� ����� �������

����+������ �$������������� ��(�

Rinse, Wash Solvent Sampling M ����!� ��� �&�� �+������ � $���� ��� �������� �!� �"����� $� ����� �!��� � %��� '(�

���� ��� ���� �����!��� 9��� �%�(�(� ����� ���� � ���$� ����� ��"�� '���!������$� ���

$� ����� �!��� (� ��� � �� ���� �� ���� � ��� +��� � � ���� ��� ��� ����� � ��� �� �����

������������� ����+������ ��� �������������� ������ �������� ������ �������� ����� �

������� ������ ����!�� ���������������������(�

Final rinse / final boil sampling ������ ���������� � ��� ����+������ ��������� ����� ������+���� �� �������� ����

�� ����� ��� ��� �� � $� �� ��� ��� �� ��"�� � ��� ���(� ���� � ��� ���� � � �� ��� ��� ���

$�� � �� �� ��� ����� ���*� �� � �� ��� ���� $� ����� ��� ��� ���� ���� %��� ��!� ���� ���'�

$������� �$� ������� ���� ��� ��������� ������ ������� ���� ����+������ �� � ���

����!>��� ��"�� ���� �������(�

������"�� ������� �� � ���������� ����� *� �� � ���$������+������ �$���������������

�!� ��� ��"�� *��"����������� � ������������ ��� �$����������� ������ � �������%�(�(�

������ *� �� *������� �� *�������'(����������������������� ��!��� ������ �� ��� ����

$�����������!���"�� ����� ���� ������� �������� ������ �������� ����+������ (�

���� +��� � � ���� �� ��"�� � ������ %�(�(� 8� �'� � � �#��*� ��� �� ����� ��� ��� ������ � �

�� ���������!��� �� ���������! ������� �������� ����� �������� ���$������+������ �� �

������� ������������� ���+�� ����?(�

Equation 50��� -�<���R�%��=��2'�

-� ����� ������ �������� ������������+������ ������(�

�� ���������� ����� ���� �����$� �� ��"�� ���� ��������(�

�� ������ �� ������������� �� ���� ��� �����������9�(�

�2� 2���#� ��� ��� ��������� ��� ��� ���� ��"�� � ��� ��9�(� ��� �"�����

����� ����� �#�����������������*��������� ��� ��������#�����

���� ����������� ����� ����"����� ��� ���� ��"�� ��� �$� �� ���

���� ���$��������(�

Swab sampling �

������� $��� ��������� ����!��� ������������� ������������+������ �� � $������$� ��

�����=���������� ������������ ����% $����� �����*� ��"�� *� �����+��'(���� �+��� �!�

��� $���� ��/ ��� ������� ����/ ��� ��/��������!��� �� ���������! ������� ���(��

Page 39: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

38

����� ��� +��� ������ �� ����� ��� ��� ����� � � � �/ ������ ��� �� ���$����� �+������ �

% ����+�� ����N'(��

� �� ������ �� 0�

• ��� � ��� "����� ���� ��� ��� $��� �������� � � ���������� ��� ��� ���� �������

%�� �����*����� �������*�area in dm2'�����$� �� ��� ������ ����� �� � ������ ����

����������� ����+������ (�

• ��� ���� �� ��� $������� �� ������ ���� �� � � � �/ ��� ����� �� ����� � ��� �� �

�� �������$� �� ����/��� ����� ����(�

• ������� �� ��� ������������ � ���� �� � ��!������ �� � ���$�� ��� �� �� ����

����+������ (�

������ ��"�� ������� �� � ���������� �������� ����� ���������/��&���+������ �� *�

�� � �������� � �� ������ ���� � %�(�(� ������ *� �� *� ������ �� *� ������'� ��!� �� � ���

���� ����� �!� $������(� A�"�� ���� � �� �� ���� ���!� ��� ��� ��� ����� ���� � ���� ���

�� ������ ������� �������� ������ �������� ����+������ (�

Equation 60��

-�<�%8�9�3�'�R�%� � �R��%-��9���'�9�A'�<�%8�9�3�'�R�%� � �R��%%���=��2�'�9���'�9�A�

-� ����� ������ �������� ������������+������ ������(�

3�� 4���"��!��� ������ ���$����������� $��9����! ������� ����%�(�(�(O�����OJ'(�

� � � ������ ���������� ���������� ����+������ ������(�

-�� ����� ������ �����%�(�(����"��� ������� '���� ��� �������������(��

��� ��� ������ ������ �������� ��� �������������(�

�2�� 2���#���� ��� �������������(����� ���� �� �������#*��� $���%��� �"����� $�� '�����

��� ��� ��� ��� ��� ������� $�!� � � �� �������� $��� �/��� � $������� ��� ���

��� ����� ��� ������(� M ����!� ���� ���� ��� ���� ����#� ���� ��� � ��� ���� ���� A�

�������� $�� (��

��� ����� $�������!� ��� $����������(�

A� A��������� $��� ����� (�

�� ����������� ������%������ �������������8� ��A'(�

�/��� ������!� ������ ������� ������ ���%���������� ��'���� ��������$���������� �%���

��� ������������������ '���!���� ���������������!>������������� �� �%��������������

������ '(�� �����! ������� ��� �� ����!������� ����������� ��� �$�������� ���%�(�(�

K&1�*���*��1�'(�

Stamps ��� �� � �/��� ������!� � ��� �������� �� ���*� .���� .� % ��� '� $���� ��� ������� ���

��������� �� �������� ���� � ��� ��� �+������ � during the manufacturing� ��� ������"��� ������� �and during cleaning(��� ������������ ������ ����� ������� ������� �

$���� ��� ����!>��(� ���� �"������ �+������ � ��� ����� ���� $���� ��� ������� ��� �!�

Page 40: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

39

�/ ������ ������� ��� ����6 � ��� ����� ���� �� ���$����� �+������ (�����+��� � � ����

������� ���!������� � $���������� ��� ����� ���� ��������! ��(�

7.4 Analytical Methods �

�� ������� ��� ����!���!���� ��� ���������� ��� �% �� ����D(C*������CD'��� ���� ����

�������! ����!��� �� ���������! ������� ����%�(�(�K&1�*���*��1�*���!��� ����*��;�*�

M�*� � �� ���*������� �"� !*��K'(����� �� ����� !���� ����� ������������������ ����!�

��������� ��"����� ����� �������� ������ �� ����D(�%����C'(�

�� ������� ���� ��� ����! ����� �� ��� � ���� ��� � ��� ��� ��������� �(� ���� �/������

�"����� ������� ��� ��"�� ���� ��� ����� ���������! � ���� �����!��� ������!���� ����

�� ���� %�(�(� K&1�'� ���� �������� ��� �� � �"� !� ��� ��� ������ ����! ������� ���� �!�

��� ��� 8N(� ;�� ��� � �� ��� �"����� �� ��� � %�(�(� � �� ���*� K&1�'� ���� ���"���� ���

��+������ �������� !(�

Page 41: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

40

8.0 Cleaning Validation Protocol �

&4�&�4���2Y�%��&�('0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

4����3���2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

�&&4;����2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

��

�&&4;����2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

�&&4;����2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

TITLE:

��

&4;�;�;1�A;0� � ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

&4;�;�;1����M������0��ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

�1��A�A���;&�4���4�A����A�����M��A;(0�� ZZZZZZZZZZZZZZZ�

Page 42: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

41

TABLE OF CONTENTS�

8.1 Background 8.2 Purpose 8.3 Scope 8.4 Responsibility 8.5 Sampling procedure 8.6 Testing procedure 8.7 Acceptance criteria 8.8 Deviations �

8.1 Background

�+������ �I�� ���� ����!����������� ��������� �Y�%������������������ R'�����������

������������III((((((�

*If group of products describe rational for chosing this grouping strategy. �

�� �����0� �+������ (��

� � ����������� ���(��

� � ������������� (

8.2 Purpose �

��������� ����� �� � ��!�� � ������� �� �� �� ����������������� ��� ���� ����"��� �

��� ������������+������ �������$�! �$� ���� ���� ���� ��������� �������� ����� ��� ���

�+������ �� ����������!���������������������� ���(���

8.3 Scope �

��"� ���� � � ����������������"���� ������� ����+������ �$������������������� �����

������ ������� �� �� �� ������� ��� ����% '�%�� �"����������� *��� ������� � �����9����

�/������ '������������������ ��� ���� �%�/������ ��"�� �� ����������� '���"�������

����"��� ����"�� �$� ���� �������� �������� ����(���

� �

���� �+������ � ��������� �$���� ��� ���"��� �!� � ���� ���� �"���� ���� ��� ����� � ���

����������� $� �� �� � ��� ����� ����� � Z*� ��� ��� �"�� ����� (� %*Z: Generally three consecutive cleans are acceptable, however, companies must determine the number adequate for their operation.)

Page 43: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

42

������������� ���������������������� ������������"����������� �������� ���������� ���

��!��� ����$� ���� �������� �������� ������� ��������� �� ����O(D�%�����BB'���� �� �

��� ����(�

�� ����� � $���� ��� $�� ��� � � ���� ��� �� �� ������ ��� ���� �� � �� ��������� ���

"����� !���� ����������������� (���

The equipment must not be used to process another product until clearance indicating that the equipment is adequately clean has been received from the validation department in accordance with process transfer SOP AAA (or detail what ever system is in-place to ensure that equipment is not used).

8.4 Responsibility

������ ��� ����� !����������� ������� �� � ��!���� �� ������$ �%�����/�����'0�

����������0� Manufacturing, QA, QC and Engineering. �������������+������ 0�� Manufacturing4���"������ ����� 0� QA�� ������� ����� 0� QC�

4�"��$������ �����������"������ ��!0� Validation / Manufacturing / QC�

8.5 Sampling Procedure �

4���"�� $���������� �� ����� ������ ����+������ �� ��� ��������� �� ����D(C�%�����

CD'���� �� ����������������� (�

SWAB SAMPLES:��

����� �������+������ � ����������������%� �� ������ �� � �� ��$�������!�$����� ���

������������ ��� ����'

�$��� ����� � �������������"������������� �� $������������������;&�222�%������

������ �����;&������������ ��������� ��� �/ � ���"����� ��� �������� �����+������� ���

L�� ������'(�

���� $��� ������������ ��� ������ ������$ 0�

&����� ��� ����� ����� 0� �� ���� ���������� ��� ����������� $�� � ���������"��(�

������������� � ����� 0� �� ���� ���������� ��� ����������� $�� � ���������"��(�

Page 44: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

43

Samples should be removed from the locations on the equipment deemed to be ‘worst case’ i.e. most difficult to clean locations and therefore where product is most likely to reside if cleaning has not been adequate. It is pertinent that these locations have been determined scientifically and can be rationalised if necessary. �

RINSE SAMPLES: �

4�� �� ����� � �������������"������������� �������������;&������%������ ������ �

����;&������������ ������ ���"����� ��� �������� �����+������� ���L�� ������'(���

����"�����������+����� ��� ����� �� ����+������ � ����������� �����(�%"�������� �

��� ��$�� �� ��� �������� � �� ��"��� ���� ������ � ��� �� � ������ � ��� ��� �+������ '(��

����"����� ���� ������ �� ����� � �������� ����� ����� ������ ������ ����(�

���� ���������� ��� �% $���������� �'� �����������������������������8(�������� �

������ ������� �� � �� ���L������� ��� ���������! � (����!�����"�� � ������ ��� ����

����� ��� � ����������� ��(�

8.6 Testing procedure �

4�� �� ����� � ��������� � ������0�

=� &����� ��� ���� ���������������$� ������! �������� �����

=� ������������� ��� ���� ���������������$� ������! �������� ������

�$��� ����� � ��������� � ������0��

=� &����� ��� ���� ���������������$� ������! �������� ������

=� ������������� ��� ���� ���������������$� ������! �������� ������

A� �� ������� ����+��� � � ���������� �� ����� �$����� � ���J�����"��!����� ��� � �

���������������(�

The analytical protocol should include a calculation to convert the amount of residue detected in the sample to 100% (i.e. if the analytical validation results indicate that only 50% of spiked active / cleaning agent is recovered using the swabbing / rinse method of choice, the amount of active cleaning agent recovered per sample should be multiplied by 2 to bring result to 100%).�

���� �� �� ������ ��� ������ ��� � ������ �� �� � ��!� ���� �� ������ �� ��������� ����

����� ��� �$������������ ��� ��������������� ������� �������� ������ ��� �������(�

Page 45: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

44

8.7 Acceptance criteria

• ������ ������������� ���� ����+������ ��� ��������#�������"���������� ������������

���������� �� �������������///0�

� �+������ �� �"� ����!������0� �������%����'0�ZZZZZZZ� �� �0�ZZZZZZZ�

� � � � � ���������%L�T'0�ZZZZZZ� �� �0�ZZZZZZZ�

• ���� $���9���� �� ����������� �������� ��������������� ������������������ ��� ���� �

����������� ������������$� ������ ���������� ��������� �+�� ��(����

%M���#�������� � �� ���� *� � � � ��/��� ��� �� ����%��������� ��� �� � �"������! ����� � �

�� ��� �=�"��!���$'*��� ����� ���"�� ���������� �����������(���� ����� ������� ���� �

��� ���������� ������ ����� � ���� ���� ���!� ������ �� ������ � �� ��������(� ���� � ��!�

����������� ��!�����"��(��; ���$� ������������ ��� ����� � ��������� ���� ��('�

4��������0��� &��� �� ������� ���?���� �� ����������������� ������/����� ����

������� ��������� �������� ����(�

������� ������ ������������� ������ ���������$� ����� ��������"�� ������ �"����������� �

9�������������� ����� ����� �����+������ ���������� ��� �����������"��(���

POINTS TO CONSIDER: �

�������� ����� ������� ��� � ������ ��� ���������*� "�������� ���� #�� � ��� ����� ���� ����

�+������ ��"���� ���%��� � ���!������������� ����� �� ������ ����� ���� ���� ����� �

���� �#�������� ��������� ��� � ���'(�

3�� ��� �� ������ �� �����"���� ��������� ��� ���� ������� ���$�� ��� �� ��"������

��� ����� ������� ����+������ (��%�� ���� �"��!*��� �������$�� � ���$�� ��� �� $���

��"�������� �� �� �� � ������� ('�

3���� ���$�� ��� ���� �� ����������� ��� � ���� ������� ����+��� � � ������ ����� ���

���� ��� ���� � ��� �� �� ���� ���� ��� � � �� ���*� ��� "����� ���� ���� ��� ���� � ���

+��� � � ���� ���������� ��� ���������� ���������� ��� (�

3���� ���$�� � �� �� �� �� � ��������� � � �� � ���� ��� ���� � ��� �� �� ���� ���� ��� � �

���������������� ���"��������� ���� ������� ������ �� ���� ���������� ��� ����������

���������� ��� (�

Page 46: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

45

TABLE 1: SAMPLE REFERENCE TABLE

sample to be tested for

areaswabbed

total surface area (cm2)

sample ref.

signed / date

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///�

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

sample test for sample volume

total volume of rinse

sample ref.

signed / date

��� ��

������8�

�� �"�� � � � �

��� ��

������8�

���������

���� �

� � � �

Page 47: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

46

8.8 Deviations from protocol �

&��� �������� ��$�� ��������� �&������9�M��������R���"�� ��� ����������������� ���

������ ������� �� ������� ����&�� �����������"���� ��� ���� ���(�

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

������0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

��������0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

(*please delete as appropriate, If no deviations please delete both)

Page 48: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

47

9.0 Validation Questions �

Remarks: References given in this question and answer section refer to the Cleaning Validation Guideline of CEFIC APIC, published on September 6, 1999. (See [1] – page 53 - for reference.)

Question 1: When should a company validate/ revalidate cleaning procedures? When is validation not required?

Advice: Ref. Section 7.0 and 10.0

Companies must look at each situation individually and determine the need for validation. Section 7.0 provides a basic template, which may be used as a starting point in this evaluation. The necessity to revalidate cleaning procedures should be determined under change control parameters - See Section 10.0. If routine verification procedures are used, these should be monitored to ensure that the procedure is in control.

Companies may consider a periodic revalidation of cleaning methods, which are subject to variation (i.e. manual procedures etc.), as an additional precaution.

Question 2: When is it appropriate to use Prospective, Concurrent or Retrospective Validation

Advice: Ref. Section 9.0

Retrospective Validation of cleaning is not condoned by regulatory Authorities

Prospective Validation is the ideal method of validation.

In situations where very few runs are manufactured in any given period and/ or a business decision has been taken to release the next material manufactured after cleaning based on a high level of testing of the equipment (i.e. Validation level,) concurrent release of material may take place.

Page 49: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

48

Question 3: What level of testing is needed after cleaning validation?

Advice: Ref. Section 8.6

The answer to this question depends on individual situations. Typically, companies perform visual inspection and remove rinse samples as required.

A practical approach for monitoring the effectiveness of cleaning after completion of cleaning validation in an effective, scientific sound and inexpensive way is given below: 1.) Visual inspection of the cleaned equipment. Only after this check is

considered satisfactory, proceed with the next step. 2.) Take a rinse and/or swab sample (one litre of rinsing liquid is usually

required) 3.) Determine the dry residue by evaporating about 500 ml to dryness in a

small flask using a rotary evaporator. This unspecific test covers also inorganic salts, known or unknown organic products and will detect the total residues. (this test might be omitted for the drying equipment, in this instance we have a pure API or intermediate and typically no potential for side products, degradation, etc.)

4.) If the result meets the specification, proceed to specific (chromato-graphic) technique. Start with a TLC-limit test (inexpensive and fast to validate, broad detection range – UV and specific derivatisation – if these techniques are combined, the method is very specific for the different impurities potentially present in the sample. Apply 2 samples: the last washing liquid (to see all potential residues), the rinsing liquid (to look for the residue) and two standards: one of the suspected residual product at a concentration that is the limit accepted, and a 1:2 dilution of the standard. If the main spot in the rinsing liquid has lower intensity than the standard, the equipment is clean. The second standard is for confirmation of detection.

5.) If TLC is not the appropriate technique, revert to HPLC or GC.

Question 4: What critical parameters need to be looked at during cleaning validation?

Advice: Ref. Section 8.2 for details

It is vital that the equipment design is evaluated in detail in conjunction with the product residues to be removed, the available cleaning agents and the cleaning techniques. Also the ruggedness and reproducibility of the cleaning method should be covered.

Page 50: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

49

Question 5: What number of cleans should be run in order to validate a cleaning procedure?

Advice: Ref. Section 9.0

A validation program generally encompasses three consecutive successful replicates. However, companies should evaluate each situation individually.

Question 6: Is it acceptable for a validated cleaning procedure to be continued until the analytical results demonstrate it is clean?

Advice: Regulatory authorities do not condone this practice.

Question 7: Is it necessary for companies to validate a maximum time allowed for a piece of equipment to be dirty before cleaning?

Advice: Companies should have SOPs in place, which require cleaning to be performed immediately after production has stopped. This scenario should be validated.

However, if for some reason immediate cleaning is not always possible, companies should consider the effect of time on the material deposited on the equipment. It may be possible to ‘Group’ or ‘Bracket’ products, and validate a worst case scenario.

Question 8: Is it necessary for companies to validate a maximum time allowed for a piece of equipment to be left clean before re-use?

Advice: Companies should have SOPs in place to ensure that pieces of equipment are adequately protected from any contamination after cleaning has taken place i.e. ensure that the equipment is adequately covered, closed from dust etc.

If the company feels that there is any risk of contamination during ‘idle time’ after cleaning, validation should be considered.

Question 9: Is it necessary to establish time limits for cleaning if equipment is not used frequently?

Advice: Please see previous advice to question 8.

Page 51: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

50

Question 10: What is the maximum time allowed after cleaning with water as last rinse?

Advice: Equipment should not be left with water in it after cleaning. The last step of the cleaning procedure involve drying with solvent or flushing with Nitrogen, thus ensuring that there is no opportunity for microbial growth.

Question 11: Is it possible that a deterioration of equipment may take place over time, thus invalidating the original validation results

Advice: -� ����� � � ��� �� ������� ���� �+������ � ���� ��� ��������� ����� 9� ���������

���� �!�� ������"��!������ ������(��K�$�"��*��+������ ��� ����� �� ��� ������

��� �"���� ��� �� �� ���� ����� �������� !� �"��� ���� � � ��� � ��� ��� ���"�� � �"��

���� ������� ���������(� � ���� �� ����� !� ��� ������� ������� � ���� ��!�

�� ���������� � �� �� ���!���"�������������� ������������ ������(���

�������� � �����!���� "������� ���� �� ��� � �� ��� "����� ���� ������ ���� ���

����! ������� �������� ���� ���� ���� �� ������ (�

Question 12: If a company has validated a worst case scenario (grouping or bracketing regime), should they also need to validate a ‘less’ worst case?

Advice: 3���� ��������� ������ � ���� �� ��������� $�� � �� �� � �� ���� �������� ����

"����� ���*� �������� � ������ �� �������$�� ���� ��� �� � ���$�� � �� �� ������

"����� ���� ����*�$������ ���������� ��������� ����������� ���(����������� ������

��� �� �� ���!��������������� ��"����� ����5�� 6� ������ ������������������������

���������� (�

Question 13: In a case of a dedicated plant with no degradants, is there a need to validate?

Advice: Ref. Section 7.0 Companies should consider each situation individually and validate where there is a potential for contamination. In the above situation, there may not be a need. However, consideration should be given to the number of runs being performed prior to full cleaning.

Page 52: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

51

Question 14: Should cleaning validation be part of a development programme?

Advice: While it is not a requirement of ICH that cleaning validation be performed during development phase the following should be considered:

If the equipment being cleaned after the development product in question is used to manufacture commercial product, it is essential to verify the appropriate cleanliness of the equipment prior to re-use.

Development of the Cleaning procedure for the product should take place at development phase for validation when the product becomes commercially available.

Question 15: Is it necessary to include microbiological testing / aspects in the cleaning validation programme?

Advice: Ref. Section 8.1

Yes, if the following product needs to have a low microbiological load, also depending on the cleaning agent used, if there is any risk for microbiological contamination of the subsequent product (e.g. if water is used for final cleaning).

Question 16: Which analytical methods should be used in cleaning validation studies (is only HPLC - testing acceptable?) and to which extend should these methods be validated?

Advice: Ref. Section 7.0 of this “Guidance on Aspects Document”

Any analytical method suitable for its intended use could be used. In general limit tests are performed in cleaning validation studies which result in less stringent validation requirements. (as outlined in ICH-Q2A and Q2B).

However, if a company decides to validate analytical methods, suitable for the determination of the residue over a certain range (e.g. decay-curve, to prove the success of cleaning during proceeding of a defined cleaning procedure consisting of individual cleaning steps) also less stringent validation requirements for e.g. linearity and accuracy could be established compared with figures typically required in the validation of API release testing methods.

Page 53: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

52

Question 17: Do we have to wait for swap and rinse samples to be approved prior using the equipment for production?

Advice: During cleaning validation studies it is recommended to wait for completion of all planned tests prior to release equipment for further use (to be able to perform an investigation if tests fail). In routine operations (after validation has been completed) the release of equipment pending testing results (verification, monitoring status of the tests) could be done. Responsibilities and circumstances for using equipment pending release should be defined within the company.

Page 54: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

53

10.0 References

Bracketing and Worst Case Rating

8(� M�&� B*� ���� M�� ��� � � � � &������������*� M�� ��� � � � � &�������������

���"�� ���*����(*�8N8��$������#�&��#$�!*�4��#"����*�-��O?(�

(� �� ��� ���� �����P� .��/������!� =� ���� 2� ��� �������� ��� &�� �� .P� -���������

&���� �������*����(�A�$�Y��#*���(P�8QO(�

C(� 3������� �(� K���*� &�(�(*� K���� [� � ���� � *� ������ ���� ��� ��������� &���� � � ����

2��#�&�������� ��������������&���� � *�\���������������� �������������!(�

Determination of the Amount of Residue �

8(� &���&K��9QN*����.&����(����(�?O*�A�(�B�%8QQN'P����� ��&���-&������*�&��*�����"��

��� ������ 5QDP� ������ �� �� ��� ��� � ������ ���� ��� ��������� &���� � *� ���*� QCP�

���� ������������������ �!�-������ �����*�&���� ���*����K��������&�*����*�������

QO(�

(� ������ ���� ��� ����! ����� &�������� 0� L�*� ������ ��� � ���� ����������!*� ��K*�

;� �����8QQBP�L2*�-� �������!*���K*�A�"������8QQN(�

Validation Questions �

8(� ��������� ������ ���� ��� �� �"�� &�������� ����� ��������� � -������ ������ &��� *�

�����=�&��*���� ������N*�8QQQ(�

Page 55: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

54

11.0 Glossary Ai� ��������� ��� � �������������+������ �S��(�

CO� �����%��� ����'� � ���+��� � !���� �� �����%�� ���������!�"��'���� ���

�������� ������������� �� �$� �� ��������� *�������� ���������� �� ����

$��� � (�

CONC� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'� ��� 7���"��� 7� �� ����� ��� ��� ��/ �

�� ��(�2� ������-��;�������� ��� ����� ������� ����� � � ���9��� �/�

�� �(�

LD50� 1� ������ ��?�����9#��������(��������� ����� ������� ����������%��� �

�� �� �('����� ���$�!������ �!�%��*������� �('�� ������ �� (�

LOD 1��� ������ �� ���(�

LOQ 1��� ����+��� ����� ���(�

mi� L��� � !� %��� $���� 9����'� ���� ����� $��� ���� ����� ��� $������ ������

%�������!�8���'(�

MACO� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� � �����

�����"� ��� ��������� �%7���"��� 7'(�

MACOppm� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� � �����

��� ��"� ��� ��� ������ � %7���"��� 7'(� ������� ��� ����� �������� ����

���� (�

MAXCONC� �������� ���� � ������/���������$��� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'� ���

7���"��� 7� �� �������� �����/ ��� ��(�

MBS� -������� �� ��� �>�� ���� ��� ��/ � ������ % '� %$�����-��;� ���� ����

��'(�

NOEL� A��;� ��"�������� �1�"��(�

Rinsing cycle ���� ��� � ��� ���� �!��� 9��� � ��!� �����$� ��� $� ����� �!��� (� ����

��� ���� �!��� ���!� ��� ��� � ��� ��� ��� ���� ��������� ���������� %�(�(� ��

��� ���� � ���$� ����� ��"�� '������!����� ��� ���� ������������� � �

%�(�(���� ����$� ��$� ����� ���$� �����$� ���� ����� '(�4�� �����!��� �

�� � ���� �� � ��� � ��� ��� ��� ���� ��������� ���������� ��!� ��� � ��� ����

��������� ��������������� ������������"����� �����/���� �(�

SF� ���� !���� ��(�

Srel 4��� �"�� ���������"�� ���*����������� ����"���� ���(�

TDDnext� � ������� ������� ����� ����� �������!��� ������ �����/ ������� (�

TDD���"��� � � ������� ������� ��� �� �� ��� ��� ��"� ��� ��� ������ � %��� ��� ����

�� ���������� �TDDnext'(�

Washingcycle

M ����!� ��� �&�� �+������ � $���� ��� $� ���� ������� $� �� �"�����

��� ��� � ��� ��"�� � ���� �� ��� ��� � ���� �!� ��� ���� ����� ��� ����� (�

;��� ��������� ����� � ���� � ����$� �� ���� ��� �� �� ��� ��� � � � ������

$� ������!����%���'(�

Page 56: Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants ˘ˇˆˇ˙˝˘ ˆ˛˘ ... NOEL/ MBS MACO< ===== SF/ TDD next

��������������� ��������������

55

12.0 Copyright and Disclaimer

����������� ������������ ������� ��������� �� ����������������� ������ ��������� !�

��� ����� �"��&�������� ����� ��������� ������ ��(��M �� � ��� �� � ������� ���!�

� �� ������� ���� ��� ������ ������� ���!� ���� ��� ����� � �(�� A�� � ���� � �*� ����������

�������� ���*� �� ��� �� ���� ��� ��� ���*� ��!� ��� ����� $� ��� � ��� ������ $�� ���

����� ������� ����� �"��&�������� �������������� ������ ��R(�

We have tried to make the information on or linked to this paper as accurate and useful as possible. However, we can take no responsibility for misinterpretations of the information contained in it.

R�&��� ����� �� � ��� ���� ��!�����&���� �������