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HEPATITIS AUTOINMUNEPROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS
Miguel BRUGUERA
Servicio de Hepatología
Hospital Clínico, Barcelona
La Habana, marzo 2008
EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE
Elevación de ALTHipergammaglobulinemia
ANA, AML y/o ALKMNo colestasis, virus, ni alcohol
Asintomática15 %
ALT y GGT bajasPoco progresiva
Oligosintomática55 %
Astenia,artralgias
Ictérica25 %
Hepatitis aguda-like
Fulminante5 %
Necrosissubmasiva
Feld JJ et al, Hepatology,Feld JJ et al, Hepatology,20052005
Kessler WR et al, ClinGastroenterol Hepatol,
2004
HISTOPATOLOGIA DE LA HAI
Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis
SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI
0 1 2
ANA, AML negativo 1/40 – 1/80 > 1/80
IgG o G.
globulina
normal > normal > 1,5 n
Histología - Compatible Típica
Marcadores de hepatitis
si -
no
5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo
Hennes EM et al, AASLD 2005
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE
• Ausencia de anticuerpos
• Autoanticuerpos positivos en paciente con hepatitis crónica C
• Hepatitis autoinmune con colestasis
• Biopsia hepática con necrosis centrolobulillar
HEPATITIS AUTOINMUNE SIN AUTOANTICUERPOS EN SUERO
• 10 – 20 % de los casos• Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1,
pANCA…)• Ensayar tratamiento esteroideo si :
1) se han excluido otras causas de hepatopatía; 2) el paciente es mujer;
3) existe alguna manifestación autoinmune o
4) la biopsia hepática es compatible• A veces aparecen los autoanticuerpos después de
iniciado el tratamiento inmunosupresor
AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRONICA C
• Pensar en HAI asociada a la HC-C si ALT > 5n, ANA o AML > 1/320, sexo femenino, anomalías autoinmunes extrahepáticas o aumento de las gammaglobulinas
• Valorar la biopsia hepática (mucha actividad, células plasmáticas)
• Si se mantiene la sospecha de HAI ensayar corticoides
Washington MK, Modern Pathol, 2007
HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS
AMA positivoFosf. Alc > 2 n
Bx = lesión ductal
ALT > 5nIgG > 2 n o AML +Bx = hepatitis de
interfase
CBP HAI
Síndrome de solapamiento
2 o 3 criterios de CBP y de HAI
Chazouillières et al, Hepatology 1998
Formas sucesivas o simultáneas
HEPATITIS AUTOINMUNE CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR
DEBUT COMO UNA HEPATITIS AGUDA
INTERPRETACIÓN HISTOLOGIA
Inicio de la HAI 1 Necrosis central sin daño portal
Exacerbación de la HAI 2 Hepatitis de interfase
1. Pratt DS et al, Gastroenterology, 1992
2. Nikias GA et al , J Hepatol, 1994
TRATAMIENTO DE LA HAI.Conceptos básicos
• Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de vida de los casos sintomáticos
• La prednisona es eficaz• Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento• Algunos pacientes presentan una respuesta
subóptima• La respuesta subóptima favorece la progresión
a la cirrosis
RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL TRATAMIENTO
Factores de riesgo
• Dosis inicial de prednisona < 20 mg/d
• Dosis de mantenimiento < 10 mg/d
• ALT > 40 UI/L durante el seguimiento
• Recaída antes de los 3 meses de normalizadas las ALT
Miyake, J Hepatol, 2005
Hacen cirrosis
No hacen cirrosis
ALT N en el follow-up
28 % 78 %
Suspensión
tratamiento
86 % 51 %
Recaídas 92 % 58 %
Varma et al, AJG, 2004
CUESTIONES A CONSIDERAR
• ¿Cuándo está indicado?
• ¿Cuál es la pauta recomendada?
• ¿Cuándo suspenderlo?
• ¿Qué hacer en caso de falta de respuesta, de respuesta subóptima o de intolerancia?
• ¿Deben tratarse igual los ancianos y las gestantes?
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
Absolutas
Síntomas (ictericia)
Enfermedad progresiva
AST > 5 n o
G.globulinas > 2 n
Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada
No hay indicación
No síntomas
Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n)
Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva
Czaja AJ & Freese DK, Hepatology, 2002 Feld JJ et al, Hepatology, 2005
A criterio del médico
TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI1
Semanas Prednisona (mg/día)
Pred + aza (mg/día) 2
1ª 60 30 + 50
2ª 40 20 + 50
3ª 30 15 + 50
4ª 20 7.5 – 10 + 50mantenimiento 7.5 - 10
1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja,Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007)
2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos,
o hipertensos
EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Remisión
70 – 80 %
Efectos adversos 5 – 10 %
Cambiar de fármaco
No respuesta5 - 8 %
¿Diagnóstico correcto?¿Mal cumplimiento?
Cambiar de fármaco
Respuesta subóptima10 – 15 %
¿Síndrome de solapam.?¿Otro problema (NASH)?
Aumentar dosis o añadir otro fármaco
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA
1. No respuesta o efectos adversos substituir la prednisona por : Ciclosporina, 3-5 mg/Kg/d o por Tacrolimus, 2-4 mg/12 h (niveles sanguíneos
de alrededor 6 ug/ml)
2. Respuesta subóptima a Pred+ Aza substituir la azatioprina por : Tacrolimus, 2-4 mg/12 h o por Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h
SUSPENSION DEL TRATAMIENTO
Post suspensión:
Recaídas : 40 - 85 %
Reiniciar el tratamiento
Riesgo de recaídas :
100 % si se para el trat. con ALT > N
Menor si aumenta la duración deltratamiento.
Años de tratamiento
Remisión
prolongada
4 más 67 %
2 – 4 17 %
1 – 2 10 %
Kanzler et al, J Hepatol, 2001
Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no esprudente suspenderles el tratamiento
CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS
Ninguna recidiva
Una recidiva
Muchas recidivas
Cirrosis 1/22 2/21 18/48
Trasplante hepático
0/30 1/38 13/64
Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007
PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES
Serie de 12 pacientes1
• Mejoría clínica 1
• Trasplante hepático 10
• Complicaciones sépticas 3
• Exitus 1
1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007
TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES DE SOLAPAMIENTO
CBP SS HAI
UDCAUDCA
+PRED (+ AZA)
PRED(con o sin AZA)
Chazouillières et al, J Hepatol, 2006
TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ANCIANOS CON HAI
Prednisona 10 – 15 mg/día + azatioprina 50 mg/día son una posología adecuada.
Verslype C et al, Aliment Pharmacol Ther, 2005.
< 60 años
(n = 121)
60 años (n = 43)
M : F 1 : 3 1 : 6
Inicio agudo
36 % 37 %
ANA + 79 % 79 %
AML + 77 % 70 %
Ictericia 74 % 65 %
Ascitis 9 % 30 %
Cirrosis 28 % 30 %
Respuesta 92 % 95 %
Al Chalabi T et al, J Hepatol, 2006
HEPATITIS AUTOINMUNE Y EMBARAZO
• Mejoría frecuente durante el embarazo y flare frecuente post-parto (Buchel, AmJ.Gastroenterol 2002).
• No interrumpir el tratamiento esteroideo durante la gestación.
• Si tienen cirrosis mirar si hay varices esofágicas.
Incidencia Nº (%)
Muerte materna 2 (11 %)
Muerte fetal 5 (15 %)
cesárea 1 (3 %)
prematuridad 2 ( %)
Embarazo y parto normales
25 (71 %)
Heneghen et al, Gut 2001
RESUMEN
• Una cuarta parte de pacientes debutan como una hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante.
• El diagnóstico se basa en la combinación de datos serológicos, bioquímicos e histológicos
• El tratamiento (Prednisona, con o sin azatioprina) tiene como objetivo mantener las transaminasas normales
• Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al pararlo
• Si la respuesta a los esteroides es subóptima se debe recurrir a otros inmunosupresores
• Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico.