Hépatite chronique B : qui traiter et comment ?

© Masson, Paris, 2005 Gastroenterol Clin Biol 2005;29:374-383

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Cahier FMC Mise au point

Hépatite chronique B : qui traiter et comment ?

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Tarik Asselah, Marie-Pierre Ripault, Patrick Marcellin

Introduction

L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est un problème majeur de santé publique avec environ 350 millions de porteurs chroniques de ce virus dans le monde [1-3]. L’hépatite B est la principale cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC) dans le monde. Trois médicaments ont actuellement l’AMM (autorisation de mise sur le marché) pour le traitement de l’hépatite chronique B : l’interféron, la lamivudine et l’adéfovir. Ces trois médicaments ont des avantages et des inconvénients. L’interféron est efficace chez une minorité de malades, et est associé à de nombreux effets secondaires qui limitent sa tolérance. La lamivudine et l’adéfovir ont une bonne tolérance mais nécessitent une administration prolongée. Cependant, l’efficacité de la lamivudine est limitée par la fréquence de l’apparition de VHB mutants résistants alors que l’adéfovir, qui a eu l’AMM plus récemment, est associé a une incidence de résistance beaucoup plus faible.Les recommandations de la conférence de consensus européenne sur l’hépatite B qui s’est tenue en septembre 2002 sont disponibles sur les sites de l’EASL (www.easl.ch), de l’AFEF (http ://afef.meditis.net) et de la Fédération Nationale des Pôles de Référence et Réseaux Hépatites (www.fnprrh.com). Depuis cette conférence de consensus, d’importants résultats complémentaires sont disponibles concernant les effets à long terme de la lamivudine et de l’adéfovir. Enfin, des résultats sont disponibles sur l’efficacité d’associations thérapeutiques et de nouveaux anti-viraux.L’objet de ce texte est de rappeler quels malades doivent être traités et de résumer les résultats obtenus avec les traitements actuellement disponibles. Ces nouveaux résultats permettent d’affiner et de nuancer les conclusions de la conférence de consensus de l’EASL [1].

Hépatologie, INSERM U481, Hôpital Beaujon, 92110 Clichy.Tirés à part :

T. Asselah, à l’adresse ci-dessus.

Ce texte est issu du 14e Séminaire de Formation en Hépato-Gastroentérologie qui s’est tenu du 21 au 23 octobre 2004.

Qui traiter?

Objectifs du traitement

Histoire naturelle

L’hépatite chronique B évolue schématiquement en trois phases [3] (figure 1a). La première phase dite « d’immuno-tolérance » est caractérisée par une forte réplication virale (taux élevé d’ADN VHB sérique) des transaminases normales ou peu élevées et des lésions d’activité histologique minimes. À ce stade la fibrose évolue peu ou pas. Cette première phase est plus fréquente chez les malades contaminés à la naissance ou dans l’enfance ; elle est de durée variable de quelques années à plusieurs dizaines d’années. La deuxième phase dite « d’activité immunitaire » est caractérisée par une faible réplication virale (faible taux d’ADN VHB sérique), des transaminases élevées et des lésions d’activité histologique modérées à sévères. À ce stade la fibrose évolue rapidement avec un risque élevé de constitution d’une cirrhose. Cette deuxième phase est plus fréquente chez les malades contaminés à l’age adulte ; l’évolution peut se faire d’un seul tenant ou avec des épisodes d’exacerbation qui peuvent ressembler à une hépatite aiguë B.Une troisième phase de faible réplication virale et de rémission de la maladie, mais où une réactivation peut survenir.

L’objectif du traitement est de diminuer la réplication du VHB afin de diminuer l’activité de l’hépatite chronique B et ainsi de prévenir la progression de la fibrose [1-3].

L’arrêt de la progression de la fibrose permet de prévenir l’évolution vers la cirrhose et ses complications, en particulier le CHC, ce qui devrait logiquement aboutir à une amélioration de la survie. La réponse au traitement peut être schématiquement classée en trois phases/la première phase est caractérisée par une diminution de la réplication virale, reflétée par la diminution de la charge virale (ADN VHB) ; l’activité de l’hépatite chronique diminue, la fibrose se stabilise et peut même régresser, mais le risque de réactivation persiste. Si l’effet anti-viral est suffisant (diminution de la charge virale en dessous

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de 100 000 copies d’ADN VHB par mL) et si elle est prolongée et accompagnée d’une réponse immunitaire efficace avec clairance des hépatocytes infectés, une séroconversion HBe peut survenir (négativation de l’AgHBe et apparition des anticorps anti-HBe) ; le risque de réactivation est alors faible. Si la réplication virale est complètement interrompue (ADN VHB non détectable dans le sérum avec une technique sensible) la séroconversion HBe est stable et on peut observer la négativation de l’AgHBs (avec ou sans apparition des anticorps anti-HBs) ; l’activité de l’hépatite chronique disparaît ainsi que le risque de réactivation.On peut distinguer deux stratégies thérapeutiques différentes : la première est avec un traitement de durée limitée d’obtenir une réponse prolongée après la fin du traitement : c’est la stratégie proposée avec l’interféron avec deux mécanismes d’action, un effet anti-viral et un effet immuno-modulateur (figure 1b) ; la

seconde est d’administrer un traitement de longue durée afin d’obtenir une réponse maintenue, c’est la stratégie utilisée avec les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui ont pour seul mécanisme d’action un effet anti-viral sans effet immuno-modulateur (figure 1c).

Indications du traitement

Intérêt de la biopsie hépatique

Le principal facteur à prendre en compte dans l’indication du traitement est la sévérité de la maladie hépatique [1, 2]. Celle-ci est appréciée au mieux, à l’heure actuelle, par la ponction biopsie hépatique [1-6]. Celle-ci fait partie intégrante de la prise en charge du malade. En évaluant le degré d’activité (lésions de

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Fig. 1 – Histoire naturelle de l’hépatite B.a) Histoire naturelle de l’infection chronique virale B (virussauvage).Au cours de l’infection chronique virale B, classiquement troisphases se succèdent :Une première phase de «tolérance immunitaire» avec desaminotransférases normales et une forte réplication virale B ; unedeuxième phase de séroconversion ou la réponse immunitaires’effectue avec des aminotransférases élevées et une diminution de laréplication virale B ; une troisième phase ou les aminotransférasessont normales ou modérément élevées et la charge virale basse. Aucours de cette phase des réactivations peuvent survenir.b) Traitement de durée limitée pour obtenir une réponse prolongée.La première stratégie thérapeutique est avec un traitement de duréelimitée d’obtenir une réponse prolongée après la fin du traitement :c’est la stratégie proposée avec l’interféron qui a deux mécanismesd’action : un effet anti-viral et un effet immuno-modulateur. Lemeilleur moment pour débuter un traitement par l’interféron est ladeuxième phase.c) Traitement de longue durée pour obtenir une réponse maintenue.La seconde stratégie thérapeutique est d’administrer un traitementde longue durée afin d’obtenir une réponse maintenue, c’est lastratégie utilisée avec les analogues nucléosidiques ounucléotidiques qui ont un seul mécanisme d’action : un effet anti-viral sans effet immuno-modulateur.Natural history of HBV infection.

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nécrose et d’inflammation) et de fibrose, elle permet d’apprécier le pronostic. Dans l’hépatite chronique B (encore plus que dans l’hépatite chronique C), il existe une mauvaise corrélation entre l’activité sérique des transaminases et le degré des lésions hépatiques, surtout chez les malades ayant une hépatite chronique AgHBe négatif. Les limites de la biopsie hépatique sont d’une part la possibilité de sous estimer les lésions du fait du biais d’échantillonnage, et d’autre part sa morbidité avec la douleur, et le risque exceptionnel de complications sévères (3 pour 1 000 avec un risque de décèsestimé entre 0 et 3 pour 10 000) [4, 5].Un traitement anti-viral est indiqué chez les malades ayant une fibrose modérée ou sévère et/ou une activité modérée ou sévère.

Ainsi, si l’on utilise le score Métavir, le traitement est recommandé chez les malades ayant un score d’activité d’au moins A2 et/ou un score de fibrose d’au moins F2.

Il est évident, que l’âge du malade, l’état général, l’existence de comorbidités, et la probabilité de réponse au traitement, sont à prendre en compte.

Facteurs prédictifs de réponse

Les facteurs prédictifs de réponse ont surtout été étudiés pour l’interféron (IFN). Cependant, les principaux facteurs associés à une bonne réponse pourraient être les mêmes pour les médicaments actuellement disponibles. Il y a peu d’études sur les facteurs prédictifs de réponse concernant l’adéfovir. Les chances de réponse sont meilleures dans la phase de réaction immunitaire au cours de laquelle la diminution de la réplication virale peut favoriser la clairance des hépatocytes infectés grâce à une réponse immunitaire efficace.

Ainsi, la probabilité de réponse est plus élevée en cas de maladie active (transaminases élevées supérieures à 3 fois la normale, score d’activité histologique élevé supérieur ou égal à 2) avec une charge virale relativement faible (inférieure à 107 copies/mL).

Au contraire, la probabilité de réponse est plus faible en cas de maladie peu active (transaminases inférieures à 3 fois la normale, score d’activité histologique faible inférieur à 2) avec une charge virale relativement forte (supérieure à 107 copies/mL). En général, en dehors d’une maladie sévère, il est utile d’observer une période de surveillance de 6 à 12 mois pour apprécier l’évolution de la maladie afin de choisir le moment favorable (maladie active) pour débuter le traitement, ou de surseoir au traitement si l’évolution apparaît spontanément favorable.Le génotype pourrait être un facteur prédictif de réponse au traitement par l’IFN standard, le génotype B semblant être associé à un taux de réponse supérieur au génotype C [7] ou au traitement par l’IFN-PEG (le génotype A semblant être associé à un taux de réponse supérieur au génotype D) [8]. Le génotype ne semble pas influencer la réponse à l’adéfovir [9]. Des études sont nécessaires afin de déterminer la valeur prédictive propre du génotype concernant les différents traitements en tenant compte des facteurs confondants (origine géographique, forme d’hépatite chronique B AgHBe négatif ou AgHBe positif, la source d’infection, l’âge au moment de l’infection, la durée de l’infection, etc…).La réponse virologique précoce évaluée au cours des premières semaines ou mois de traitement pourrait, comme dans l’hépatite C, se révéler être un bon facteur prédictif de réponse. Cependant, ce critère virologique (importance de la diminution de la charge virale et moment optimal de sa détermination) devra être précisé par les études en cours.

Comment traiter?

Les traitements actuellement disponibles

Les interférons standards

Les IFNs sont des cytokines endogènes sécrétées par l’organisme en réponse à de nombreux stimuli -en particulier les infections virales- et dont l’activité antivirale est à l’origine de leur découverte. Il en existe environ 13 sous-types doués de nombreuses activités biologiques dont l’inhibition de la réplication virale, l’inhibition de la multiplication cellulaire, l’induction de l’apoptose ainsi que la modulation de la différentiation et de la réponse immunitaire [10, 11].

Dans l’hépatite chronique AgHBe positif, l’IFN entraîne un taux de réponse prolongée (défini par la séroconversion HBe, 24 semaines après l’arrêt du traitement) de l’ordre de 20 à 40 % en fonction des caractéristiques du malade [12] (figure 2).

Elle est très rarement de 40 % observée dans les études anciennes, elle est de moins de 20 % dans les groupes témoins des études récentes. Les malades ayant une activité importante et une réplication virale faible ont une probabilité de réponse prolongée aux environs de 40 %, alors que pour les autres elle est inférieure ou égale à 20 % [13] (tableau I).Dans l’hépatite chronique AgHBe négatif, les taux de réponse prolongée sont équivalents (de l’ordre de 20 à 40 %), mais le seul facteur prédictif de réponse connu est la durée de traitement, avec un taux de réponse de l’ordre de 20 % pour une durée d’une année et de l’ordre de 40 % pour une durée de deux années [14].

Le schéma thérapeutique recommandé par la conférence de consensus européenne (résultant des essais contrôlés) est de 5 millions d’unités une fois par jour ou de 10 millions d’unités 3 fois par semaine, en sous-cutané, pour une durée de 24 semaines (hépatite chronique AgHBe positif) ou 48 semaines (hépatite chronique AgHBe négatif) [1].

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Fig. 2 – Méta-analyses des résultats de l’interféron dans l’hépatite chro-nique B AgHBe+, d’après [12].Dans cette méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées,comparant l’interféron en monothérapie à un placebo, avec un total de837 malades atteints d’hépatite chronique B AgHBe+ (publicationsde 1966 à 1992), le bénéfice de l’interféron était démontré en termede diminution de l’ADN du VHB sérique en dessous du seuil dedétectabilité (37 % versus 17 %), de négativation de l’AgHBe (33 %versus 12 %) et de négativation de l’AgHBs (8 % versus 2 %).Meta-analysis of the efficacy of interferon in HBe antigen-positivechronic hepatitis B [12].

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Cependant des schémas thérapeutiques différents (5 ou 6millions d’unités 3 fois par semaine) permettent d’avoir une meilleure tolérance avec une efficacité qui pourrait être voisine. Surtout, la meilleure tolérance peut permettre de poursuivre le traitement pendant une durée plus prolongée, ce qui est particulièrement important dans l’hépatite chronique AgHBe négatif. Chez les malades atteints d’hépatite chronique AgHBe positif, en cas de bonne réponse précoce (diminution de l’ADN VHB en dessous de 107 copies par mL) le traitement doit être poursuivi jusqu’à la séroconversion HBe complète (négativation de l’AgHBe et apparition de s anticorps anti-HBe) ; il est prudent de poursuivre le traitement 2 à 3 mois après cette séroconversion afin de limiter le risque de réactivation.Les effets secondaires sont fréquents, nombreux, mais généralement peu graves et réversibles à l’arrêt du traitement [11-15]. Le plus fréquent est le syndrome pseudo-grippal (fièvre, arthralgies, céphalées, frissons) est habituellement modéré et bien contrôlé par le paracétamol. Les autres effets secondaires possibles sont : une asthénie, un amaigrissement, une perte de cheveux, des troubles du sommeil, des troubles de l’humeur avec une irritabilité qui peut avoir des répercussions dans la vie quotidienne, des difficultés de concentration, une sécheresse cutanée.Certains effets secondaires rares peuvent être graves et doivent être anticipés : les troubles psychiatriques ; une dépression peut survenir dans environ 10 % des cas et doit être dépistée et traitée car elle peut avoir des conséquences graves (tentative de suicide). Des décompensations de psychose préexistante peuvent survenir. Il peut survenir une dysthyroïdie (hypo ou hyperthyroïdie) [16]. La grossesse est contre-indiquée pendant un traitement par IFN.

Les interférons pégylés

L’interféron pégylé (IFN-PEG) est constitué d’IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG), diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN, aboutissant à une augmentation importante de sa demi-vie. Cela permet d’obtenir une concentration plasmatique d’IFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine [17].Dans l’hépatite chronique AgHBe positif, une première étude sur des malades asiatiques, a suggéré une supériorité de l’IFN-PEG alpha-2a par rapport à l’IFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) (figure 3) [18]. Dans cette étude randomisée contrôlée, il y avait 4 bras, le groupe témoin recevait de l’IFN alpha-2a à 4,5 MU trois fois par semaine (posologie recommandée en Asie), et les trois autres groupes recevaient de l’IFN-PEG alpha-2a à différentes posologies (90, 180, et 270 microgrammes par semaine). Il n’existait pas de différence significative entre les malades recevant de l’IFN-PEG alpha-2a quelle que soit la dose utilisée et ceux recevant de l’IFN standard, mais les résultats cumulés montraient une supériorité de l’IFN pégylé par rapport à l’IFN standard. On retrouve dans cette étude les mêmes facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement que pour l’IFN standard, à savoir une activité importante et une réplication virale faible. Le bénéfice de l’IFN-PEG alpha-2a était aussi observé chez les malades ayant des facteurs prédictifs de mauvaise réponse. Dans cette étude, les résultats étaient équivalents pour les posologies de 90 et 180 microg par semaine, et la dose la plus élevée (270 μg par semaine) n’améliorait pas la réponse. Cependant, la posologie

Tableau I. – Les traitements ayant l’autorisation de mise sur le marché pour l’hépatite chronique B.Treatments that have received marketing approval for a medical prescription in chronic hepatitis B.

INTERFERON LAMIVUDINE ADEFOVIR

Voie d’administration Sous-cutanée Orale Orale

Effets secondaires Nombreux Mineurs Mineurs

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Faible (11 % à 3 ans)

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NFI α a2-

Fig. 3 – Interféron pegylé alpha 2-a dans l’hépatite chronique B AgHBe+, d’après [18].Dans cette étude randomisée contrôlée avec 4 bras, un groupe de malades recevait de l’interféron classique et les trois autres de l’interféron pegylé àdifférentes posologies. En terme de réponse (normalisation des ALT, ADN du VHB < 500 000 copies/mL, négativation de l’AgHBe), aucun bras nemontrait de supériorité avec une différence statistiquement significative, mais les résultats cumulés montrent une supériorité de l’interféron pegylé parrapport à l’interféron classique. Dans cette étude, les résultats étaient équivalents pour les posologies de 90 et 180 μg par semaine, et la dose la plusélevée (270 μg par semaine) n’améliorait pas la réponse.Alpha 2-a pegylated interferon in HBe antigen-positive chronic hepatitis [18].

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de 180 μg par semaine a été décidée pour les études ultérieures.Toujours dans l’hépatite chronique AgHbe positif, une étude contrôlée randomisée récente a inclus 266 malades séparés en deux groupes, 130 étaient traités par IFN-PEG alpha-2b à la posologie de 100 μg par semaine en monothérapie, et 136 étaient traités par l’association IFN-PEG alpha-2b et lamivudine (100 mg par jour) [8]. Dans les deux bras recevant l’IFN-PEG, la dose initiale de 100 μg était diminuée à 50 μg après la 32e semaine. La durée du traitement était de 52 semaines.

Cette étude a confirmé l’efficacité de l’IFN-PEG alpha-2b avec six mois après la fin du traitement, une normalisation des transaminases chez 34 %, une réponse virologique partielle (définie par un ADN viral inférieur à 200 000 copies/mL) chez 27 %, une réponse virologique complète (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies/mL) chez 7 %, une négativation de l’AgHBe chez 36 % et une négativation de l’AgHBs chez 7 % des malades.

Dans l’hépatite chronique AgHBe négatif, une étude contrôlée randomisée récente a inclus 537 malades recevant un des trois schémas thérapeutiques suivants : IFN-PEG alpha -2a à la posologie de 180 μg par semaine en monothérapie (N = 177), l’association IFN-PEG alpha -2a et lamivudine (N = 179), ou lamivudine (100mg par jour) en monothérapie (N = 181) [19]. La durée du traitement était de 48 semaines. Les résultats 24 semaines après la fin du traitement, ont montré une meilleure efficacité de IFN-PEG alpha-2a en monothérapie par rapport à la lamivudine, que ce soit en termes de normalisation des transaminases (59 % versus 44 %), de réponse virologique (définie par un ADN viral inférieur à 20000 copies/mL), (43 % versus 29 %), de négativation de l’AgHBs (5 % versus 0 %). Par contre il n’y avait pas de différence significative en terme d’amélioration histologique (47 % versus 39 %) [18].La tolérance de l’IFN-PEG en monothérapie est globalement comparable à celle de l’IFN standard. Les effets secondaires sévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents.

Il est même intéressant de noter que la fréquence du syndrome dépressif observée avec l’IFN-PEG dans l’hépatite chronique B est inférieure à celle observée dans l’hépatite chronique C [18, 19].

Il est utile de rappeler à ce sujet qu’une étude antérieure avait montré, que sous IFN, une dépression survenait plus fréquemment en cas d’hépatite chronique C qu’en cas d’hépatite chronique B [20]. Cette étude comportait 38 malades atteints d’hépatite chronique C, 36 atteint d’hépatite chronique B et 58 individus sans maladie chronique. Avant traitement, il n’y avait pas de différence en terme d’évaluation de la dépression, dans les trois groupes. Une dépression survenait plus fréquemment en cas d’hépatite chronique C et chez les femmes. Il n’y a pas d’explication à cette constatation.Le syndrome grippal et les signes cutanés inflammatoires au point d’injection ainsi que la neutropénie sont un peu plus fréquents. La posologie est diminuée un peu plus souvent avec l’IFN-PEG qu’avec l’IFN essentiellement en raison de l’apparition d’une neutropénie.

La Lamivudine

La lamivudine est un analogue nucléosidique qui inhibe directement l’ADN polymérase du VHB. La lamivudine a

d’abord été développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH. Il s’est révélé être actif à faible concentration sur le VHB (tableau I).Plusieurs études contrôlées randomisées ont démontré l’efficacité de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite chronique B [21-26]. Dans l’hépatite chronique B AgHBe positif, avec un an de traitement, le taux de séroconversion HBe est de l’ordre de 20 % comparé à un taux de 6 à 12 % dans les groupes témoins non traités. Même en l’absence de séroconversion, la majorité des malades a une réponse virologique avec diminution prolongée de l’ADN VHB (inférieur au seuil de détection des tests standard utilisés peu sensibles) associée à une diminution de l’activité histologique chez environ la moitié des malades traités et une diminution de la fibrose dans un sous-groupe de malades.Le traitement par la lamivudine a, par rapport à l’IFN, les avantages suivants : administration per os, excellente tolérance, effet anti-viral rapide. Son principal inconvénient, lié à la nature même de la molécule (effet anti-viral pur) est la fréquence de la résistance liée à des mutations (YMDD). Le taux de séroconversion HBe pourrait être augmenté en prolongeant l’administration de la lamivudine. Cependant, le traitement prolongé a pour inconvénient de favoriser l’apparition de virus résistant.

En effet, la fréquence d’apparition de virus résistant à la lamivudine augmente avec le temps : 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans [24]. Les taux de séroconversion sont de 16 % à 1 an, 27 % à 2 ans, 40 % à 3 ans et 50 % à 5 ans [27].

Concernant la durabilité de la séroconversion HBe après arrêt de la lamivudine, une étude a porté sur 67 malades coréens traités par lamivudine (150 mg/jour) pendant 6 mois, avec une poursuite du traitement soit de 2 mois soit de 4 mois chez les 34 ayant obtenu une séroconversion HBe [28]. Ceux ayant reçu 4 mois de traitement additionnel avaient moins de rechute (séroréversion HBe) que ceux n’ayant reçu que 2 mois (74 % versus 32 % à 2 ans, P = 0,014).La mutation la plus fréquente est la substitution d’une méthionine par une valine ou une isoleucine dans le motif YMDD du gène de l’ADN polymérase (rtM204V/I) [29]. Chez de nombreux malades cette mutation est associée à une deuxième mutation substituant à une leucine une méthionine (rtL180M). L’apparition d’une résistance à la lamivudine est favorisée par une forte réplication initiale.Si la réactivation de l’hépatite avec un VHB mutant est généralement modérée (augmentation modérée des transaminases), elle peut parfois être sévère surtout chez des malades atteints de cirrhose [30]. Il faut noter que l’apparition du virus mutant entraîne un retour progressif de l’activité de l’hépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement [24]. Chez les malades qui développent une résistance à la lamivudine, l’adéfovir est efficace mais doit être débuté rapidement s’il existe une fibrose sévère ou une cirrhose, afin d’éviter le risque de décompensation. Il est donc important de diagnostiquer précocement la survenue d’une résistance grâce à la surveillance de l’ADN VHB sérique avec une méthode sensible. Une élévation d’au moins un log (facteur 10), correspond généralement à l’apparition d’un VHB mutant et précède de quelques mois la réactivation (avec élévation des transaminases).Bien que cela ne soit pas démontré, il est habituellement recommandé de poursuivre la lamivudine après la mise en route de l’adéfovir jusqu’à ce que l’adéfovir ait entraîné une réponse virologique (ADN VHB inférieur à 100 000 copies/mL).Chez les malades atteints d’hépatite chronique AgHBe négatif une étude contrôlée randomisée de la lamivudine a montré une efficacité équivalente à celle observée dans l’hépatite chronique AgHBe positif avec un taux de résistance comparable [31]. Après un an de traitement une réponse virologique (ADN VHB non détectable par PCR) était observée

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chez 70 % des malades traités avec une normalisation des transaminases chez 75 % (contre 5 % chez les malades recevant le placebo). Une amélioration histologique était observée chez 60 % des malades traités. Six mois après l’arrêt du traitement, seulement 5 % des malades avaient une réponse prolongée. À 30 mois, les réponses biochimiques et virologiques étaient respectivement de 60 % et 30 %. Les taux de résistance étaient similaires que ceux observés avec les malades atteints d’hépatite chronique AgHBe positif, avec 50-60 % de mutations à 3 ans de traitement. [32].

L’Adéfovir

L’adéfovir dipivoxil est le précurseur de l’adéfovir. L’adéfovir est un analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate. In vivo, l’adéfovir dipivoxil est métabolisé en adéfovir qui est phosphorylé en adéfovir diphosphate, le métabolite actif qui interagit avec l’ADN polymérase du VHB. L’adéfovir diphosphate agit comme un inhibiteur compétitif et bloque la synthèse de l’ADN VHB.

Malades naïfs

Une étude contrôlée randomisée incluant 515 malades atteints d’hépatite chronique AgHBe positif a démontré l’efficacité de l’adéfovir avec 12 % de séroconversion chez les malades recevant 10 mg par jour d’adéfovir contre 6 % chez les malades

recevant le placebo (figure 4a) [33]. Une normalisation des transaminases a été observée chez 48 % des malades dans le premier groupe et 16 % dans le second groupe. Une amélioration histologique (définie par la diminution du score d’activité de Knodell) a été observée respectivement chez 53 % et 25 % des malades. La tolérance de l’adéfovir, utilisé à la dose de 10 mg, était comparable à celle du placebo. Il n’a pas été noté d’émergence de mutant résistant après 48 semaines de traitement.Une autre étude contrôlée de l’adéfovir réalisée chez des malades atteints d’hépatite chronique AgHBe négatif montre des résultats globalement équivalents à ceux observés chez les malades atteints d’hépatite chronique AgHBe positif [34] (figure 4b). Les résultats de l’adéfovir (notamment en terme de non détectabilité de l’ADN du VHB par PCR) paraissent meilleurs chez les malades AgHBe négatif que chez les malades AgHBe positif. Cependant, cela est lié au fait que les malades AgHBe négatif ont une réplication virale initiale plus faible et en fait, la diminution de la charge virale est similaire dans ces deux groupes, de l’ordre de 3,5 à 4 log entre l’introduction du traitement et la 48e semaine.Dans cette étude, le traitement par adéfovir en monothérapie a été poursuivi et l’on observe à 3 ans une efficacité maintenue avec une stabilité de la proportion de malades ayant des transaminases normales (69 %) et de la diminution moyenne de la charge virale (3,63 log) [35]. L’incidence de la résistance à l’adéfovir est nulle à 1 an de traitement, atteint 3 % à 2 ans, 11 % à 3 ans et 18 % à 4 ans [35].

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Fig. 4 – a) Adéfovir dipivoxil dans l’hépatitechronique B AgHBe+, d’après [33].Dans cette étude randomisée contrôléeavec 2 bras, un groupe de maladesrecevait de l’adéfovir dipivoxil enmonothérapie, un deuxième un placebo.En terme de réponse (normalisation desALT, ADN du VHB indétectable,séroconversion HBe, diminution duscore d’inflammation d’au moins deuxpoints), l’adéfovir dipivoxil estsupérieur au placebo.b) Adéfovir dipivoxil dans l’hépatitechronique B AgHBe-, d’après [34].Dans cette étude randomisée contrôléeavec 2 bras, un groupe de maladesrecevait de l’adéfovir dipivoxil enmonothérapie, un deuxième unplacebo. En terme de réponse(normalisation des ALT, ADN du VHBindétectable, diminution du scored’inflammation d’au moins deuxpoints), l’adéfovir dipivoxil estsupérieur au placebo.a) Adefovir dipivoxil in HBe antigen-positive chronic hepatitis [33].b) Adefovir dipivoxil in HBe antigen-negative chronic hepatitis [34].

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Malades avec résistance à la lamivudine

L’adéfovir est efficace sur le VHB résistant à la lamivudine (mutations YMDD) [36-39] (tableau I). Une étude contrôlée randomisée a inclus 95 malades ayant développé une résistance sous lamivudine [38]. Les malades ont été randomisés en trois groupes : un groupe a continué la lamivudine en monothérapie, un groupe a continué la lamivudine associé l’adéfovir, et un groupe a reçu de l’adéfovir seul. À 48 semaines de traitement, une réponse virologique était observée dans le groupe traité par adéfovir en monothérapie avec une diminution de la charge virale de l’ordre de 4 log (comparable à celle observée dans les études effectuées chez les malades naïfs de tout traitement par lamivudine), avec une normalisation des transaminases dans environ 50 % des cas.Une étude ouverte multicentrique a également montré l’efficacité de l’adéfovir chez les malades résistants à la lamivudine, mais aussi chez ceux avec cirrhose décompensée (pré-transplantation) [37] ou transplantés [39]. Dans ces deux populations de malades sévères, l’effet antiviral de l’adéfovir était comparable à celui observé chez les malades ayant une maladie compensée avec une amélioration de l’état clinique et de la fonction hépatique chez de nombreux malades. En pré-transplantation, l’amélioration sous adéfovir a permis de retirer de nombreux malades de la liste d’attente. La tolérance a été comparable à celle observée chez les malades ayant une maladie compensée mais il est crucial d’adapter la dose d’adéfovir selon la fonction rénale.Dans une étude pilote chez 35 malades ayant une co-infection VIH-VHB et ayant développé une résistance à la lamivudine, un traitement par adéfovir (10 mg par jour) associé à la poursuite de la lamivudine a entraîné un effet anti-viral équivalent à celui observé chez les malades VIH négatif (diminution de 4 log à la 48e semaine de traitement) [40]. Deux malades ont présenté une séroconversion HBe. À la semaine 48, il n’a pas été observé de mutation au niveau de l’ADN polymérase du VHB ni au niveau de l’ARN de la reverse transcriptase du VIH. Chez les malades ayant eu une interruption de l’adéfovir, une réactivation virale B a été observée dans tous les cas.

Les associations thérapeutiques

Étant donné l’efficacité limitée et/ou le risque de résistance des médicaments utilisés en monothérapie, il paraît logique d’éva-luer l’efficacité, la tolérance et la fréquence de la résistance virale d’associations des médicaments actuellement disponibles. Jusqu’à présent, un nombre limité d’études d’associations théra-peutiques a été réalisé et seules les associations de l’IFN ou de l’IFN-PEG avec la lamivudine et de l’adéfovir avec la lamivudine ont été étudiées.Ainsi différentes études évaluant la combinaison IFN et lamivudine ont suggéré (sans démontrer) que cette association pourrait être plus efficace que la lamivudine seule [41-46]. Néanmoins, les résultats peu encourageants pourraient être liés aux schémas thérapeutiques non optimaux. Par ailleurs, dans ces études, certains malades étaient naïfs de tout traitement et d’autres non répondeurs (principalement à l’IFN) ce qui fait au total une analyse extrêmement délicate.

Association interféron pégylé et lamivudine

Dans l’hépatite chronique AgHBe positif, deux études contrôlées randomisées n’ont pas montré de supériorité de la bithérapie IFN-PEG et lamivudine par rapport à l’IFN-PEG en monothérapie [8, 47]. Dans une étude évaluant l’IFN-PEG alpha-2b, 24 semaines après l’arrêt du traitement, on observait une efficacité équivalente de l’IFN-PEG alpha-2b en monothérapie par rapport à l’association IFN-PEG alpha-2b et lamivudine, que ce soit en terme de normalisation des transaminases (32 % versus 35 %) qu’en terme de réponse virologique (définie par un ADN viral non détectable par PCR)

(7 % versus 9 %) ou de séroconversion HBe (29 % dans les 2 groupes) [8]. Il faut noter dans cette étude un taux relativement élevé de négativation de l’AgHBs (7 % dans les deux bras).La deuxième étude plus récente a évalué l’IFN-PEG alphaα-2a [47]. On observait, 24 semaines après le traitement, une efficacité équivalente de l’IFN-PEG alpha-2a en monothérapie comparé à la bithérapie l’IFN-PEG alpha-2a et lamivudine avec une normalisation des transaminases chez 41 % et 39 %, un ADN VHB indétectable par PCR chez 14 % dans les 2 groupes, et des taux de séroconversion HBe de 32 % et 27 % et une séroconversion HBs chez 3 % dans les 2 groupes.Dans l’hépatite chronique AgHBe négatif, des résultats équivalents ont été observés avec une étude contrôlée randomisée qui a inclus 537 malades.

Bien que la bithérapie ait montré une meilleure efficacité à la fin des 48 semaines de traitement, 24 semaines après la fin du traitement il n’était pas observé de supériorité de la bithérapie IFN-PEG alpha 2a et lamivudine par rapport à l’IFN-PEG alpha 2a en monothérapie [19].

En effet, à la fin du traitement, on observait respectivement dans le groupe bithérapie et le groupe monothérapie, une normalisation des transaminases chez 60 % versus 59 %, une réponse virologique complète (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies/mL) chez 33 % versus 10 %, une négativation de l’AgHBe chez 44 % versus 29 % et une négativation de l’AgHBs chez 7 % versus 5 % des malades. Par contre, 24 semaines après l’arrêt du traitement, on observait une efficacité équivalente de l’IFN-PEG alpha 2a en monothérapie par rapport à l’association IFN-PEG alpha 2a et lamivudine, que ce soit pour la normalisation des transaminases (32 % versus 35 %) ou pour la réponse virologique (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies/mL) (7 % versus 9 %) [18]. Il faut noter dans cette étude un taux relativement élevé de négativation de l’AgHBs (5 % versus 4 %).D’autres études seront nécessaires afin d’évaluer l’association thérapeutique de l’IFN PEG avec la lamivudine, selon différents schémas (séquentiel, posologie différente, durée prolongée).

Association adéfovir lamivudine

Dans l’étude de Peters et al. incluant 95 malades résistants à la lamivudine, après 48 semaines de traitement il n’y avait pas de différence d’efficacité entre le groupe recevant la bithérapie lamivudine et adéfovir et le groupe recevant l’adéfovir en monothérapie [38]. À 48 semaines de traitement, les réponses biochimique et virologique étaient équivalentes dans les deux groupes avec une normalisation des transaminases dans 47 % et 53 %, et une diminution moyenne de la charge virale de 3,59 log et 4,04 log respectivement dans les 2 groupes monothérapie et bithérapie. Une étude des mutations YMDD à 48 semaines de traitement a montré l’absence de détection de VHB lamivudine résistant chez 37 % et 5 % respectivement dans les deux groupes monothérapie et bithérapie, ce qui suggère que la poursuite de la lamivudine favorise la persistance de la réplication du VHB lamivudine résistant.Une autre étude contrôlée a comparé l’association lamivudine adéfovir versus la monothérapie par la lamivudine chez les malades naïfs (sans résistance à la lamivudine) [48]. Après 52 semaines de traitement, comme dans l’étude de Peters et al., la cinétique et l’amplitude de la diminution de la charge virale n’étaient pas différentes dans les deux groupes avec une diminution moyenne de la charge virale de 4,8 log et 5,4 log respectivement dans le groupe monothérapie et le groupe bithérapie. À la fin du traitement, 41 % et 39 % des malades avaient un ADN VHB non détectable par PCR. On notait logiquement une plus grande fréquence de résistance à la lamivudine (mutation YMDD) dans le groupe monothérapie que

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dans le groupe bithérapie (20 % versus 2 % ; P < 0,003). Si cette étude montre que l’adéfovir prévient la survenue de la résistance à la lamivudine, elle n’apporte aucun argument en faveur de la bithérapie adéfovir et lamivudine par rapport à l’adéfovir en monothérapie puisqu’elle ne comporte pas de bras contrôle avec l’adéfovir seul.

Ainsi, il n’y a actuellement aucun argument pour utiliser la lamivudine et l’adéfovir en association.

Des études contrôlées sont nécessaires pour évaluer l’intérêt à long terme de la bithérapie par rapport à une monothérapie en terme d’efficacité anti-viral et/ou de prévention des résistances.

Nouveaux antiviraux

Plusieurs antiviraux sont en cours d’évaluation [49]. Le ténofovir, analogue nucléotidique de structure proche de l’adéfovir, sem-blerait être plus efficace que ce dernier [50]. Le ténofovir a l’AMM pour le traitement de l’infection VIH. Des études contrô-lées comparant son efficacité à celle de l’adéfovir sont en coursL’entécavir a démontré son efficacité, supérieure à celle de la lamivudine dans deux grands essais contrôlés récents réalisés chez des malades AgHBe positif et AgHBe négatif [51, 52]. L’emtricitabine, analogue nucléosidique proche de la lamivudine a une efficacité équivalente à la lamivudine avec une incidence de résistance élevée qui limite potentiellement son utilisation en monothérapie [53]. La telbivudine a un puissant effet anti-viral et a montré des résultats prometteurs dans les études de phase II [54]. Les études de phase III en cours devraient préciser son efficacité, sa tolérance et le risque de résistance. La clévudine a également montré une bonne efficacité antivirale avec une diminution rapide et prolongée de l’ADN VHB sérique [55].

Conclusion : conduite pratique

Qui traiter?

Le principal facteur à prendre en compte dans l’indication du traitement est la sévérité de la maladie hépatique appréciée au mieux, à l’heure actuelle, par la ponction biopsie hépatique. Elle est indiquée en cas d’élévation des transaminases. En évaluant le degré d’activité et de fibrose, elle permet d’apprécier le pronostic, et fait partie intégrante de la prise en charge du malade. Ainsi, si l’on utilise le score Métavir, le traitement est recommandé chez les malades ayant un score d’activité d’au moins A2 et/ou un score de fibrose d’au moins F2.

Comment traiter?

Trois molécules avaient déjà l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de l’hépatite B : l’interféron, la lamivudine et l’adéfovir (tableau I). Les résultats obtenus dans les études de phase III de l’IFN-PEG alpha 2a ont abouti à l’AMM de cette molécule dans les deux formes d’hépatite chronique B AgHBe positif et AgHBe négatif. La posologie recommandée est de 180 microg par semaine pendant 48 semaines. Le traitement de première intention doit prendre en compte la forme d’hépatite chronique B (AgHBe positif ou négatif), l’efficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance et le coût.L’IFN standard a été recommandé en première intention par le jury de la conférence de consensus européenne [1]. Les résultats des études récentes avec l’IFN PEG montrant son efficacité supérieure par rapport à l’IFN standard confortent cette recommandation surtout dans l’hépatite chronique AgHBe positif où l’IFN PEG entraîne un taux relativement élevé de réponse prolongée avec séroconversion HBe, voire

séroconversion HBs. En cas d’échec du traitement ou de contre-indication à l’IFN PEG, la lamivudine ou l’adéfovir doivent être envisagés. La faible incidence de résistance sous adéfovir comparée à celle observée avec la lamivudine plaide en faveur de l’adéfovir.La durée du traitement pour la lamivudine et l’adéfovir n’est pas clairement établie étant donné que dans les essais thérapeutiques effectués avec ces molécules, il a été décidé a priori de poursuivre le traitement. En cas de séroconversion HBe, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à l’arrêt du traitement. En l’absence de séroconversion HBe dans l’hépatite chronique AgHBe positif et dans l’hépatite chronique AgHBe négatif il est recommandé de poursuivre le traitement tant qu’il est efficace (absence de réactivation liée à l’apparition d’une résistance) puisque l’on sait qu’en cas d’arrêt la réactivation est de règle.

Conclusion

Au cours des dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans le traitement de l’hépatite chronique B et on assiste actuellement à une évolution rapide grâce à de nouveaux anti-viraux. Plusieurs anti-viraux (entécavir, emtricitabine, telbivudine, clévudine), avec une efficacité anti-virale plus puissante et des profils de tolérance favorables sont actuellement à différents stades de développement.L’avenir du traitement de l’hépatite chronique B repose logiquement sur les associations thérapeutiques. Jusqu’à présent, l’efficacité des bithérapies étudiées (IFN-PEG et lamivudine ou adéfovir et lamivudine) est décevante, au moins à court terme et avec les schémas utilisés. Cependant de nouvelles associations thérapeutiques avec de nouvelles molécules et/ou des schémas différents devront être évaluées. Aussi, les nouvelles associations devront comporter des médicaments ayant des mécanismes d’actions différents et complémentaires (immuno-modulateur et anti-viraux). Les futurs traitements devront être adaptés en fonction des caractéristiques de l’hôte et des virus. De nouvelles techniques virologiques devraient être bientôt disponibles pour étudier la sensibilité des souches virales aux différents anti-viraux. On peut donc prévoir que les modalités de prise en charge thérapeutique des malades atteints d’hépatite chronique B vont évoluer rapidement dans les prochaines années.

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Hépatite chronique B : qui traiter et comment ?