Hematopoëtische stamcelmobilisatie en afereseprocedure · Hematopoëtische stamcelmobilisatie en afereseprocedure: Praktische handleiding voor verpleegkundigen en andere professsionals

I

Praktische handleiding

voor verpleegkundigen

en andere professionals

in de gezondheidszorg

Hematopoëtische stamcelmobilisatieen afereseprocedure:

Hematopoëtische stamcelmobilisatieen afereseprocedure:Praktische handleiding voor verpleegkundigen

en andere professsionals in de gezondheidszorg

De European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) dankt de volgende personen voor hun kritische redactie en bijdragen aan deze gids:

Erik Aerts (RN) Zwitserland

Aleksandra Babic (RN) Italië

Hollie Devine (RN) VS

Francoise Kerache (RN) Duitsland

Arno Mank (RN) Nederland

Harry Schouten (MD) Nederland

Nina Worel (MD) Oostenrijk

Inhoud

Hoofdstuk 1: Overzicht van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie . . . . . . . . . . . . . . 1

Hoofdstuk 2: Mobilisatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Hoofdstuk 3: Oogst (aferese), opslag en reïnfusie van stamcellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Hoofdstuk 4: Onderwerpen bespreken met patiënten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Verklarende woordenlijst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Referenties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Aanvullende bronnen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

Notities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Inhoud

1

Breed geaccepteerde behandelstrategieën bij kanker zijn onder andere chemotherapie en radiotherapie . De reden om hoge doses chemotherapie en/of bestraling toe te dienen bij patiënten met therapiegevoelige tumoren is om de tumor te verkleinen . Hogere dosering en intensievere schema’s van deze therapieën worden vaak beperkt door toxiciteit aan organen (bijvoorbeeld van beenmerg, hart en longen) en pancytopenie . Om deze doseringsbeperkingen het hoofd te bieden, is autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (AHSCT), behandeling met hoge dosering chemotherapie ondersteund door infusie van hematopoëtische stamcellen,ontwikkeld als medische procedure om toediening mogelijk te maken van intensieve dosering van medicatiemet acceptabele orgaan- en hematopoëtische toxiciteit . Toedienen van autologe stamcellen na dosisintensieve behandeling “redt” het beenmerg door weer te zorgen voor normale hematopoëse . Na regeneratie van de beenmergfunctie kunnen patiënten genezen zijn van hun ziekte of aanvullende kankertherapie ondergaan .1,2

Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is een complexe medische procedure die gebruikt is voor behandeling en genezing van patiënten met verschillende kwaadaardige en niet-kwaadaardige aandoeningen . Hoewel het eerste gedocumenteerde gebruik van AHSCT voor de behandeling van kanker uit de jaren 1890 stamt,3 werd pas in 1978 in de literatuur melding gemaakt van genezing van patiënten met een kwaadaardige aandoening, na een klinische trial, uitgevoerd in het National Cancer Institute (Verenigde Staten) .4 Volgend op dit rapport is veel voortgang geboekt met de kunst van AHSCT en duizenden patiënten over de hele wereld zijn succesvol behandeld door middel van AHSCT .

Het begrip “autologe hematopoëtische stamceltransplantatie” wordt vaak afgewisseld met de begrippen autologe beenmergtransplantatie (aBMT), autologe perifere bloedstamceltransplantatie (aPBSCT) en autologe hematopoëtische celtransplantatie (AHCT) .5 “Autoloog” betekent dat de donorcellen die voor de procedure worden gebruikt, van de patiënt zelf afkomstig zijn, in tegenstelling tot “allogeen”, waarbij het gaat om een andere celdonor dan de patiënt zelf . In bepaalde allogene situaties wordt de term “syngeen” gebruikt als de celdonor de identieke tweelingbroer of -zus is van de patiënt . De bron van te oogsten stamcellen wordt aangemerkt met de termen “beenmerg” en “perifeer bloed” . Cellen voor de patiënt kunnen geoogst worden uit de beenmergreserves van de donor, zoals die bijvoorbeeld zijn opgeslagen in de bekkenkam, of uit het perifere bloed van de donor . Daarnaast is UCB-bloed, afkomstig uit de navelstreng en uit de placenta na de geboorte,een bron van voorloper stamcellen die in de klinische praktijk gebruikt wordt bij allogene transplantaties .6 Wanneer twee autologe stamceltransplantaties volgens een schema na elkaar plaatsvinden, wordt dit proces “tandem autologe stamceltransplantatie”6,7 genoemd .

In de ruim drie decennia na de eerste succesvolle toepassing van AHSCT is de bruikbaarheid van deze behandeling voor kwaadaardige en niet-kwaadaardige aandoeningen algemeen erkend (Tabel 1) .8 Bij relaps van kwaadaardige aandoeningen kunnen gewone chemotherapiebehandelingen leiden tot onacceptabele mate van beenmergsuppressie (myelosuppressie), resulterend in een laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes en bloedarmoede (anemie) . Dit verhoogt het risico van mogelijk fatale infecties en bloedingen . Daarom krijgt de patiënt na de chemotherapie een stamceltransplantatie om het beschadigde beenmerg te regenereren .Zo is reïnfusie van autologe stamcellen een therapeutische optie geworden om langdurige myelosuppressie te verminderen .9-11 Uit gegevens blijkt dat therapie met hoge dosering in combinatie met stamcelredding een positief effect heeft op de mate van respons bij ziekte . Bij sommige patiënten verbetert het echter niet de mate van totale overleving in vergelijking met conventionele chemotherapie . In bepaalde situaties, zoals bij de behandeling van refractair of recidief Hodgkin’s lymfoom of chronische lymfocytische leukemie, is de rol van AHSCT daarom nog niet eenduidig12-15 en blijven indicaties voor AHSCT in ontwikkeling .

Hoofdstuk 1:Overzicht van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie

Hoofdstuk 1: Overzicht van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie

Hoofdstuk 1: O

verzicht

Hematopoëtische stamcelmobilisatie en afereseprocedure: Praktische handleiding voor verpleegkundigen en andere professionals in de gezondheidszorg

2 3

Tabel 1. Indicaties voor autologe hematopoëtische stamceltransplantatie bij volwassenen8

ZiekteAlgemeen

geaccepteerde standaardbehandeling

Optioneel op basisvan risico’s en

voordelen

In onderzoeksverband of aanvullende studies nodig

In het algemeenniet aanbevolen

Acute lymfatischeleukemie

CR1 (standaard,gemiddeld of hoog risico)

CR2 (beginnende relaps)Teruggekeerde of refractaire ziekte

Acute myeloïdeleukemie

CR1 (gemiddeld risico)

M3 (moleculair CR2)

CR1 (laag of hoog risico)CR2

CR3 (beginnende relaps)M3 (moleculaire persistentie)

Teruggekeerde of refractaire ziekteChronische lymfatische leukemie

Hoog risico ziekte

Chronische myeloïde leukemie

Eerst (CP), bij falen van imanitib, versnelde fase

of > eerste CP

Blastencrisis

Myelofibrose Primair of secundair met eengemiddelde of hoge Lille-score

Myelodysplastischsyndroom

RAEBtsAML in CR1 of CR2

RARAEB

Verder gevorderde stadiaDiffuus grootcellig B-cel NHL

Chemosensitieve relaps; ≥ CR2

CR1 (gemiddeld of hoog IPI bij diagnose

Refractaire ziekte

Mantelcel-lymfoom

CR1Chemosensitieve relaps;

≥ CR2

Refractaire ziekte

Lymfoblastischlymfoom enBurkitt’s lymfoom

CR1Chemosensitieve relaps;

≥ CR2

Refractaire ziekte

Folliculair B-cel NHL Chemosensitieve relaps; ≥ CR2

CR1 (gemiddeld of hoog IPI bij diagnose)

Refractaire ziekte

T-cel NHL CR1 Chemosensitieve relaps; ≥ CR2

Refractaire ziekte

Hogdkin’s lymfoom Chemosensitieve relaps; ≥ CR2

Refractaire ziekte CR1

Nodulair lymfocyt predominant Hodgkin’slymfoom

Chemosensitieve relaps; ≥ CR2

Refractaire ziekte

CR1

Multipel myeloom

Amyloïdose Ernstige aplastischeanemie

Paroxismale nocturnale hemoglobinurie

Borstkanker* Adjuvant bij hoog risico ziekte Respons bij metastase

Respons bijmetastase

Kiemceltumoren Derdelijns refractair Gevoelige relapsen

Eierstokkanker CR/PR Platinagevoelige relapsMedulloblastoom* Post-operatief Post-operatief

Kleincellige longkanker Beperkte ziekte

Niercelcarcinoom Metastatisch, cytokine-refractair

Weke delen-sarcoom Respons bij metastase

Immunologische cytopenie

Systemische sclerose

Reumatische artritis

Multipele sclerose

Systemischelupus erythematose

Ziekte van Crohn Chronische Inflammatoire demyeliniserendepolyradiculo-neuropathie

CP: Chronische fase; CR1,2,3: eerste, tweede of derde complete remissie; CR/PR: complete respons/partiële respons; IPI: International Prognostic Index; NHL: non-Hodgkin’s lymfoom; RA: refractaire anemie; RAEB: refractaire anemie met excessief veel blasten; RAEBt: refractaire anemie met excessief veel transformerende blasten; sAML: secundaire acute myelogene leukemie; √ indiceert gebruik van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie ongeacht het stadium .

* Bij patiënten met metastatische responsieve borstkanker of medulloblastoom kan autologe hematopoëtische stamceltransplantatie worden overwogen als de voordelen opwegen tegen de risico’s, hoewel aanvullende studies nodig zijn .

Hoofdstuk 1: Overzicht van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie

Een AHSCT is een complex proces waarbij een multidisciplinaire aanpak en gebruik van middelen nodig zijn . In het verleden werd deze behandeling alleen verricht in grote academisch-medische centra . Dankzij de medische vooruitgang en onze kennis van de AHSCT-procedure krijgen patiënten deze behandeling nu echter ook in regionale centra . Het proces van stamceltransplantatie is samen te vatten in 8 specifieke fasen (Figuur 1): (1) toediening van producten voor mobilisatie, (2) mobilisatie, (3) oogst, (4) preparatie van het product voor opslag, (5) cryopreservering, (6) toediening van preparatief regime, (7) stamceltransplantatie en (8) engraftment van stamcellen en herstel .1,2,6,16 Zie Hoofdstuk 3 voor een nadere uitleg per fase .

Stamcellen worden gestimuleerd vanuit debeenmergruimte naar de bloedbaan te gaan

Injectie

Oogsten van gemobiliseerde stamcellen uit hetbloed met het aferese-apparaat

1Mobilisatie Oogst

2 3

Geoogste stamcellen worden opgeslagen ininfuuszakken

Voorbereidingvoor opslag

4

bloedvat

beenmerg

Bevriezing van stamcellen voor gebruik navoltooiing van het preparatieve regime

Toediening van preparatief regime met het doel achtergebleven kankercellen te doden en leefruimtete maken voor nieuwe cellen

-70˚ C

CryopreservatieChemotherapieen/of bestraling

6

Injectie van producten voor mobilisatie

Een doel van autologe stamceltransplantatie is dat geïnjecteerde stamcellen kunnen uitgroeien tot functionele bloedcomponentenzoals neutrofielen en bloedplaatjes . Eerste tekenen van uitgroei en herstel zijn onder andere verhoogde absolute aantallenneutrofielen en bloedplaatjes .

500

Tijd na Transplantatie

Abs

olut

e aa

ntal

neu

trofi

elen

(AN

C)

Tijd na Transplantatie

20,000

Blo

edpl

aatj

es

8Uitgroei van stamcellen en herstel

Geoogste stamcellen worden ontdooid en per infuus teruggebracht in het lichaam

Stamceltransplantatie7

Figuur 1. Het proces van stamceltransplantatie1,2,6,16

5


4 5

Als eenmaal is vastgesteld dat patiënten in aanmerking komen voor AHSCT, ondergaan ze uitgebreid onderzoek

om er zeker van te zijn dat ze de procedure kunnen verdragen . Patiënten krijgen exogene medicatie toegediend

om de migratie te stimuleren van voorlopercellen vanuit het beenmerg naar het perifere bloed . Deze cellen

worden geoogst via aferese . Aan het einde van de aferese worden de cellen verwerkt en gecryopreserveerd

voor toekomstig gebruik . De bewaartijd van het product is enkele weken tot maanden, hoewel sommige

onderzoekers hebben gerapporteerd dat ze het product tot 14 jaar hebben bewaard zonder verlies van

levensvatbaarheid van het product .17-19 Na de aferese kunnen patiënten aanvullende chemotherapie krijgen

om hun onderliggende ziekte te behandelen, of ze kunnen direct een preparatief regime ondergaan voor de

transplantatie (hoge dosis chemotherapie met of zonder radiotherapie), gevolgd door infusie van eerder

geoogste stamcellen . De eerste tekenen van engraftment van stamcellen, bestaande uit een toename van het

aantal witte bloedcellen (WBC), treden in de regel 2 tot 4 weken na infusie van autologe stamcellen op .1,2

Hoofdstuk 2: Mobilisate

Hoofdstuk 2: Mobilisatie

Hematopoëse verwijst naar de productie van cellulaire bloedbestanddelen . Dit proces vindt continu plaats om de normale functie van het immuunsysteem en de hemostase in stand te houden . Bij volwassenen treedt hematopoëse primair op in het beenmerg van het bekken, het borstbeen, de wervelkolom en de schedel .20,21

De productie van volwassen bloedcellen treedt specifiek op in de micro-omgeving van het beenmerg (Figuur 2) .20-22

Figuur 2. Micro-omgeving van het beenmerg20-22

Botmatrix

Hematopoëtischestamcellen

Osteoclast

Stromale cellen

Bloedvat

Alle bloedcellen zijn afgeleid van algemene hematopoëtische stamcellen ook wel pluripotente stamcellen genoemd . Deze cellen hebben het vermogen tot ongelimiteerde zelfvernieuwing en kunnen differentiëren in alle soorten volwassen bloedcellen . De pluripotente stamcel kan differentiëren in 1 of 2 typen gecommiteerde voorlopercellen – de gecommiteerde myeloïde voorloper en de gecommitteerde lymfoïde voorloper . Deze gecommiteerde voorlopercellen kunnen verder differentiëren in celcomponenten via een ingewikkelde cascade van gebeurtenissen (Figuur 3) . Het eindresultaat is de productie van cellen van het myeloïde type en het lymfoïde type . Cellen van het myeloïde type, zoals rode bloedcellen, bloedplaatjes, macrofagen en neutrofielen zijn verantwoordelijk voor de voeding van weefsel, toevoer van zuurstof, bloedviscositeit, stolling en immuunfuncties zoals aangeboren en adaptieve immuniteit . De componenten van het lymfoïde type, te weten T-cellen en B-cellen, vormen de basis voor het adaptieve immuunsysteem .2,20

Cytokinen spelen een integrale rol in de hematopoëse . Als voorlopercellen worden blootgesteld aan cytokinen, kan de maturatie-cascade optreden voor de productie van gecommitteerde volwassen bloedcelcomponenten . Voorbeelden van belangrijke cytokinen zijn te zien in Figuur 3 . Deze cytokinen worden endogeen aangetroffen, hoewel sommige tijdens het oogsten van stamcellen vaak exogeen aan patiënten worden toegediend om te trachten de oogsttijd van stamcellen te verkorten .21-25 Voorbeelden van deze exogene cytokinen zijn filgrastim (geglycosyleerd granulocyt koloniestimulerende factor [G-CSF]) en lenograstim (niet-geglycosyleerd G-CSF) .

Hoofdstuk 2: M

obilisatie


6 7

Differentiation Differentiation

Monocyte/macrophage

M-CSFGM-CSF

G-CSF

GM-CSFIL-2IL-7IL-12

additional IL-3

IL-3

Granulocyte EosinophilB cell T cell

Committed myeloid precursor cellsCommitted lymphoid precursor cells

SCFEpo Tpo

Red bloodcell

Platelets

Differentiated cells

Cytokines

Haematopoietic stem cell

Figuur 3. Maturatie-cascade van stamcellen2,20

Differentiatie Differentiatie

Monocyt/macrofaag

M-CSFGM-CSF

G-CSF

GM-CSFIL-2IL-7

IL-12additional IL-3

IL-3

Granulocyt Esino�elB cel T cel

Gecommitteerde myeloïde progenitorcellenGecommitteerde lymfoïde progenitorcellen

SCFEpo Tpo

Rode bloedcel

Bloedplaatjes

Gedifferentiëerde cellen

Cytokines

Hematopoëtische stamcel

Chemokinen zijn een subset van cytokinen die geassocieerd zijn met een specifieke receptor en die helpenbij de voortbeweging van cellen . Stromale cellen zijn cellagen die de micro-omgeving van het beenmerg ondersteunen .Deze cellen produceren de chemokine stamcel-afgeleide factor-1 alfa (SDF-1α) . Deze chemokine is een belangrijk signaleringsmolecuul dat betrokken is bij de proliferatie, “homing” en engraftment van stamcellen . Gedurende een bepaalde tijd in hun ontwikkeling vertonen stamcellen expressie van de chemokinereceptor CXCR4 . CXCR4 isverantwoordelijk voor het verankeren van stamcellen in de micro-omgeving van het beenmerg . Wanneer CXCR4 enSDF-1α binden, treedt ook interactie op tussen integrinen en celadhesiemoleculen . Verankering van stamcellen in de micro-omgeving van het beenmerg treedt op door de continue productie van SDF-1 α door stromale cellen . Het verlies van binding aan de stromale cellen, in combinatie met het verlies van SDF-1α-activiteit, zorgt voor hetloslaten van stamcellen in de perifere bloedbaan . Blokkade van deze receptor met een chemokine-antagonist (zoalsplerixafor) heeft het aantal circulerende hematopoëtische stamcellen (HSC’s) verhoogd en geholpen bij het oogstenvan stamcellen bij patiënten met multipel myeloom en lymfoom .26-31

Epo: erytropoietine; G-CSF: granulocyt koloniestimulerende factor; GM-CSF: granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor; IL: interleukine; M-CSF: macrofaag koloniestimulerende factor; SCF: stamcelfactor; Tpo: trombopoietine .

Pluripotente stamcellen vertonen expressie van het CD34 antigeen op het celoppervlak . Deze marker is de indicator

die het meest gebruikt wordt in de klinische praktijk om de mate en efficiëntie vast te stellen van stamceloogst uit

perifeer bloed .25 Hoewel ze geen volledig beeld geven van de hoeveelheid en de kwaliteit van de geoogste cellen,

worden bloedmonsters van oogsten geanalyseerd om het aantal aanwezige CD34+-cellen vast te stellen . Als de

beoogde opbrengsten bereikt zijn, wordt het oogsten van cellen afgerond en worden de cellen opgeslagen voor toekomstig

gebruik . De standaard beoogde opbrengsten binnen behandelcentra onderling kunnen variëren en het specifieke doel

voor een patiënt is gerelateerd aan de onderliggende ziekte, de bron van de stamcellen en het type transplantatie

dat moet worden uitgevoerd . Over het algemeen wordt een beoogde opbrengst van 2 x 106 CD34+-cellen/kg

lichaamsgewicht beschouwd als het minimum voor autologe transplantatie, met als optimale niveaus ≥ 5 x 106 CD34+

-cellen/kg voor een enkelvoudige transplantatie en ≥ 6 x 106 CD34+-cellen/kg voor een tandemtransplantatie .23,25,32-36

In het verleden werden voor het oogsten van stamcellen

beenmergcellen verwijderd uit de bilaterale posterior

bekkenkam van een patiënt (Figuur 4) onder algehele

narcose in een operatiekamer van een ziekenhuis . Dankzij

de voortgang van de medische technologie worden

stamcellen tegenwoordig echter meestal geoogst via

aferese (Figuur 5) . Het oogsten van stamcellen uit perifeer

bloed wordt beschouwd als de beste methode voor

mobilisatie voorafgaand aan AHSCT, vanwege het gemak

voor de patiënt, afgenomen morbiditeit en snellere uitgroei

van WBC’s en bloedplaatjes . Aanvullende vergelijkingen

tussen het oogsten uit beenmerg en perifeer bloed voor

autologe transplantatie worden samengevat in Tabel 2 .1,2,37-40

Tabel 2. Voordelen en nadelen van methoden voor hematopoëtische stamceloogst1,2,37-40

Methode van oogsten Voordelen Nadelen

Beenmerg • eenmalig oogsten

• niet nodig een speciale katheter te plaatsen

• Gebruik van cytokinen onnodig

• wordt uitgevoerd in een acute zorgsetting omdat algehele narcose nodig is

• uitgroei van neutrofielen en bloedplaatjes duurt langer

• Hogere mate van morbiditeit en mortaliteit

• Meer kans op tumorcelcontaminatie van het product

Perifeer bloed

• Vereist geen algehele narcose en kan poliklinisch gebeuren

• Snellere uitgroei van neutrofielen en bloedplaatjes

• In verband gebracht met lagere morbiditeit en mortaliteit

• Mogelijk minder kans op tumorcelcontaminatie van het product

• Oogsten kan enkele dagen duren

• Soms is voor het oogsten plaatsing nodig van een dubbel-lumen katheter met grote opening

• Bloedingen, embolieën en infecties zijn mogelijke complicaties bij het inbrengen van een centraal-veneus katheter

Figuur 4. Oogsten uit beenmerg



8 9

De concentraties van HSC’s zijn in het been-merg 10 tot 110 maal groter dan in de periferebloedbaan .1 Daarom zijn methoden nodig omde circulerende concentraties van HSC’s teverhogen om te zorgen voor adequate ensuccesvolle oogsten . Middelen die wordengebruikt om HSC’s te mobiliseren omvattende toediening van cytokinen al dan niet incombinatie met chemotherapie vooraf-gaand aan geplande oogstperioden .

Filgrastim en lenograstim zijn bekende producten voor mobilisatie die als monotherapie worden toegepast en beidemiddelen hebben betrouwbaar aangetoond dat zij de concentraties van HSC’s in de circulatie hebben vergroot .41,42

Het wordt aangenomen dat G-CSF de mobilisatie van HSC stimuleert door de expressie van SDF-1α-gen en proteïne-niveaus te verminderen, terwijl het de proteasen stimuleert die de interactie tussen HSC’s en de beenmergomgeving kunnen blokkeren .43-46 Het werkingsmechanisme van G-CSF wordt geïllustreerd in Figuur 6 .43-46 De aanbevolen dosisfilgrastim en lenograstim is 10 μg/kg/dag via subcutane injectie gedurende meerdere dagen .47,48 Deze groeifactorenworden echter typisch gegeven bij een totale dagelijkse dosis van 3-24 μg/kg/dag .25 Gegevens wijzen erop dat verdeelde doses G-SCF (dus tweemaal daags 5 μg lenograstim/kg) een beter effect hebben dan toediening van eenenkelvoudige dosis (dus eenmaal daags 10 µg lenograstim/kg) omdat ze een grotere oogst produceren van CD34+-cellen en er minder afereseprocedures nodig zijn .49-51 De huidige klinische praktijk geeft echter niet de voorkeur aan het ene schema boven het andere .

Figuur 6. Werkingsmechanisme van G-CSF43-46

protease- uitscheiding

Osteoblast

Beenmerg

Bloedvat

CD34+-cellen

G-CSF

Stromale cel

Neutro�el

SDF-1α

Proliferatie

AdhesiemolecuulCXCR4

CXCR4: chemokine-receptor 4; G-CSF: granulocyt koloniestimulerende factor; SDF-1α: stromacel afgeleide factor 1-alfa .

Figuur 5. Oogst via aferese Omdat het gebruikelijk is dat er een verhoging optreedt van HSC’s na herstel van myelosuppressieve chemotherapie, iser bij een andere methode om HSC’s te mobiliseren sprake van toediening van chemotherapie, meestal in combinatiemet cytokinen .22,24,25 Dit wordt vaak “chemomobilisatie” genoemd . Chemotherapie en cytokinen werken synergetischsamen om HSC’s te mobiliseren, hoewel het exacte mechanisme voor mobilisatie na chemotherapie nog niet geheelverklaard is . Mogelijke mechanismen voor mobilisatie na chemotherapie omvatten de effecten van chemotherapie op expressie van celadhesiemoleculen in het beenmerg en door chemotherapie veroorzaakte schade aan stromalecellen in het beenmerg . Deze leiden beide tot verhoogde circulerende concentraties van HSC’s als gevolg van verstoring van de micro-omgeving van het beenmerg .28 De kinetiek van CD34+-celproductie en WBC-productie na chemotherapie en toediening van groeifactor worden weergegeven in Figuur 7 .

Chemotherapeutische werkzame bestanddelen die het meest worden gebruikt voor chemomobilisatie omvatten hoge doseringen van cyclofosfamide en etoposide .22,25,38 Filgrastim (5 μg/kg/dag) kan gebruikt worden als de cytokinepartner bij chemomobilisatie .47 Omdat er geen chemotherapie-mobilisatieregime aangetoond heeft beter te zijn dan andere, kunnen sommige klinische behandelaars ervoor kiezen patiënten te mobiliseren tijdens een cyclus van een ziektegestuurde chemotherapie- behandeling . Voorbeelden van gebruikte behandelingen zijn cyclofosfamide, doxorubicin,

vincristine en prednison (CHOP) en ifosfamide, carboplatin en etoposide (ICE) .25 Daarnaast is niet gebleken dat het gebruik van rituximab (een monoklonaal antilichaam gericht op cellen met CD20-expressie) voorafgaand aan de mobilisatie leidt tot lagere oogst van CD34+-cellen; het kan juist helpen om de mate van tumorbesmetting in het geoogste product te verkleinen .52,53 Een overzicht van nadelige bijwerkingen die in verband worden gebracht met veelgebruikte chemotherapie staat in Tabel 3 .54, 55

Tabel 3. Complicaties* geassocieerd met chemotherapie die veel gebruikt worden bij mobilisatie (zoals cyclofosfamide of etoposide)54,55

Bijwerkingen op korte termijn Bijwerkingen op lange termijn

• Algehele malaise (zwakte)• Onvruchtbaarheid• Maag-darmkanaal symptomen (diarree, misselijkheid, braken, verlies van

eetlust, onaangenaam gevoel of pijn in de maag)• Aandoening van huid en slijmvlies (uitslag, structuurverandering van nagels,

alopecia, mucositis)• Myelosuppressie (trombocytopenie, leukopenie)• Infuusgerelateerde bijwerkingen (zoals lage bloeddruk, opvliegers, pijn op de borst,

koorts, diaforese, cyanose, urticaria, angio-oedeem en bronchospasmen)• Allergische reactie• Tekenen van infectie, zoals rillingen of koorts• Bloed in de urine (kan duiden op schade aan de blaas)• Bloed in de ontlasting

• Verminderde urinering (kan duiden op nierschade)

• Problemen met ademhaling of vochtretentie (kunnen duiden op congestief hartfalen)

• Secundaire maligniteiten (kunnen zich presenteren als ongewone moedervlekken, huidzweren die niet genezen of ongewone bulten)

*Zie productinformatie voor de volledige lijst van bijwerkingen

Figuur 7. Gegeneraliseerde kinetiek van mobilisatie vanleucocyten en CD34-cellen in het perifere bloed na toedieningvan chemotherapie en cytokine

Chemotherapie

LeukocytenCD34+ cellen

Aferese

1 5 10Aantal dagen na toediening van chemotherapie

Cel

nive

au

G-CSF

G-CSF: granulocyt koloniestimulerende factor .



10 11

Plerixafor is een nieuw middel dat onlangs in deEuropese Unie is goedgekeurd voor gebruik incombinatie met G-CSF bij patiënten met lymfoomen multipel myeloom wiens cellen niet goed temobiliseren zijn, om stamcellen te mobiliseren vanuit het beenmerg naar het perifere bloed omze te oogsten voor autologe transplantatie .56 Het kleine molecuul perixafor is een CXCR4-antagonist dat zorgt voor reversibele blokkeringvan de interactie tussen CXCR4 en SDF-1α (zie het werkingsmechanisme van plerixafor in Figuur 8) .57-61 Het is aangetoond dat het gebruik van plerixafor in combinatie met G-CSF het oogstenvan CD34+-cellen verbetert bij patiënten met lymfoom en multipel myeloom, in vergelijking met het gebruik van alleen G-CSF .30,62,63 Een overzicht van zeer vaak voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van filgrastim, lenograstim en plerixafor is te zien in Tabel 4 .47,48,56,64

Helaas blijkt dat er soms na het verzamelen vanHSC’s een magere oogst van stamcellen is . Debelangrijkste risicofactor voor inadequate mobilisatieis de hoeveelheid myelosuppressieve chemo-therapie die een patiënt voorafgaand aan het oogsten heeft ondergaan . Middelen die toxisch zijn voor stamcellen, zoals cyclofosfamide (doseringen > 7,5 g/m2), melfalan, carmustine, procarbazine, fludarabine, stikstofmosterd en chlorambucil zijn vooral schadelijk voor stamceloogsten . Een overzicht van overige risicofactoren die in verband gebracht worden met een lage oogst van CD34+-cellen is te zien in tabel 5 .25,65-73

Tabel 4. Zeer vaak voorkomende (>10%) bijwerkingen* die in verband worden gebracht met middelen gebruikt voor stamcelmobilisering47,48,56,64

Product Bijwerkingen

Filgrastim • Pijn aan skeletmusculatuur

Lenograstim • Pijn aan botten en rug• Leukocytose en trombocytopenie• Voorbijgaande verhoging in leverfunctietesten• Verhoogd LDH• Hoofdpijn en asthenie

Plerixafor • Diarree en misselijkheid• Reacties op injectie- en infusieplaatsen

LDH: lactaatdehydrogenase

* Zie de samenvattingen van productkenmerken voor volledige overzichten van bijwerkingen .

Figuur 8. Werkingsmechanisme van plerixafor57-61

Osteoblast

Beenmerg

Bloedvat

CD34+ cellen

PlerixaforPlerixaforPlerixafor

Stromale cel

Neutrophil

SDF-1α

CXCR4

CXCR4: chemokine-receptor 4; SDF-1α: stromacel afgeleide factor 1-alfa .

Tabel 5. Risicofactoren en kenmerken die in verband worden gebracht met slechte mobilisatie van autologe stamcellen25, 65-73

• Soort en hoeveelheid chemotherapie die de patiënt voorafgaand aan de mobilisatie werd toegediend• Hogere leeftijd (>60 jaar)• Meerdere cycli van voorgaande chemotherapie ter behandeling van onderliggende ziekte• Bestraling• Korte tijdsinterval tussen chemotherapie en mobilisatie• Overmatige ziektelast• Refractaire ziekte• Tumorinfiltratie van het beenmerg• Eerder gebruik van lenalidomide• Aanwijzingen van slechte mergfunctie (bijvoorbeeld een laag aantal bloedplaatjes en CD34+-cellen in het bloed) ten

tijde van de mobilisatie

Er zijn weinig opties voor patiënten bij wie mobilisatie slecht verloopt, en de standaard handelwijze bij deze patiënten is nog in ontwikkeling en is vooralsnog niet goed gedefinieerd . Bij de huidige acceptabele strategieën voor een tweede mobilisatie worden de doseringen van chemotherapie en/of cytokinen verhoogd, wordt een combinatie van cytokinen gebruikt of wordt de tijd verlengd tussen de chemotherapie ter behandeling van de onderliggende ziekte en de aferese . Een alternatieve strategie is om HSC direct uit het beenmerg te oogsten . Dit verdient echter niet de voorkeur boven de eerder genoemde methoden, vanwege de tragere uitgroei van cellen, de intensievere procedure (langere ziekenhuisopname en meer ondersteunende zorg) en een hoger mortaliteitsrisico .25,35,65,66,74-76 Veelbelovender is het gebruik van nieuwere en onlangs goedgekeurde middelen (zoals plerixafor) als onderdeel van gevestigde mobilisatietechnieken om de oogst van stamcellen te vergroten tijdens het verzamelen . In Tabel 6 staat een vergelijkend overzicht van mobilisatiemethoden .22,24,25,28,37-39

Tabel 6. Vergelijking van mobilisatiemethoden 22,24,25,28,37-39,77-81 Mobilisatieregime Kenmerken

Filgrastim of lenograstim • Lage toxiciteit• Poliklinische toediening• Kan door patiënt zelf worden toegediend• Effectief bij de meeste patiënten• Voorspelbare mobilisatie en daardoor gemakkelijke afereseschema• Kortere tijd tussen toediening en oogst vergeleken met groeifactor + chemotherapie• Botpijn• Lagere stamceloogst vergeleken met groeifactor + chemotherapie

Filgrastim of lenograstim + chemotherapie

• Hogere stamceloogst vergeleken met alleen groeifactor• Minder aferesedagen• Mogelijke antikankeractiviteit• Kan een belemmering zijn voor toekomstige stamcelmobilisatie• Ziekenhuisopname kan nodig zijn• Wordt in verband gebracht met een verhoogd aantal bijwerkingen• Geen voorspelbare resultaten• Langere tijd tussen toediening en oogst vergeleken met groeifactor• Lage voorspelbaarheid van piektijd van aantal CD34+-cellen in het perifere bloed

Filgrastim of lenograstim + plerixafor

• Lage toxiciteit• Poliklinische toediening• Lage kans op mislukking• Hoge waarschijnlijkheid van optimale oogst van CD34+-cellen• Effectief bij patiënten bij wie mobilisatie moeizaam is• Voorspelbare mobilisatie en daardoor gemakkelijke afereseschema• Kortere tijd tussen toediening en oogst vergeleken met groeifactor + chemotherapie• Bijwerkingen in het maag-darmkanaal


13

Voordat het proces van het oogsten van stamcellen in gang kan worden gezet, moeten patiënten grondig wordenonderzocht om vast te stellen of zij acceptabele kandidaten zijn voor transplantatie en alle procedures kunnen verdragen .Sommige medische, verpleegkundige en psychosociale onderzoeken kunnen plaatsvinden voor het eerste bezoek ofverwijzing van een patiënt aan een transplantatiedienst of kliniek . De primair behandelende hematoloog/oncoloogvan de patiënt fungeert vaak als eerste contactpersoon voor de patiënt gedurende het transplantatieproces . Alle testen, onderzoeken en voorlichting die moeten plaatsvinden gedurende het transplantatieproces van een patiënt vereisen dat een veelheid van gezondheidszorgdeskundigen samenwerken om deze complexe medische procedure in goede banen te leiden .

Het medisch vooronderzoek is de eerste stap die een patiënt moet voltooien als hij een AHSCT ondergaat . Hiervoor moetde primair behandelend medisch oncoloog de patiënt verwijzen naar een transplantatiecentrum of –dienst . De artsvoorziet het transplantatieteam van informatie die vaak gegevens bevat over de zorg die de patiënt tot op dat moment heeft ondergaan, zoals medische geschiedenis, stadiëring van de ziekte, samenvatting van kankerbehandeling en respons en complicaties die tijdens de therapie zijn ervaren . Deze informatie gaat vergezeld van alle beschikbare resultaten van radiologische en laboratoriumtesten .

Na evaluatie van de medische gegevens van de patiënt zal het transplantatieteam hun eigen serie testen en onder-zoeken in gang zetten om te beoordelen of de patiënt in aanmerking komt om verder te gaan met stamceloogst en transplantatie . Hiervoor moet de patiënt opnieuw worden onderzocht om de huidige ziektestatus te verifiëren of vast te stellen, de functie van diverse organen te toetsen (zoals nieren, lever en longen), de afwezigheid vast testellen van bepaalde comorbide aandoeningen en infectieziekten (zoals congestief hartfalen en de aanwezigheid vanhumaan immunodeficiëntie virus), en de algehele lichamelijke en psychosociale conditie van de patiënt te onderzoeken .Rond die tijd wordt ook een uitgebreide voorlichting gestart aan de patiënt en diens familie en/of verzorgers . Vaak zal een verpleegkundige (klinisch verpleegkundige, verpleegkundigenopleider of verpleegkundig coördinator)het voorlichtingsproces coördineren voor de patiënt en allen die bij de zorg betrokken zijn (zie Hoofdstuk 4) .

Nadat is vastgesteld dat een patiënt in aanmerking komt voor transplantatie is de volgende stap om hem voor tebereiden op het oogstproces . De voorkeursmethode voor veneuze toegang is door het plaatsen van een perifere kathetertijdens een aferese-sessie (bijvoorbeeld door deze in te brengen in de antecubitale ader) . Bij patiënten bij wie hetplaatsen van een perifere lijn niet mogelijk is, wordt voor de eerste stamceloogst de juiste katheter geselecteerd en centraal-veneus (bijvoorbeeld in de inwendige halsslagader) geplaatst . Katheters die gebruikt worden voor afereseprocedures moeten grote fluctuaties in het circulerende bloedvolume aankunnen . Het gaat daarom vaak omdubbellumen katheters met grote opening die tijdelijk kunnen worden gebruikt om cellen te verzamelen, of permanentkunnen worden geplaatst om gedurende het hele transplantatieproces te gebruiken . Zoals het geval is bij de meestekatheters die geplaatst worden in het gebied van de bovenste extremiteiten, moeten patiënten gecontroleerd wordenop tekenen en symptomen van hypotensie, kortademigheid en verminderde ademgeluiden . Deze kunnen duiden opperforatie van de aderwand, hemothorax en/of pneumothorax, wat allemaal zeldzame, maar ernstige complicaties zijndie kunnen optreden . In sommige gevallen kunnen katheters voor de aferese centraal aangebracht worden in eendijbeenader als patiënten een verhoogd risico lopen wanneer een katheter wordt aangebracht in de bovenste extremiteit of de borstwand . Voor centraal aangebrachte katheters wordt radiografisch onderzoek gebruikt om te verifiëren of een katheter goed is aangebracht, alvorens groen licht te geven voor gebruik . Daarnaast moeten de instructies voor behandeling van de katheter ter voorkoming van infecties en bewaking van de integriteit uitgebreid worden doorgenomen met de patiënt en/of verzorgers .1,2,16,82,83

Voorbereiding voor stamceloogst in een aferesecentrum of unit is de stap die volgt op het pre-transplantatieonderzoek en de plaatsing van het katheter . Patiënten krijgen advies en counseling over de therapieën die zij zullen ondergaan gedurende de mobilisatie, onder meer het toedieningsschema en verwachte bijwerkingen worden besproken . Zoals

Hoofdstuk 3: Oogst (aferese), opslag en reïnfusie van stamcellen

Hoofdstuk 3: O

ogst (aferese), opslag en reïnfusie van stam

cellen



14 15

beschreven in Hoofdstuk 2, omvatten middelen die gebruikt worden in dit stadium van AHSCT gewoonlijk enkelvoudige cytokinen (zoals filgrastim) die al dan niet in combinatie worden toegediend met bepaalde chemotherapie, een vastgestelde cyclus van ziektespecifieke chemotherapie of sinds recenter datum, filgrastim of lenograstim in combinatie met plerixafor .Als het mobilisatieregime eenmaal in gang is gezet kunnen patiënten verwachten dat hun eerste aferese-sessie binnen4 tot 5 dagen zal plaatsvinden, of in sommige gevallen binnen 2 tot 3 weken .1,16,83 De mate van mobilisatie wordt vastgestelddoor het WBC-gehalte van een patiënt vast te stellen . Seriële metingen van het WBC-gehalte van de patiënt helpen deklinisch behandelaar het juiste moment te bepalen om te beginnen met de oogstprocedures . Daarnaast kunnen centrahet gehalte CD34+-cellen in het perifere bloed gebruiken als surrogaat voor de mobilisatiestatus . De vastgesteldedrempels voor het in gang zetten van de aferese kan tussen centra onderling variëren, maar zij liggen gewoonlijk tussende 5 tot 20 CD34+-cellen per microliter . Hoewel het CD34+-gehalte in het perifere bloed bruikbaar is om deeffectiviteit van de mobilisatie te meten, kan het variabel zijn binnen een centrum en bij verschillende centra .35,84,85

Als de mobilisatie eenmaal een optimaal niveau heeftbereikt, kan een patiënt ingepland worden voor sessiesin het aferesecentrum . Een aferesespecialist dieuitgebreid is opgeleid in het verzamelen van stamcellen,is verantwoordelijk voor de apparatuur die tijdenshet oogstproces wordt gebruikt (Figuur 9) . Klinischverpleegkundigen die in de aferese-unit werken zijnverantwoordelijk voor de voorlichting aan de patiëntover het proces van stamceloogst en voor het controlerenvan patiënten op eventuele bijwerkingen . Patiënten worden op de aferesemachine aangesloten via hunkatheter . Eén lumen wordt gebruikt om bloed af te nemenbij de patiënt en in de machine te transporteren . Hierwordt het bloed bij hoge snelheid rondgedraaid in eencentrifugeruimte die binnen in de celscheidings-machine zit . De gewenste stamcellen worden gedurendede gehele procedure verzameld, in cycli of aaneen-gesloten, en de resterende bloedcomponenten worden teruggebracht in de patiënt door het tweede lumen vanhet katheter . Dit tweede lumen kan ook worden gebruikt voor intraveneuze toediening van vloeistoffen, elektrolyt-supplementen en medicatie aan de patiënt . Elke aferese-

sessie duurt ongeveer 2 tot 5 uur en in die tijd wordt tot 30 liter bloed, of 6 maal het gemiddelde totale menselijke bloedvolume verwerkt . Oogsten kan dagelijks plaatsvinden totdat de targetniveaus van CD34+ bereikt zijn . Het afereseproces kan tot 4 dagen duren, afhankelijk van de kenmerken van de patiënt en het gebruikte mobilisatieregime .2,16,17,82,86-88

Afereseprocedures zijn relatief veilig . Hoewel het mortaliteitscijfer heel laag is met naar schatting 3 sterfgevallen per 10 .000 procedures,89 wordt aferese wel in verband gebracht met enige morbiditeit . Citraat is een antistollingsmiddel dat gebruikt wordt tijdens het afereseproces om bloedstolsels te voorkomen . Een van de bekendste bijwerkingen gedurende deze procedure is dan ook citraattoxiciteit, die zich manifesteert als hypocalcemie . Dit treedt op als gevolg van het binden van geioniseerd serumcalcium, wat leidt tot hypocalcemie . Tekenen en symptomen van citraattoxiciteit en de behandeling ervan worden beschreven in Tabel 7 . Controle van het calciumniveau in het serum voor en tijdens de aferese kan de kans op hypocalcemie verkleinen .16,82,90 Andere nadelige bijwerkingen van citraattoxiciteit zijn hypomagnesiëmie, hypokalemie en metabolische alkalose . Net als calcium is magnesium een tweewaardig ion dat bindt aan citraat . Afname van magnesiumniveaus in het serum zijn vaak uitgesprokener en duren langer om weer te normaliseren dan afwijkingen van het calciumniveau . Tekenen van hypomagnesiëmie, hypokalemie en metabolische alkalose en de behandeling ervan worden beschreven in Tabel 7 . 16,82,90

Figuur 9. Voorbeeld van een aferesemachine

Tabel 7. Gebruikelijke bijwerkingen bij aferese16,82,90 Bijwerking Oorzaak Tekenen en symptomen MaatregelCitraattoxiciteit Antistollingsmiddel

(citraat) toegediendtijdens aferese

Hypocalcemie Gebruikelijk: duizeligheid, tintelingen rond de mond, handen en voeten

Ongebruikelijk: rillingen, beven, spier-trekkingen en krampen, buikkrampen, tetanie, toevallen, hartritmestoornissen

Tempo van aferese verlagen; verhouding bloed:citraatverhogen;calciumvervangingstherapie

HypomagnesiëmieGebruikelijk: spierspasmen of zwakte

Ongebruikelijk: verminderde stevigheid van aderen en hartritmestoornissen

Tempo van aferese verlagen; verhouding bloed:citraatverhogen;magnesiumvervangingstherapie

HypokalemieGebruikelijk: zwakte

Ongebruikelijk: hypotonie en hartritmestoornissen

Tempo van aferese verlagen; verhouding bloed:citraat verhogen;kaliumvervangingstherapie

Metabolische alkaloseGebruikelijk: verergering van hypocalcemie

Ongebruikelijk: verlaagde ademhaling

Tempo van aferese verlagen; verhouding bloed:citraat verhogen

Trombocytopenie Bloedplaatjes hechten aanhet interne oppervlak van de aferesemachine

Laag aantal bloedplaatjes,bloeduitstortingen, bloedingen

Aferesemachine voorbewerken met bloedproducten in plaats van normale zoutoplossing; transfusie van bloedplaatjes

Hypovolemie Patiënt verdraagt de grote verschuiving van extracorporaal bloed en plasmavolumes niet

Duizeligheid, moeheid, lichtheid in het hoofd, tachycardie, hypotensie, diaforese, hartritmestoornissen

Tempo van aferese verlagen of tijdelijk stopzetten; intraveneus vloeistof toedienen

Katheter functioneert niet

Vorming van bloedstolsel of katheter is niet goedgeplaatst voor adequate bloeddoorstroming

Niet mogelijk katheter door te spoelen, onderhuidse vochtophoping en pijn enerytheem rondom katheterplaats, zwelling van de arm, verminderde bloeddoorstroming

Katheter opnieuw plaatsen; rustig spoelen van katheter; bloedstolsel behandelen

Infectie Microbiële pathogenen komen via katheterof katheterplaats in de bloedbaan

Koorts, rillingen, moeheid, roodheid en erytheem van de huid rond het katheter; hypotensie; positieve bloedculturen

Antibiotica toedienen, eventueel katheter verwijderen

Als gevolg van grote fluctuaties in het bloedvolume tijdens de aferese kunnen patiënten last krijgen van hypovolemie . Tekenen en symptomen van hypovolemie en de behandeling ervan worden beschreven in Tabel 7 .16,82,90 Voordat de aferesein gang wordt gezet wordt een nulmeting gedaan van de pols en bloeddruk en deze worden vervolgens met regelmatigetussenpozen gemeten . Daarnaast wordt aanbevolen ook het hemoglobine- en het hematocrietgehalte te blijven controleren .Patiënten met een verhoogd risico op hypovolemie zijn onder andere patiënten met anemie, patiënten die bekend zijn metcardiovasculaire klachten en kinderen of volwassenen met een klein skelet . Preventieve maatregelen zijn gericht op hetminimaliseren van de extracorporale volumeverschuiving door de aferesemachine voor te bewerken met rode bloedcellenen vers bevroren plasma in plaats van gewone zoutoplossing . Hypovolemie kan ook behandeld worden door intraveneusvloeistofbolussen toe te dienen en de doorstroming van de aferesemachine te vertragen . Een andere mogelijk probleem datveroorzaakt wordt door hypovolemie is de ontwikkeling van een levensbedreigende hartritme- en geleidingsstoornis . Als dit zich voordoet, moet de aferese worden onderbroken en moeten de symptomen verdwenen zijn voordat het oogsten kan worden hervat .16,82,90

Trombocytopenie, infecties en niet functioneren van het katheter zijn andere complicaties die kunnen optreden tijdens het oogsten van stamcellen . Als het bloed van de patiënt in de celscheidingsmachine zit, kunnen bloedplaatjes zichhechten aan het centrifugeapparaat . Afname van de concentratie van bloedplaatjes kan plotseling optreden en het is



16 17

essentieel om voor iedere oogst het gehalte van bloedplaatjes te meten . Als er voorafgaand aan aferese sprake is vantrombocytopenie, kunnen patiënten transfusies van bloedplaatjes krijgen . Aanvullende behandeling van trombocytopenietijdens de aferese is om bloedplaatjesrijk plasma dat tijdens de aferese is verzameld, aan het einde van de aferese-sessieterug te geven aan de patiënt .2,16,82,90 Net als bij elk ander katheter, kan veelvuldig aanraken zonder adequate zorg en onderhoudvan het katheter de patiënt blootstellen aan infecties en/of ervoor zorgen dat het katheter niet meer functioneert . Te allen tijdemoeten steriele technieken worden gebruikt om het risico te verminderen van besmetting met microbiële pathogenen die kanleiden tot infecties van de bloedbaan . De routinebehandeling van het katheter moet daarnaast bestaan uit spoelingen om devorming van bloedstolsels te voorkomen . Gebruikelijke complicaties tijdens de aferese worden samengevat in Tabel 7 .1,2,16,82,83,90

Aan het einde van de aferese worden stamcellen geïsoleerd van de rode bloedcellen en WBC’s en vervolgens in infuus-zakken gedaan ter voorbereiding op cryopreservatie en opslag . Veel centra beschikken over cryopreservatielaboratoriadie geoogste stamcelproducten bewaren in vloeibare stikstof tot het moment dat de transplantatie bij de patiënt plaatsvindt .Een veelgebruikt cryopreservatief is dimethylsulfoxide (DMSO) . DMSO bewaakt de levensvatbaarheid van de cel door tevoorkomen dat zich ijskristallen vormen in de cellen tijdens het bewaren .2,82,91 Daarnaast kan het geoogste product wordenbewerkt via een farmacologische, immunologische of fysische methode om besmetting met tumorcellen te verminderen .Kwaliteitstesten worden uitgevoerd op de oogsten om te onderzoeken of er besmetting is met microben en om het aantallevensvatbare cellen vast te stellen dat beschikbaar is voor transplantatie . Als van een patiënt het beoogde aantalCD34+-cellen is verzameld, zijn de aferese-sessies voltooid . Het is van belang een minimumdrempel van CD34+-cellen te behalen, omdat er een positieve correlatie is tussen celdosering en engraftment en resultaat .17,22,25,32-36,92

Het volgende stadium van het AHSCT-proces is de voorbereiding van de patiënt op de daadwerkelijke transplantatie .Verpleegkundigen hebben een belangrijke rol in de voorlichting van patiënten en verzorgers over de transplantatieprocessenen -procedures en over de kritische tijd tot aan engraftment en herstel . Terwijl sommige patiënten kunnen verwachten datde transplantatie enkele dagen na de mobilisatie plaatsvindt, kan de transplantatie bij anderen pas enkele weken na destamceloogst plaatsvinden . In de tussentijd kan de patiënt aanvullende chemotherapie toegediend krijgen om de status vanhun ziekte stabiel te houden . Als de transplantatie eenmaal is gepland, beginnen patiënten ongeveer 1 week voor de transplantatiedatum met hun voorbereidende regime, hetzij poliklinisch, hetzij opgenomen in het ziekenhuis . De voor-bereidende regimes kunnen bestaan uit alleen chemotherapie of chemotherapie in combinatie met bestraling . De chemotherapie die voor deze periode wordt geselecteerd kan andere producten bevatten dan degenen die gebruikt werden bij eerdere kankerbehandelingen en tijdens de mobilisatie . Als dezelfde middelen worden gekozen, zijn dedoseringen in deze fase vaak hoger dan eerder het geval was . De patiënt heeft vaak baat bij cytoreductie van hun tumor die volgt op deze behandelingsfase . Als gevolg van de intensiteit van de behandeling, ervaren patiënten ablatie van hun beenmergreserves, waardoor het nodig is de eerder verzamelde cellen per infuus toe te dienen bij wijze van “reddingstherapie” .1,2,16,82 Andere te verwachten gevolgen van de hoge dosering van chemotherapie in combinatie met AHSCT worden samengevat in Tabel 8 .1,2,16,82

Tabel 8. Bijwerkingen na hoge dosering van chemotherapie bij AHSCT1,2,16,82

Orgaan Bijwerkingen InterventiesMaagdarmkanaal Misselijkheid, braken, diarree, anorexia,

ontstoken slijmvliezenAnti-emetica, mondverzorgingsregimes, pijnmedicatie, voedingssupplementatie

Bloedbestanddelen Pancytopenie Antibiotica, bloedtransfusies

Nieren Hemorragische cystitis Mesna, intraveneuze vloeistof, pijnmedicatie,irrigatie van de blaas

Lever Sinusoïdaal obstructief syndroom(veno-occlusieve ziekte)

Diuretica, vloeistofbeperking, intensieveondersteunende zorg

Hersenen en zenuwstelsel Hoofdpijn, beven, toevallen Pijnmedicatie, intensieve ondersteunende zorg

Hart Oedeem, hypertensie Vloeistofbeperking, diuretica, antihypertensieve medicatie

Longen Atelectase Pulmonaal toilet

Huid Uitslag, verkleuring Topische emolliënten, huidverzorging en wasregime

AHSCT: autologe hematopoëtische stamceltransplantatie

Voordat de patiënt hoge doseringen chemotherapie krijgt toegediend, wordt de integriteit van de bewaarde stamcellen geverifieerd . Op de dag van de stamcelinfusie wordt het eerder geoogste product uit de vloeibare stikstof gehaald waarin het was bewaard (Figuur 10), ontdooid en geprepareerd voor toediening aan de patiënt .17 De infusie zelf kan poliklinisch plaatsvinden of in een ziekenhuisomgeving . Voor de infusie wordt het product grondig geïnspecteerd en getest ter kwaliteitscontrole van CD34+-celgehalte en aanwezigheid van microben . Verschillende leden van het behandelteam zullen zich er daarnaast van verzekeren dat het product inderdaad bestaat uit de geoogste cellen van deze patiënt . De patiënt wordt op de infusie voorbereid met premedicatie (zoals een antihistamine en een antipyreticum), verder wordt zijn intraveneuze lijn klaargemaakt om de cellen te ontvangen en wordt de patiënt aangesloten op medische apparatuur om de ademhaling, pols en temperatuur gedurende de procedure te monitoren . De feitelijke duur van de infusie kan variëren afhankelijk van de patiënt en van het aantal zakken dat tijdens de aferese is verzameld, maar ligt tussen de 30 tot 120 minuten . Patiënten moeten tijdens de infusie regelmatig worden gecontroleerd op bijwerkingen die aanpassing van het infusietempo van het product kunnen vereisen . Reanimatieapparatuur moet klaarstaan, mocht er een medisch noodgeval

optreden .1,2,16,82 Tabel 9 bevat een overzicht van veelvoorkomende bijwerkingen tijdens autologe stamcelinfusies .1,2,16,82

Tabel 9. Complicaties die in verband gebracht worden met autologe stamcelinfusie1,2,16,82

Bijwerking Tekenen en Symptomen MaatregelReacties op DMSO Gebruikelijk: misselijkheid, braken, buikkrampen, hoofdpijn,

knoflooksmaak in de mondZeldzaam: Hypotensie, snelle hartslag, kortademigheid, koorts, neurologische complicaties

Behandeling van symptomen

Oedeem Vochtretentie, opgezwollenheid gewichtstoename, hypertensie Diuretica, vochtbeperking

Besmetting van stamcelproduct

Hypotensie, snelle hartslag, kortademigheid, koorts, rillingen, stijfheid, positieve bloedcultuur voor microbieel pathogeen

Antibiotica en intensieve ondersteunende zorg

DMSO: dimethylsulfoxide

Het laatste onderdeel van AHSCT is engraftment van stamcellen en herstel . Tijdens deze kritieke periode vinden de geïnjecteerde stamcellen hun weg terug naar de micro-omgeving van het beenmerg en vestigen zij zich weer in de geleegde beenmergreserves . Post-transplantatie worden cytokinen toegediend om de rijping van stamcellen te bevorderen en de bloedbestanddelen aan te vullen . Het eerste teken van engraftment is de terugkeer van WBC’s in de circulatie tot een acceptabel niveau, dat is gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van >500/mm3 gedurende 3 opeenvolgende dagen, hetgeen typisch na 7-14 dagen optreedt nadat de stamcellen in de patiënt zijn geïnjecteerd .1,2 Verhoogde niveaus van bloedplaatjes (zonder ondersteuning via transfusie) is een andere indicator van herstel en treedt wat later op, gemiddeld 2-3 weken na de transplantatie .1,2 Totdat uitgroei optreedt, lopen patiënten een verhoogd risico op infecties, dus voorzorgsmaatregelen zijn nodig om blootstelling aan microbiële pathogenen te voorkomen . Patiënten hebben dikwijls ondersteunende zorg en therapie nodig, waaronder toediening van anti-emetica, pijnmedicatie, antibiotica en voedingssupplementatie om de gevolgen te verzachten van de hoge dosering chemotherapie in het voorbereidende regime en de langere periode van pancytopenie die daarvan het gevolg is .1,2,16,82

Figuur 10. Opslag van geoogste stamcellen


19

Hoofdstuk 4: Onderwerpen bespreken met patiënten

Tot de belangrijkste bijdragen van verpleeg-kundigen gedurende het AHSCT-proces behoren het geven van patiëntvoorlichting en psychosociale ondersteuning aan patiënten en hun familie . Er zijn veel gelegenheden voor voorlichting, van het beschrijven van de onderzoeksprotocollen tot het uitleggen van medische procedures en therapieën . Verpleeg- kundigen in allerlei functies beschikken over de deskundigheid om patiënten tijdens het proces te begeleiden . Voorlichting over AHSCT moet al beginnen voor de eerste verwijzing voor transplantatie en moet door blijven gaan tot aan het einde van de aangegeven vervolgperiode na de transplantatie . Kennisoverdracht aan patiënten en zorgverleners stelt niet alleen gerust (Tabel 10), maar het geeft individuen het gevoel dat ze in staat zijn de beste beslissingen te

nemen voor zichzelf of hun dierbaren . De voorlichting aan patiënten kan op verschillende manieren plaatsvinden, bijvoorbeeld via uitleg en demonstratie, en wordt geregeld herhaald om er zeker van te zijn dat men het begrijpt . Media die het begrip van patiënt en zorgverlener kunnen bevorderen omvatten schriftelijk materiaal, video’s en groepssessies . In Tabel 11 staat een overzicht van de belangrijkste onderwerpen waarover verpleegkundigen patiënten en hun

zorgverleners voorlichten tijdens het AHSCT-proces .1,2,16,82,93

Tabel 10. Bronnen van zorg voor patiënten en zorgverleners gedurende AHSCT

• Kan de patiënt de procedures rondom AHSCT verdragen?

• Kunnen bij de patiënt voldoende stamcellen worden geoogst om te kunnen transplanteren?

• Hoe waarschijnlijk is een relaps van de ziekte na AHSCT?

• Wat is de respons op aanvullende behandeling in geval van relaps van de ziekte of geringe mobilisatie?

• Wat voor levensverwachting heeft de patiënt?

• Hoe worden regelmatige afspraken voor bezoeken en diagnostische procedures geregeld?

• Wat zijn de secundaire complicaties als gevolg van AHSCT en hoe worden deze behandeld?

• Wat zijn de vereiste veranderingen in leefstijl en wat is de invloed hiervan?

• Kan de patiënt de procedures, behandeling en bijkomende kosten (tijdelijke huisvesting, vervoer tussen thuis en

behandelfaciliteit, oppas) betalen?

• Kan de patiënt blijven werken tijdens de behandeling en/of na de behandeling weer aan het werk gaan?

• Kan de patiënt sociale, fysieke en/of emotionele relaties met anderen blijven onderhouden?

• Hoe gaat het met het psychische welzijn van de patiënt en diens dierbaren?

AHSCT: autologe hematopoëtische stamceltransplantatie

The Stem Cell Lorem Ipsum Process

This is where a description would go as needed

Stage Heading1


Stage Heading


LOREM IPSUM

STEM CELL

COLLECTION


2Stage Heading3 Stage Heading4

Suscing ecte te tat. Ut ipisl ulla corercil illan utpat, se elisi.Lorem quate feuipis duisse minibh ex eu faciniat, se doluptat.Ignim exerosto dolore venit iriustis estrud dit adio dunt wis et augait eum acin ut landrem volor in ulput aliscipsummy nos nullaore dolore delit in ute do dolobor aci tiscipit adit aliquam do doluptatue euipis nullaor sim at.

Sum veniat venibh erostrud dolut wissim augue ming exercidui blametuero dolore core velit lum incinia mcommy non ute min vel delesequatum augait praestrud dolesse quipsum modiam deliquissed


Stage Heading


2Stage Heading3

Suscing ecte te tat. Ut ipisl ulla corercil illan utpat, se elisi.Lorem quate feuipis duisse minibh ex eu faciniat, se doluptat.

6


Hoofdstuk 4: O

nderwerpen

bespreken met patiënten


20 21

Tabel 11. Belangrijkste voorlichtingspunten voor verpleegkundigen betrokken bij de zorg voor AHSCT-patienten1,2,16,82,93

Fase van AHSCT Voorlichtingsmogelijkheden

Periode voorafgaand aan en tot aan het moment van verwijzing voor transplantatie

• Algemeen overzicht van de volledige transplantatieprocedure• Rollen en verantwoordelijkheden van zorgverlener tijdens de procedure

Pre-transplantatie-onderzoek

• Voorstellen van leden van het transplantatieteam en uitleg van ieders rol in de zorg voor de patiënt

• Een overzicht geven van de transplantatiekliniek en de werktijden• Uitleg van alle laboratoriumtesten, scans en procedures die nodig zijn ter voorbereiding• Uitvoerige uitleg van de transplantatie-procedure en gebruikelijke complicaties• Beschikbare middelen voor patiënten en zorgverleners als hulp bij psychosociale

ondersteuning en hanteringsmechanismen• Plaatsing van het katheter en de verzorging ervan gedurende de transplantatie en aferese

Mobilisatie en aferese • Hoe en wanneer middelen worden toegediend tijdens de mobilisatiefase• Schema van de chemotherapie gebruikt tijdens de mobilisatiefase• Welke medicatie moet een patiënt wel en mag deze niet nemen tijdens de mobilisatie• Wat zijn de verwachte bijwerkingen van de middelen gebruikt bij mobilisatie en hoe

worden ze behandeld• Evaluatie van verzorging van het katheter die in de aferese wordt gebruikt• Uitleg van de afereseprocedure• Verwachte bijwerkingen van de afereseprocedure• Belang van laboratoriumonderzoek ter controle en behandeling van onbalans in elektrolyten• Beoogde opbrengst van stamceloogst• Opties voor patiënten bij wie mobilisatie moeizaam is of mislukt

Voorbereidend regime • Behandelplan voor conditionerende chemotherapie, inclusief verwachte bijwerkingen en de behandeling daarvan

• Evaluatie van medicatie voor ondersteunende zorg die tijdens deze periode gebruikt kunnen worden• Maatregelen ter preventie van infecties

Stamcelinfusie • Het proces van ontdooien en infusie van stamcellen• Mogelijke complicaties na infusie van cellen en behandeling van deze bijwerkingen• Controle van de patiënt tijdens de infusie en daarna

Engraftment en herstel • Controleparameters en laboratoriumtests die gebruikt worden om de status van de patiënt te beoordelen

• Versterking van voorzorgsmaatregelen tijdens neutropenie• Tekenen en symptomen van infectie en beschikbare behandelingen voor patiënten• Belang van bloedwaarden en wijze waarop engraftment en herstel worden vastgesteld• Andere te verwachten complicaties na transplantatie en de behandeling daarvan• Procedure voor ontslagplanning• Voorlichting over medicatie na ontslag, met betrekking tot wijze van innemen thuis en

te verwachten bijwerkingen• Noodzakelijke veranderingen van leefstijl

Controle en vervolgbehandeling

• Schema van afspraken in de kliniek• Hoe de voortgang thuis kan worden gecontroleerd en wanneer het nodig is een

deskundige uit de gezondheidszorg te raadplegen• Gevolgen van transplantatie op lange termijn en secundaire complicaties• Risico en behandeling van relaps van ziekte

AHSCT, autologous haematopoietic stem cell transplantation .


De eerste voorlichting over AHSCT begint idealiter direct bij de eerste diagnose van kanker of andere ziekte . Hoewel sommige patiënten misschien geen AHSCT zullen ondergaan, zal de basiskennis van de nieuwste behandelingen de patiënt in staat stellen om gedurende de hele zorgperiode moeilijke beslissingen te nemen .De verpleegkundigen van de medische hematologie/oncologiekliniek of afdeling moeten patiënten helpen begrijpen of AHSCT een rol kan spelen in hun behandeling en zo ja welke rol . Dit is het moment om basisbegrippen te introduceren over de mobilisatieprocedures, de stamceltransplantatie en de periode na de transplantatie .

Als een patiënt eenmaal wordt onderzocht in een transplantatiecentrum, zal deze verpleegkundigen tegenkomen die verschillende rollen vervullen in het transplantatieprogramma . Een verpleegkundig coördinator is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de regie van de pre-transplantatievoorbereiding via coördinatie van medische onderzoekenen evaluatie . De verpleegkundig coördinator werkt samen met de klinische verpleegkundigen bij de voorlichting vanpatiënten en hun families, door hen een overzicht te geven van de gang van zaken bij de kliniek en uitvoerige uitleg te gevenover de procedures rondom het transplantatieproces . Nadat een patiënt goedgekeurd is voor de transplantatie, zullen verpleegkundigen in de kliniek ondersteuning bieden bij de coördinatie van de zorg met het aferesecentrum, waaronderook de planning valt van de katheterplaatsing en de bijbehorende voorlichting . De verpleegkundigen bieden ook ondersteuningbij psychosociale zorg en verwijzen waar nodig naar andere leden van het team (bijvoorbeeld maatschappelijk werkers) .Verpleegkundigen moeten patiënten en hun zorgverleners ook stimuleren hun eigen voorlichtingsdoelen te bereiken door hen aan te moedigen het medische team alle vragen te stellen die ze maar hebben voordat procedures in gang worden gezet .

Tijdens de mobilisatie en aferese staan verpleegkundigen in nauw contact met patiënten en hun families, zij geven informatie over vervolgbehandeling na de afereseprocedures, over aantallen CD34+-cellen na de aferese en over de volgende fasevan het zorgplan . Voordat de aferese wordt gestart worden de bijwerkingen van deze procedure uitgelegd en wordt uitleggegeven over de verzorging van de centraal veneuze katheters . Het is belangrijk dat verpleegkundigen patiënten herkennendie het grootste risico lopen op moeizame mobilisatie . In zulke gevallen moeten verpleegkundigen beschikken over basiskennisvan remobilisatiestrategieën en wijzen om de behandeling voort te zetten en, belangrijker, of AHSCT een behandeloptie is .Als de verpleegkundige met kennis van zaken de mogelijke opties kan bespreken, hebben de patiënt en zijn familieleden er wellichtmeer vertrouwen in dat de verpleegkundige voor hen op kan komen, wat weer andere angsten en stressoren kan verminderen .

De zorgverlening rondom de feitelijke stamceltransplantatie, inclusief de toediening van het voorbereidende regime, destamcelinfusie en de ondersteuning van de patiënt gedurende de periode waarin engraftment van cellen plaatsvindttot aan het herstel, biedt verpleegkundigen gelegenheid om patiënten intensief en uitgebreid voor te lichten tijdens de veleprocessen die komen kijken bij AHSCT . In deze periode worden veel verschillende medicijnen gebruikt, waarvan de meestehet risico geven op ernstige bijwerkingen en/of gevolgen die te maken hebben met de interactie tussen verschillendemedicijnen . Het is niet ongebruikelijk dat patiënten periodes doormaken van extreme verzwakking en emotionele uitputting .Verpleegkundigen kunnen ervan uitgaan dat ze moeten helpen de bijwerkingen het hoofd te bieden door ondersteunendezorg te bieden en aandacht te hebben voor de zorgen en angsten die patiënten en hun verzorgers uiten . Na het herstelvan de transplantatie blijven verpleegkundigen patiënten ondersteunen tijdens het ontslagproces, door hen voor te bereiden op de overgang naar zorg in de thuisomgeving .

Zelfs nadat de patiënt hersteld is van de transplantatie duurt de voorlichtingsrol van de verpleegkundige voort . Patiëntenhouden behoefte aan counseling en begeleiding over veranderingen in leefstijl en over wanneer zij kunnen verwachtenhun activiteiten van voor de transplantatie weer op te kunnen pakken . Begrip van de routineconsulten ter follow-upen medische controle zijn essentieel voor goede resultaten bij patiënten . Langetermijngevolgen van chemotherapieen andere behandelmodaliteiten moeten onderdeel zijn van het voorlichtingsproces tijdens de post-transplantatieperiode .Het is ook verstandig met patiënten de mogelijkheid te bespreken van relaps van de ziekte en hoe de behandelingvan hun ziekte zal verlopen als dit optreedt . Al met al is verpleegkundige voorlichting aan de ontvanger van de transplantatie een complex en dynamisch proces dat moet worden toegespitst op de ziekte, het behandelplan, het kennisniveau en de psychosociale behoeften van de patiënt .

23

Verklarende woordenlijstAangeboren immuniteit: functie van het immuunsysteem die niet-specifiek is, van nature aanwezig is en niet afhankelijk is van eerdere blootstelling aan een antigeen

Adaptieve immuniteit: zeer specifieke functie van het immuunsysteem die verworven wordt via blootstelling aan specifieke antigenen .

Aferese: het proces van bloedafname bij een individu, het scheiden van celcomponenten en het teruggeven van overgebleven delen aan de donor .

Allogeen: verwijst naar twee verschillende personen die niet dezelfde genetische samenstelling hebben

Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie: medische procedure rondom de oogst en opslag van bloedstamcellen van een persoon, gevolgd door toediening van hoge doseringen chemotherapie en/of bestraling met daaropvolgend herinfusie van stamcellen om de normale bloedcelproductie te herstellen .

Autoloog: betekent dat men zowel donor als ontvanger is

Chemokinen: een subset van cytokinen die fungeren als chemo-attractanten die verantwoordelijk zijn voor de migratie van cellen

Chemomobilisatie: het proces van mobilisatie van stamcellen uit het beenmerg naar het perifere bloed door middel van chemotherapie in combinatie met een of meer cytokinen zoals filgrastim

Cryopreservatie: het proces van opslag van cellen, weefsels of organen via een koelingsmechanisme dat de levensvatbaarheid van het product voor later gebruik in stand houdt

Cryopreservatief: ook wel cryoprotectant; een substantie die wordt toegevoegd aan geoogste cellen voorafgaand aan de opslag ervan, ter voorkoming van uitdroging of vorming van ijskristallen die de levensvatbaarheid van het product na ontdooien kunnen verminderen . Een voorbeeld hiervan is dimethylsulfoxide (DMSO)

Cytokinen: kleine door cellen afgescheiden eiwitten die celgedrag en communicatie en interactie tussen cellen mogelijk maken

Cytoreductie: reductie van het aantal kankercellen

Engraftment: wanneer geïnjecteerde stamcellen zich gaan vermeerderen en nieuwe bloedbestanddelen gaan aanmaken . Dit wordt vaak gedefinieerd in relatie tot minimumaantallen neutrofielen en bloedplaatjes

Hematopoëse: het proces van productie van nieuwe bloedbestanddelen

Hemostase: regulering van de bloedsomloop ten behoeve van stabiele, constante omstandigheden in verband met bloeding en stolling

Mobilisatie: Het proces van verhoging van het aantal stamcellen vanuit het beenmerg in het perifere bloed voorafgaand aan het oogsten

Monoklonaal antilichaam: een type antilichaam dat geproduceerd is uit een enkele kloon van immune cellen

Myelosuppressie: remming van beenmergactiviteit die vaak resulteert in verminderde productie van bloedbestanddelen

Pancytopenie: een vermindering van alle typen bloedcellen, inclusief witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes

Pluripotent: beschrijft cellen die in staat zijn zichzelf te repliceren en te differentiëren in specifieke celtypen .

Rituximab: een chimerisch monoklonaal antilichaam dat bindt aan het eiwit CD20 op het celoppervlak

Stromaal: verwijst naar het stroma, dat is het steunweefsel, dat voornamelijk uit bindweefsel bestaat .

Syngeen: verwijst naar twee verschillende personen met identieke genetische samenstelling (eeneiige tweelingen) .

Tandem autologe stamceltransplantatie: proces waarin een persoon tweemaal achter elkaar getransplanteerd wordt met eigen stamcellen, verzameld voorafgaand aan de eerste transplantatie .

Tweede mobilisatie: proces van mobilisatie nadat een eerdere poging is mislukt

Voorlopercel: een voorloper of oorspronkelijke cel die wel of niet in staat is tot zelfvernieuwing

Verklarende woordenlijst

Verklarende woordenlijst

ReferentiesAanvullende bronnen


24 25Referenties

Referenties1 . Walker F, Roethke SK, Martin G . An overview of the rationale, process, and nursing implications of peripheral blood stem cell

transplantation . Cancer Nurs . 1994;17(2):141-1482 . Kapustay PM . Blood cell transplantation: concepts and concerns . Semin Oncol Nurs . 1997;13(3):151-163 3 . Quine WE . The remedial application of bone marrow . JAMA . 1896;26(21):1012-1013 . 4 . Appelbaum FR, Herzig GP, Ziegler JL, Graw RG, Levine HS, Deisseroth AB . Successful engraftment of cryopreserved autologous

bone marrow in patients with malignant lymphoma . Blood . 1978;52(1):85-95 .5 . Armitage JO . The history of autologous hematopoietic cell transplantation . In: Applebaum FR, Forman SJ, Negrin RS, Blume KG,

eds . Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation . Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2009:8-14 .6 . National Cancer Institute . Bone marrow transplantation and peripheral blood stem cell transplantation fact sheet . Beschikbaar

via: http://www .cancer .gov/cancertopics/factsheet/Therapy/bone-marrow-transplant . Accessed July 7, 2009 . 7 . Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al . Single versus double autologous stem-cell transplantation

for multiple myeloma . N Engl J Med . 2003;349(26):2495-2502 .8 . Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo, Demirer, Dini G, Einsele H, et al . Allogeneic and autologous transplantation for

haematological disease, solid tumors and immune disorders: definitions and current practice in Europe . Bone Marrow Transplant . 2006;37(5):439-449 .

9 . Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, et al . Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma . N Engl J Med . 1995;333(23):1540-1545 .

10 . Barlogie B, Alexanian R, Smallwood L, Cheson B, Dixon D, Dicke K, et al . Prognostic factors with high-dose melphalan for refractory multiple myeloma . Blood . 1998;72(6):2015-2019 .

11 . Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al . A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma . Intergroupe Français du Myélome . N Engl J Med . 1996;335(2):91-97 .

12 . Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, et al . Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial . Lancet . 1993;341(8852):1051-1054 .

13 . Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, et al . Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial . Lancet . 2002;359(9323):2065-2071 .

14 . Rabinowe SN, Soiffer RJ, Gribben JG, Daley H, Freedman AS, Daley J, et al . Autologous and allogeneic bone marrow transplantation for poor prognosis patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia . Blood . 1993;82(4):1366-1376 .

15 . Khouri IF, Keating MJ, Vriesendorp HM, Reading CL, Przepiorka D, Huh YO, et al . Autologous and allogeneic bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia: preliminary results . J Clin Oncol . 1994;12(4):748-758 .

16 . Hooper PJ, Santas EJ . Peripheral blood stem cell transplantation . Oncol Nurs Forum . 1993;20(8):1215-1221 .17 . Bakken AM . Cryopreserving human peripheral blood progenitor cells . Curr Stem Cell Res Ther . 2006;1(1):47-54 .18 . Spurr EE, Wiggins NE, Marsden KA, Lowenthal RM, Ragg SJ . Cryopreserved human haematopoietic stem cells retain engraftment

potential after extended (5-14 years) cryostorage . Cryobiology . 2002;44(3):210-217 .19 . Liseth K, Ersvaer E, Abrahamsen JF, Nesthus I, Ryningen A, Bruserud O . Long-term cryopreservation of autologous stem cell

grafts: a clinical and experimental study of hematopoietic and immunocompetent cells . Transfusion . 2009 Apr 20 [Epub ahead of print] .20 . Montiel MM . Bone marrow . In: Harmening, DM, ed . Clinical Hematology and Fundamentals of Hemostasis . Philadelphia, PA: F . A .

Davis Company; 1997;40-53 . 21 . Bell A, Hughes V . Hematopoiesis: morphology of human blood and marrow cells . In: Harmening, DM, ed . Clinical Hematology and

Fundamentals of Hemostasis . Philadelphia, PA: F . A . Davis Company; 1997;3-39 . 22 . Fu S, Liesveld J . Mobilization of hematopoietic stem cells . Blood Rev . 2000;14(4):205-218 .23 . Li Z, Li L . Understanding hematopoietic stem cell microenvironments . Trends Biochem Sci . 2006;31(10):589-595 .24 . Nervi B, Link DC, DiPersio JF . Cytokines and hematopoietic stem cell mobilization . J Cell Biochem . 2006;99(3):690-705 .25 . Shea TC, DiPersio JF . Mobilization of autologous peripheral blood hematopoietic cells for cellular therapy . In: Applebaum FR,

Forman SJ, Negrin RS, Blume KG, eds . Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation . Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2009:590-604 .26 . Levesque JP, Winkler IG . Mobilization of hematopoietic stem cells: state of the art . Curr Opin Organ Transplant . 2008;13(1):53-58 .27 . Uy GL, Rettig MP, Cashen AF . Plerixafor, a CXCR4 antagonist for the mobilization of hematopoietic stem cells . Expert Opin Biol

Ther . 2008;8(11):1797-1804 .28 . Bensinger W, DiPersio JF, McCarty JM . Improving stem cell mobilization strategies: future directions . Bone Marrow Transplant .

2009;43(3):181-195 .29 . De Clercq E . The AMD3100 story: the path to the discovery of a stem cell mobilizer (Mozobil) . Biochem Pharmacol . 2009;77(11):1655-1664 .30 . Flomenberg N, Devine SM, DiPersio JF, Liesveld JL, McCarty JM, Rowley, SD, et al . The use of AMD3100 plus G-CSF for autologous

hematopoietic progenitor cell mobilization is superior to G-CSF alone, Blood . 2005;106(5):1867-1874 .31 . Cashen A, Lopez S, Gao F, et al . A phase II study of plerixafor (AMD3100) plus G-Csf for autologous hematopoietic progenitor cell

mobilization in patiens with Hodgkin lymphoma . Biol Blood Marrow Transplant . 2008;14(11):1253-1261 .32 . Perez-Simon JA, Martin A, Caballero D, Corral M, Nieto MJ, Gonzalez M, et al . Clinical significance of CD34+ cell dose in long-term

engraftment following autologous peripheral blood stem cell transplantation . Bone Marrow Transplant . 1999:24(12):1279-1283 .33 . Scheid C, Draube A, Reiser M, Schulz A, Chemnitz J, Nelles S, et al . Using at least 5x10(6)/kg CD34+ cells for autologous stem cell transplantation significantly reduces febrile complications and use of antibiotics after transplantation . Bone Marrow Transplant . 1999;23(11):1177-1181 .

34 . Montgomery M, Cottler-Fox M . Mobilization and collection of autologous hematopoietic progenitor/stem cells . Clin Adv Hematol Oncol . 2007:5(2):127-136 .

35 . Pusic I, Jiang SY, Landua S, Uy GL, Rettig MP, Cashen AF, et al . Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation . Biol Blood Marrow Transplant . 2008;14(9):1045-1056 .

36 . Giralt S, Stadtmauer EA, Harousseau JL, Palumbo A, Bessinger W, Comenzo RL, et al . International myeloma working group (IMWG) consensus statement and guidelines regarding the current status of stem cell collection and high-dose therapy for multiple myeloma and the role of plerixafor (AMD3100) . Leukemia . 2009 Oct;23(10):1904-12 .

37 . Jansen J, Thompson JM, Dugan MJ, Nolan P, Wiemann MC, Birhiray R, et al . Peripheral blood progenitor cell transplantation . Ther Apher . 2002;6(1):5-14 .

38 . Jansen J, Hanks S, Thompson JM, Dugan MJ, Akard LP . Transplantation of hemtopoietic stem cells from the peripheral blood . J Cell Mol Med . 2005;9(1):37-50 .

39 . Switzer GE, Goycoolea JM, Dew MA, Graeff EC, Hegland J . Donating stimulated peripheral blood stem cells vs . bone marrow: do donors experience the procedures differently? Bone Marrow Transplant . 2001;27(9):917-923 .

40 . Damiani D, Fanin R, Silvestri F, Grimaz S, Infanti L, Geromin A, et al . Randomized trial of autologou filgrastim-primed bone marrow transplantation versus filgrastim-mobilized peripheral blood stem cell transplantation in lymphoma patients . Blood . 1997;90(1):36-42 .

41 . Bishop MR, Anderson JR, Jackson JD, Bierman PJ, Reed ED, Vose JM, et al . High-dose therapy and peripheral blood progenitor cell transplantation: effects of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor on the autograft . Blood . 1994;83(2):610-616 .

42 . Kopf B, De Giorgi U, Vertogen B, Monti G, Molinari A, Turci D, et al . A randomized study comparing filgrastim versus lenograstim versus molgrastim plus chemotherapy for peripheral blood progenitor cell mobilization . Bone Marrow Transplant . 2006;38(6):407-412 .

43 . Petit I, Szyper-Kravitz M, Nagler A, Lahav M, Peled A, Habler L, et al . G-CSF induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and up-regulating CXCR4 . Nat Immunol . 2002;3(7):687-694 .

44 . Levesque JP, Hendy J, Takamatsu Y, Williams B, Winkler IG, Simmons PJ . Mobilization by either cyclophosphamide or granulocyte colony-stimulating factor transforms the bone marrow into a highly proteolytic environment . Exp Hematol . 2002;30(5):440-449 .

45 . Heissig B, Hattori K, Dias S, Friedrich M, Ferris B, Hackett NR, et al . Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand . Cell . 2002;109(5):625-637 .

46 . Levesque JP, Takamatsu Y, Nilsson SK, Haylock DN, Simmons PJ . Vascular cell adhesion molecule-1 (CD106) is cleaved by neutrophil proteases in the bone marrow following hematopoietic progenitor cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor . Blood . 2001;98(5):1289-1297 .

47 . Neupogen® (filgrastim) [summary of product characteristics] . Cambridge, United Kingdom:Amgen Ltd; 2009 . Zie Nederlandse samenvatting van de productkenmerken .

48 . Granocyte® (lenograstim) [summary of product characteristics] . London, United Kingdom: Amgen Ltd; 2009 . Zie Nederlandse samenvatting van de productkenmerken .

49 . Kroger N, Renges H, Kruger W, Gutensohn K, Loliger C, Carrero I, et al . A randomized comparison of once versus twice daily recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for stem cell mobilization in healthy donors for allogeneic transplantation . Br J Haematol . 2000;111(3):761-765 .

50 . Kim S, Kim HJ, Park JS, Lee J, Chi HS, Park CJ, et al . Prospective randomized comparative observation of single- vs split-dose lenograstim to mobilize peripheral blood progenitor cells following chemotherapy in patients with multiple myeloma and non-Hodgkin’s lymphoma . Ann Hematol . 2005;84(11):742-747 .

51 . Komeno Y, Kanda Y, Hamaki T, Mitani K, Iijima K, Ueyama J, et al . Japan Hematology and Oncology Clinical Study Group . A randomized controlled trial to compare once- versus twice-daily filgrastim for mobilization of peripheral blood stem cells from healthy donors . Biol Blood Marrow Transplant . 2006;12(4):408-413 .

52 . Flinn IW, O’Donnell PV, Goodrich A, et al . Immunotherapy with rituximab during peripheral blood stem cell transplantation for non-Hodkin’s lymphoma . Biol Blood Marrow Transplant . 2000;6(6):628-632 .

53 . Naparstek E . The role of the anti-CD20 antibody rituximab in hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma . Curr Hematol Rep . 2005;4(4):276-283 .

54 . Cytoxan® (cyclophosphamide injection) [ prescribing information ] . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2005 .55 . Etoposide injection [ prescribing information] . Bedford, OH: Bedford Laboratories; 2008 .56 . Mozobil® (plerixafor) [summary of product characteristics] . Naarden, The Netherlands: Genzyme Europe B .V .;2009 . Zie

Nederlandse samenvatting van de productkenmerken .57 . Martin C, Bridger GJ, Rankin SM . Structural analogues of AMD3100 mobilise haematopoietic progenitor cells from bone marrow

in vivo according to their ability to inhibit CXCL12 binding to CXCR4 in vitro . Br J Haematol . 2006;134(3):326-329 . 58 . Hatse S, Princen K, Bridger G, De Clercq E, Schols D . Chemokine receptor inhibition by AMD3100 is strictly confined to CXCR4 .

FEBS Lett . 2002;527(1-3):255-262 . 59 . Fricker SP, Anastassov V, Cox J, Darkes MC, Grujic O, Idzan SR, et al . Characterization of the molecular pharmacology of

AMD3100: a specific antagonist of the G-protein coupled chemokine receptor, CXCR4 . Biochem Pharmacol . 2006;72(5):588-596 . 60 . Gerlach LO, Skerlj RT, Bridger GJ, Schwartz TW . Molecular interactions of cyclam and bicyclam non-peptide antagonists with the

CXCR4 chemokine receptor . J Biol Chem . 2001;276(17):14153-14160 .61 . Broxmeyer HE, Orschell CM, Clapp DW, Hangoc G, Cooper S, Plett PA, et al . Rapid mobilization of murine and human

hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist . J Exp Med . 2005;201(8):1307-1318 . 62 . Devine SM, Flomenberg N, Versole, Liesveld J, Weisdorf D, Badel K, et al . Rapid mobilization of CD34+ cells following

administration of the CXCR4 antagonist AMD3100 to patients with multiple myeloma and non-Hodgkin’s lymphoma . J Clin Oncol . 2004;22(6):1095-1102 .


26 27Aanvullende bronnen

63 . Calandra G, McCarty J, McGuirk J, Tricot, Crocker SA, Badel K, et al . AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD34+

cells from non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: Compassionate use data . Bone Marrow Transplant . 2008;41(4):331-338 .

64 . Neupogen® (filgrastim) [bijsluiter] . Thousand Oaks, CA: Amgen, Inc .; 2007 .65 . Stiff PJ . Management strategies for the hard to mobilize patient . Bone Marrow Transplant . 1999;23(suppl2):S29-33 .66 . Micallef IN, Apostolidis J, Rohatiner AZ, Wiggins C, Crawley CR, Foran JM, et al . Factors which predict unsuccessful mobilisation

of peripheral blood progenitor cells following G-CSF alone in patients with non-Hodgkin’s lymphoma . Hematol J . 2000;1(6):367-373 .67 . Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S, et al . Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem

cells . J Clin Oncol . 1995;13(10):2547-2555 .68 . Hosing C, Saliba R, Ahlawat S, et al . Poor hematopoietic stem cell mobilizers: a single institution study of incidence and risk

factors in patients with recurrent or relapsed lymphoma . Am J Hematol . 2009;84(6):335-33769 . Demirer T, Buckner CD, Gooley T, et al . Factors influencing collection of peripheral blood stem cells in patients with multiple

myeloma . Bone Marrow Transplant . 1996;17(6):937-941 .70 . Paripati H, Stewart AK, Cabou S, et al . Compromised stem cell mobilization following induction therapy with lenalidomide in

myeloma . Leukemia . 2008;22(6)1282-1284 .71 . Popat U, Saliba R, Thandi R, et al . Impairment of filgrastim-induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with

multiple myeloma . Biol Blood Marrow Transplant . 2009;15(6):718-723 .72 . Fruehauf S, Haas R, Conradt C, et al . Peripheral blood progenitor cell (PBPC) counts during steady-state hematopoiesis allow to

estimate the yield of mobilized PBPC after filgrastim (R-metHuG-CSF)-supported cytotoxic chemotherapy . Blood . 1195:85(9):2619-2626 .73 . Fruehauf S, Schmitt K, Veldwijk MR, et al . Peripheral blood progenitor cell (PBPC) counts during steady-state hematopoiesis

enable the estimation of the yield of mobilized PBPC after granulocyte colony-stimulating factor supported cytotoxic chemotherapy: an update on 100 patients . Br J Haematol . 1999;105(3):786-794 .

74 . Goterris R, Hernandez-Boluda JC, Teruel A, Gomez C, Lis MJ, Terol MJ, et al . Impact of different strategies of second-line stem cell harvest on the outcome of autologous transplantation in poor peripheral blood stem cell mobilizers . Bone Marrow Transplant . 2005;36(10):847-853 .

75 . Jantunen E, Kuittinen T . Blood stem cell mobilization and collection in patients with lymphoproliferative diseases: practical issues . Eur J Haematol . 2008;80(4):287-295 .

76 . Seshardi T, Al-Farsi K, Stakiw J, Ma C, Saragosa R, Franke N, et al . G-CSF-stimulated BM progenitor cells supplement suboptimal peripheral blood hematopoietic progenitor cell collections for auto transplantation . Bone Marrow Transplant . 2008;42(11):733-737 .

77 . Hicks ML, Lonial S, Langston A, et al . Optimizing the timing of chemotherapy for mobilizing autologous blood hematopoietic progenitor cells . Transfusion . 2007;47(4):629-635

78 . Bargetzi MJ, Passweg J, Baertschi E, et al . Mobilization of peripheral blood progenitor cells with vinorelbine and granulocyte colony-stimulating factor in multiple myeloma patients is reliable and cost effective . Bone Marrow Transplant . 2003;31(2):99-103 .

79 . Seggewiss R, Buss EC, Herrmann D, Goldschmidt H, Ho AD, Fruehauf S . Kinetics of peripheral blood stem cell mobilization following G-CSF-supported chemotherapy . Stem Cells . 2003;21(5):568-574

80 . DiPersio JF, Micallef I, Stiff PJ, et al . Phase III prospective randomized double-blind placebo-controlled trail of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem cell mobilization and transplantation in patients with non-Hodkin’s lymphoma . J Clin Oncol . 2009;Aug 31[epub ahead of print ]

81 . Dipersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee A, et al . Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma . Blood . 2009;113(23):5720-5726 .

82 . Buchsel PC, Leum E, Randolph SR . Nursing care of the blood cell transplant recipient . Semin Oncol Nurs . 1997;13(3):172-183 .83 . Reddy RL . Mobilization and collection of peripheral blood progenitor cells for transplantation . Transfus Apher Sci . 2005;32(1):63-72 .84 . Perez-Simon JA, Caballero MD, Corral M, Nieto MJ, Orfao A, Vazquez L, et al . Minimal number of circulating CD34+ cells to ensure successful

leukapheresis and engraftment in autologous peripheral blood progenitor cell transplantation . Transfusion . 1998;38(4):385-391 . 85 . Basquiera AL, Abichain P, Damonte JC, Ricchi B, Sturich AG, Palazzo ED, et al . The number of CD34(+) cells in perpipheral blood

as a predictor of the CD34(+) yield in patients going to autologous stem cell transplantation . J Clin Apher . 2006;21(2):92-95 .86 . Cassens U, Barth IM, Naumann C, Fischer RJ, Kienast J, Vormoor J, et al . Factors affecting the efficacy of peripheral blood progenitor

cells collections by large-volume leukaphereses with standardized processing volumes . Transfusion . 2004;44(11):1593-1602 .87 . Gasova Z, Marinov I, Vodvarkova S, Bohmova M, Bhuyian-Ludvikova Z . PBPC collection techniques: standard versus large volume

leukapheresis (LVL) in donors and in patients . Transfus Apher Sci . 2005;32(2):167-176 .88 . Arslan O, Moog R . Mobilization of peripheral blood stem cells . Transfus Apher Sci . 2007;37(2):179-185 .89 . Smith DM, Ness MJ, Landmark JD, Haire WW, Kessinger A . Recurrent neurologic symptoms during peripheral stem cell apheresis

in two patients with intracranial metastases . J Clin Apher . 1990;5(2):70-7390 . Winters JL . Complications of donor apheresis . J Clin Apher . 2006;21(2):132-141 .91 . Gorlin J . Stem cell cryopreservation . J Infus Chemother . 1996;6(1):23-2792 . Feugier P, Bensoussan D, Girard F, Alla F, Schuhmacher A, Latger-Cannard V, et al . Hematologic recovery after autologous PBPC

transplantation: importance of the number of postthaw CD34+ cells . Transfusion . 2003;43(7):878-884 . 93 . Ford RC, Wickline MM . Nursing role in hematopoietic cell transplantation . In: Applebaum FR, Forman SJ, Negrin RS, Blume KG,

eds . Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation . Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2009:461-477 .

Aanvullende bronnen

• American Cancer Society: http://www .cancer .org

• American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASMBT): http://www .asbmt .org

• American Society for Apheresis (ASFA): http://www .apheresis .org

• Blood and Marrow Transplant Information Network (BMT InfoNet): http://www .bmtinfonet .org

• Cancerworld: http://www .cancerworld .org

• Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR): http://www .cibmtr .org

• The European Group for Blood & Marrow Transplantation (EBMT): http://www .ebmt .org

• International Myeloma Foundation: http://myeloma .org

• LeukemiaNet: http://www .leukemia-net .org

• Leukemia and Lymphoma Society: http://www .leukemia-lymphoma .org

• Leukemia Research Foundation: http://www .leukemia-research .org

• Lymphomainfo .net: http://www .lymphomainfo .net

• Lymphoma Coalition: http://www .lymphomacoalition .org

• Lymphoma Forum and Lymphoma Association: http://www .lymphoma .org .uk

• Lymphoma Research Foundation: http://www .lymphoma .org

• Myeloma Euronet: http://www .myeloma-euronet .org

• Multiple Myeloma Research Foundation: http://www .multiplemyeloma .org

• National Bone Marrow Transplant Link (NBMT Link): http://www .nbmtlink .org

• National Cancer Institute: http://www .cancer .gov

• National Marrow Donor Program: http://www .marrow .org


28

Notities:___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Notities:___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

29Notities


30

Notities:___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Deze brochure werd mede mogelijk gemaakt

door een financiële bijdrage van

Genzyme Europe B.V.

Moz/09/733/1-01/10

Documents

Hematopoëtische stamcelmobilisatie en afereseprocedure · Hematopoëtische stamcelmobilisatie en afereseprocedure: Praktische handleiding voor verpleegkundigen en andere professsionals