HEM BİYOSENTEZİ VE PORFİRİALAR

Prof. Dr. Yıldız DinçerCTF Biyokimya Anabilm Dalı

Ömrünü tamamlayan eritrositler retiküloendotelyal sistem tarafından alınarak parçalanırlar ve Hb açığa çıkar. Eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren hemoglobinin yapısında bulunan hem, önemli bir demir-porfirin bileşiğidirPorfirinler, porfin halka sistemi içeren renkli maddelerdirPorfirinler 4 pirol halkasının metenil köprüleri ile bağlandığı halkalı moleküllerdirDeğişik porfirinler her dört pirol halkasına bağlı olan yan zincirlere göre farklılık gösterirlerYan zincirler aşağıdaki yapıların bir veya ikisini birden içerebilir;-Metil - Propiyonat - Asetat - Vinil-Yan zincirler tetra pirol çekirdeğinin çevresinde dört değişik şekilde dizilir ve I’ den IV’e kadar numaralandırılırlar.

Tip I porfirinlerde yan zincirler simetrik olarak dizilir

Tip III porfirinlerde yan zincirler D halkasında asimetrik olarak dizilir, insanlarda sadece tip III porfirinler fizyolojik olarak önemlidir.

Porfirinojenler: Kimyasal olarak indirgenmiş şekilde olan porfirin öncülü maddelerdir ve renksizdirlerPorfirinojenler hem sentezinde porfobilinojen ve protoporfirin arasında yer alan ara metabolitlerdir

• Hem, protoporfirin IX’un tetra pirol halkasının ortasında iki değerlikli Fe atomu içerir. Miktar olarak insanda enönemli porfirindir.

• Klorofil → Mg içeren porfirin

• İnsan vücudunda hem içeren biyomoleküller:

• Hemoglobin• Miyoglobin• Sitokromlar (sitP450 sistemi, sitokrom oksidazi,

mitokondriyal elektron taşıyıcılar)• Peroksidazlar (glutatyon peroksidaz, tiroperoksidaz, katalaz,

myeloperoksidaz)• Triptofan pirrolaz

Hem,eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren hemoglobinin yapısında bulunur ve oksijen molekülü hem yapısındaki Fe2+ ‘ye bağlanarak taşınır

Hem biyosentezi temel olarak karaciğer, kemik iliği ve dalakta gerçekleşir.

Sentezin birinci basamağı ve son üç basamağı mitokondride diğer aşamaları sitoplazmada gerçekleşir

Olgun eritrositlerde hemoglobin sentezi yoktur, sentez retikülosit aşamasında sona erer

Hem biyosentezinde öncü maddeler glisin , süksinil-KoA ve piridoksal fosfattır

Hem biyosentezi

Hem biyosentezi için ilk basamakta; mitokondride glisin ile süksinil-KoA’nın reaksiyona girmesiyle α-amino-β-ketoadipat üzerinden δ-aminolevülinik asit (ALA) oluşur.

Piridoksal fosfat koenzim olarak kullanılır

Bu ilk reaksiyon hem sentezinde hız sınırlayıcı basamaktır .

Sentezin hızı ALA sentaz aktivtesi tarafından düzenlenir

Hem konsantrasyonundaki artış ALA sentazı baskılar (son ürün inhibisyonu)

Mitokondride oluşan δ--aminolevülinat (ALA), sitoplazmaya çıkar. Sitoplazmada, 2 molekül δ-aminolevülinat (ALA), porfobilinojen (PBG) oluşturmak üzere kondense olur.

Reaksiyon porfobilinojen sentaz (ALA dehidrataz) tarafından katalizlenir

ALA dehidrataz, Zn2+ gerektiren sitozolik bir enzimdir; sülfhidril grupları içerir; ağır metallerle inhibisyona çok hassastır. Kurşun ile zehirlenmelerde ALA miktarı artar, anemi oluşur

Dört molekül porfobilinojen, üroporfirinojen I sentaz (porfobilinojen deaminaz) ve üroporfirinojen III kosentaz etkisiyle hidroksimetilbilan ara ürünü üzerinden üroporfirinojen III (ÜRO III) oluşturur

Üroporfirinojen III, üroporfirinojen dekarboksilaz etkisiyle koproporfirinojen III’e dönüştürülür

Koproporfirinojen III, mitokondriye taşınır ve burada mitokondriyal bir enzim olan Koproporfirinojen oksidaz, koproporfirinojen III’den protoporfirinojen IX oluşturur

Mitokondride protoporfirinojen oksidaz etkisiyle, protoporfirinojen IX’dan protoporfirin IX oluşur

Ferrokelataz (hem sentaz) enziminin katalizinde protoporfirin IX içerisine demirin yerleşimi ile hem molekülü oluşur Ferrokelataz kurşun tarafından inhibe edilir. Demir eksikliğinde çinko substrat olarak kullanılır ve çinko-protoporfirin sentezlenir.Demir eksikliği anemisi tanısında eritrosit çinko-protoporfirin iyi bir göstergedir

Mitokondride oluşan hem, mitokondri dışında, ribozomlarda sentez edilmiş olan globin ile birleşerek hemoglobin oluştururHemoglobin eritrosit içinde bulunan akciğerler ve dokular arasında oksijen-karbondioksit taşınmasını sağlayan ve aynı zamanda tamponlama yaparak, organizmanın asit-baz dengesinin sağlanmasına katkıda bulunan bir proteindir

HEM SENTEZİNİN DÜZENLENMESİ

Hem, ALA sentazın negatif feed back inhibisyonu ile kendi sentezi düzenler. Bazı ksenobiyotikler (sit P450 sistemi ile metabolize edilen yabancı maddeler) ve glukokortikoidler ALA sentaz aktivitesini arttırırDemir ALA sentaz aktivitesini indükler, glukoz ALA sentaz indüksiyonunu engeller

PORFİRİYALAR

Profiriyalar hem biyosentezinde görev alan enzimlerden bazılarının eksikliği nedeniyle ortaya çıkan, nadir görülen kalıtsal hastalıklardır

Sentez yolağında defektli enzim gerisindeki ara ürünler dokularda ve vücut sıvılarında birikir ve bu ürünlerin sinir sistemi üzerine nöropsikiyatrik semptomlara neden olabilecek toksik etkileri görülür.

Porfirinler mor renkli bileşiklerdir ve UV altında pembe fluoresans verirler. Birikim halinde deri, diş, idrar ve dışkının rengini değiştirirler.

Porfiriyalarda biriken bileşiklerin toksik yapısına bağlı olarak her bir porfiriyaya özgü semptom ve belirtiler ortaya çıkar

Porfobilinojenler birikime uğradıklarında ışıkla porfirinlere çevirilebilirler ve bunlar da oksijen radikalleri oluşturmak üzere oksijenle reaksiyon verirler.Bu radikaller ciltte ciddi hasar oluşturabilmektedir. Porfirinlerin biriktiği tip hastalıklarda kişiler ışığa hassastır. Bazılarında kıllanma artar (kurt adam efsanesi)

Porfiriyalarda mide bağırsak yakınmalarından abdominal ağrı, en sık belirtidir. Kabızlık, mide bulantısı ve kusma olabilir

Porfiriyalarda otonom sinir sistemi anormallikleri olarak taşikardi, hipertansiyon, terleme, idrar retansiyonu gözlenebilir

Periferal nöropati, ekstremitede ağrı, duyuda azalma, kas zayıflığı, paralizi, görme kaybı, felç, koma, ADH’un uygunsuz salınımı belirtileri ile ortaya çıkabilir

Konjenital eritropoetik porfiriya hariç tüm porfiriyalar otozomal dominant kalıtılırlar

Porfiriyalar, enzim eksikliğinin ortaya çıktığı dokulara göre iki sınıfa ayrılabilir:

1.Eritropoietik porfirialar

2.Hepatik porfirialar

Eritropoietik porfiriyalar

1. Kongenital eritropoetik porfiriya (Gunther hastalığı)Üroporfirinojen III kosentaz aktivitesi düşüklüğüne bağlı olarak ortaya çıkarÜroporfirinojen III yerine üroporfirinojen I oluşur ve koproporfirinojen I artışı olurErken çocukluk döneminde gözlenirAşırı fotosensitivite vardır. Güneş ışığı altında yanıklar, kaşıntı, deride şişlik olur. Porfirin birikimi nedeniyle dişler kahverengidir. Eritrositlerde aşırı porfirin birikimi hemolitik anemiye neden olur, splenomegali saptanır

ALA ve porfobilinojen düzeyi normaldir. İdrarda üroporfirin I ve koproporfirin I miktarları yüksektir (idrara pembe -kırmızı renk verirler). Eritrositler fluoresan mikroskop altında fluoresans verirler

2. Eritropoetik protoporfiriya

Ferrokelataz (hem sentaz) aktivitesi düşüklüğüne bağlı olarak ortaya çıkar.

Çocukluk döneminde ortaya çıkar

Fotosensitivite, cilt lezyonları ve anemi vardır

Eritrosit serbest protoporfirinleri yüksektir

İdrarda porfirin ve prekürsörleri normaldir

Hepatik porfiriyalar

1. Akut intermittant porfiriya : porfobilinojen deaminaz (üroporfirinojen I sentaz) defekti

2. Porfiriya kutanea tarda, üroporfirinojen dekarboksilaz

3. Herediter koproporfiriya, koproporfirinojen oksidaz

4. Porfiriya variegata, protoporfirinojen oksidaz

1. Akut intermittant porfiriya

En sık rastlanan porfiriya tipidir

Genellikle püberteden önce görülmez

Henüz porfirinler oluşmadığı için fotosensitivite yoktur

Hem sentezi azalır

İdrarda ALA ve porfobilinojen düzeylerinde belirgin artış vardır

Akut belirtilerle ilerleyen hastalıkta karın ağrısı, bulantı, kabızlık, taşıkardi, nöropsikiyatrik belirtiler görülür, cilt lezyonu yoktur

Porfobilinojen deaminaz (üroporfirinojen I sentaz) eksikliğinden oluşur

2. Porfiriya kutanea tarda

Üroporfirinojen dekarboksilaz aktivitesi eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkar

Erişkinlerde görülen ve en sık rastlanan porfiriyadır. Ülkemizde hekza kloro benzen zehirlenmesi sonucu sık görüldüğü için Türk porfiriyası olarak da adlandırılır

Ağır karaciğer hastalığı, alkolizm ve bazı ilaçlar semptomları başlatır; en sık görülen edinsel porfiriya türüdür

Fotosensitivite gözlenir, deride lezyonlar oluşur

İdrarda Üroporfirin ve koproporfirin miktarı artar

Karın ağrısı ve nöropsikiyatrik belirtiler görülmez

3.Herediter koproporfiriya

Koproporfirinojen oksidaz eksikliğine bağlı olarak oluşur

Erişkin dönemde ortaya çıkar

Fotosensitivite nadiren gözlenir

Akut dönemde idrarda ALA ve porfobilinojen düzeylerinde belirgin artış olur

İdrar ile dışkıda koproporfirin miktarında artış görülür, bazı hastalarda idrarda üroporfirin de artabilmektedir

4.Porfiriya variegata

Protoporfirinojen oksidaz aktivitesinde eksikliğe bağlı olarak ortaya çıkar.

Erişkinlerde, özellikle Afrika zencilerinde görülür

Akut nörolojik atak, fotosensitivite, cilt lezyonları gözlenir

Akut dönmde idrarda ALA ve porfobilinojen düzeyleri artar

İdrarda üroporfirin ve koproporfirin, dışkıda protoporfirin miktarı artar

Işığa duyarlı olan porfiriyalar:

1. Porfiriya kutanea tarda2. Herediter koproporfiriya3. Porfiriya variegata4. Eritropoetik protoporfiriya

Nörovisseral bulguları ön planda olan porfiriyalar:

1. Akut intermittant porfiriya2. Herediter koproporfiriya3. Porfiriya variegata

Bu kalıtsal hastalıkların dışında koproporfirinüri görülen durumlar:

Kurşun vb ağır metal zehirlenmeleriKaraciğer hastalıklarıAplastik anemiPernisiyöz anemi

Bu durumlarda idrarda koproporfirin düzeyi artarken üroporfirin düzeyi normal sınırlar içinde kalmaktadır