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Hepatitis E: epidemiología y diagnóstico en America Latina
Maria Isabel Schinoni
Brasil
Delegada ALEH
• No conflicto de interés
.
Hepatitis Viral
parenteral fecal-oral
B
D
C
A
E
non A, non B
F, G, TTV, otros
Modo de transmission
VHE genoma : 7.2 kb
VHE
VHE capsideo : 3 dominios, S, P1 & P2
Yamashita PNAS 09 ; Guu PNAS 09 ; Li Plos Pathog 09
660 aa
114 aa
1693 aa
Región conservada
✓Virus RNA sin envoltorio, RNA cadena simple, polaridad +
✓Transmisión fecal-oral.
Virus de la Hepatitis E (VHE)
G1 G2
G3 G4
Teo, CG. Hepatite E.Cap 3. Libro Amarillo p/Viajeros Internacionales.CDC. 2012.
Holla et al.Sem Liv Dis 2013
Genótipo 3
Genótipo 2
Genótipo 1
Avian strains
Genótipo 4
Mamíferos VHEHepevirus genero4 genótiposG1 & G2 : humanos apenasG3 & G4 : humanos & animais
Aviário: VHEGenero Distinto 3 Genótipo : não associado Com casos em humanosOnly 1 serotipo
Hepeviridae
-5 Diferentes genotipos,
-Mas 1 sorotipo
Geographic distribution of HEV
genotypes
Kamar N et al. Hepatitis E infection. Nature Reviews 2017
Hepatitis E su transmisión predominantemente oro-fecal,
Siendo el Genotipo 3 una Zoonosis!HEV já foi detectado em:
➢suinos Goens, Anim Health Res Rev 2004
➢CiervoTei, Lancet 2003; Tomiyama, J Viral Hepatitis 2009
➢Javali Kaci et al., Vet Microbiol 2008
➢Mongeese Meng et al., J Viral Hepati 2009
➢Mariscos ( brote epidemico en cruzero!)Said et al., Emerg Infect Dis 2009
➢Roedores/Ratones
➢Conejos Easterbrook et al., Epidemiol Infect 2007
Transmitido de suino para veterinário en una cirugiaDemostracion filogenética de transmisión del HEV por ingestión de carne de suino
Riveiro-Barciela, …, Buti et al. J Clin Gastroenterol 2014
Ingestión de carne de cazaCirurgia en Suinos
Ingestion de mariscos
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013
cases
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013
casos
Publicações
… y publicaciones de HEV listados en PubMed:
HEV en todos los continentes
Casos de Hepatitis E relatados en Alemaña
Epidemias en campos de Refugiados en Asia y Oriente Médio
País Prevalencia delVHE
RNA postitivo
Seroprevalencia de
IgG VHE(%)
Australia 1 per 14.799 6
Austria 1 per 8.416 13,5
China 1 per 1.493 32,6
Denmark 1 per 2.330 NA
England 1 per 2.848 12,0
France 1 per 2.218 8,6
Germany 1 per 1.200 2,5
Ireland 1 per 5.000 5,3
Japan 1 per 1.781 NA
Scotland 1 per 14.520 4,7
Spain 1 per 3.333 19,9
Sweden 1 per 7.986 NA
Holland 1 per 2.671 27,0
USA 1 per 9.500 9,5
Adaptado de fonte: Lapa et al., Int J Mol Sci 2015, 16 (10):25711-43
Prevalencia de IgG anti VHE en donantes de sangre
Epidemiologia de la infección por VHE
Population Region N
Anti-HEV
IgG
positive
(%)
Study
Blood donors Nordeste, Salvador (BA) 200 2,0 Parana et al (19)
Blood donors Sudeste, Rio de Janeiro (RJ) 93 4,3 Trinta et al (23)
Blood donors Sudeste, São Paulo (SP) 500 9,8 Passos-Castilho et al (24)
Blood donors (*ALT<2 UNL) Sudeste, Campinas (SP) 165 3,0 Gonçales et a l(25)
Blood donors (*ALT>2 UNL) Sudeste, Campinas (SP) 40 7,5 Gonçales et al (25)
Blood donors Londrina, Paraná (PR) 996 2,3 Bortoliero et al (26)
General populationBacia amazônica, Sul, Cotriguaçu
(MT)299 3,3 Souto e Fontes (21)
General population Bacia amazônica, Acre (AC) 388 12,9 Vitral et al (22)
Miner workers Bacia amazônica 97 6,1 Pang et al (17)
Pregnant women Sudeste, Rio de Janeiro (RJ) 304 1,0 Trinta et al(23)
Rural area Sudeste, Rio de Janeiro (RJ) 145 2,1 Trinta et al (23)
Urban area Sudeste, Rio de Janeiro (RJ) 260 0 Trinta et al (23)
Low income population Sudeste, Rio de Janeiro (RJ) 699 2,4 Santos et al (28)
Children (2-9 years)Bacia amazônica, Peixoto de
Azevedo (MT)487 4,5 Assis et al (29)
Prevalencia IgG anti-HEV en diferentes
poblaciones en Brasil
Estudio de Suero prevalência de IgG VHE y IgG VHA en Población adulta
(Baby Boomer) clientes de un laboratório de Análisis Clinicas de la
Universidad Federal de Bahia,
Test serológico: Mikro-Gen en 650 voluntarios fue encontrado IgG anti VHE
en 2,1 %, 80 % tenian convivencia direta con suinos
Hepatitis E en Brasil
HIGH PREVALENCE OF ANTI-HAV AND LOW PREVALENCE OF ANTI-
HEV IN INDIVIDUALS RESIDENT IN SALVADOR - BRAZIL BORN
BETWEEN 1945 AND 1985
Schaer R.1,4; Simões J.M. 1; Bastos F.A.2,3; Silva J.E.1; Trindade S. C1,4,5;
Paraná R.2; Meyer R.1,4; Freire S. M.1,4; Schinoni M. I.2
DIAGNÓSTICO DE INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE E EM INDIVÍDUOS
INFECTADOS PELO HIV, HCV, COINFECTADOS HIV/HCV E EM
TRANSPLANTADOS DE FÍGADO EM SALVADOR, BAHIA, BRASil134 pacientes
Datos preliminares
Hepatitis E Aguda en Argentina
Estudio multicentrico en varios hospitales de Buenos Aires, numero total
104 pacientes entre 6 y 65 años
Realizado IgG e IgM anti-VHE metodo Abbot,
Una prevalencia total de 10,6%, 59% en pacientes peditricos e 41%
adultos, con insuficiencia hepática aguda 27%
J González; A Alonso; H Fainboim; M Ramonet; M Ciocca;T Schroder;
C Velazco;N Mendéz; N Marchesini; E Carchio; M Esposto. IASLD CANCUN MAYO 1994 . Hepatology (1994) 19:4:A121
City of Buenos Aires and its Suburbs
Manuel Mendizabal, Leila Haddad, Federico Orozco, Silvina Paz, Fernando Gruz,
Ezequiel Ridruejo, María Fernanda Lurbet, Sebastián Marciano, Nora Fernandez,
Valeria Descalzi, Margarita Anders, Adrián Gadano, Alfredo Martínez y Marcelo Silva.
Estudio prospectivo con 285 pacientes con hepatitis aguda de
Bs As y conurbano, fue dividido en 2 grupos: no transplantados y
transplantados
En 75 fue testada IgM VHE siendo encontrando + en 11
pacientes , confirmado por PCR en 5
Abstracts Annal of Hepatology ALEH 2018
Velasquez O, Stetler HC, Avila C et al. Epidemic transmission ofenterically transmitted
non-A, non-B hepatitis inMexico. Journal of the American Medical Association 1990;
263: 281-285.
Epidemia de hepatitis por Virus E em Mexico
Seroepidemiology of hepatitis E virus infection in Mexican subjects 1 to 29 years of
age.Alvarez-Muñoz MT, Torres J, Damasio L, Gómez A, Tapia-Conyer R, Muñoz O Arch
Med Res. 1999
En este, fue analizado IgG anti VHE en 3549 indivíduos, fue encontrado
seroprevalencIia de VHE de 10.5% en adultos jovenes y niños
Alvarado-Esquivel C, Sánchez-Anguiano LF, Hernández-Tinoco J. Hepatitis E virus
exposure in pregnant women in rural Durango, Mexico. Ann Hepatol. 2014
Este estudio realizado en 439 embarazadas en Durango, Mexico reveló una
seroprevalencia de IgG anti HEV de 5.7% y una asociación entre la consumisión de
leche de vaca no pasteurizada y exposición al HEV
Hepatitis E en Mexico
Hepatitis E en Colombia
Hepatitis E Virus Genotype 3 in Colombia: Survey in Patients with Clinical Diagnosis of Viral
Hepatitis.
Rendon J1, Hoyos MC1, di Filippo D1, Cortes-Mancera F1,2, Mantilla C1, Velasquez MM1, Sepulveda
ME1,3, Restrepo JC1,3, Jaramillo S3, Arbelaez MP4, Correa G1, Navas MC1
En un estudio prospectivo de hepatitis Viral aguda en 40 pacientes, fue encontrado por test de
biologia molecular: PCR realizada en materia fecal, 22 % de prevalencia siendo el genótipo 3
el encontrado
First evidence of the Hepatitis E virus in environmental waters in Colombia
Paula A. Baez,1 Maria Camila Lopez,1 Alejandra Duque-Jaramillo,1 Dioselina
Pelaez,2 Francisco Molina,3 and Maria-Cristina Navas1,*( 2017)
Este estudio demostró la presencia del genoma del VHE por tecnicas de PCR en 23 % de
muestras de las plantas de agua corriente y de 17 % en la cañerias en 2 poblaciones del
Estado de Antioquia, Colombia
HEPATITIS E GENÓTIPOS AMÉRICA
LATINA POR RT - PCR
GENÓTIPO PAÍS HUMANOS SUÍNOS
1
URUGUAI
VENEZUELA
CUBA
MÉXICO
SIM
SIM
SIM
SIM
-
-
-
SIM
2 MÉXICO SIM SIM
3 ARGENTINA
BRASIL
BOLÍVIA
CUBA
VENEZUELA
MÉXICO
CHILE
URUGUAI
COSTA RICA
SIM
SIM
SIM
SIM
SIM
SIM
SIM
SIM
-
SIM
SIM
-
-
-
SIM
-
-
SIM
4 - -
FIERRO M,Realpe M, Meraz- Medina T, Roman S
Panduro A, Worl Gastroent 2016
Forma aguda
·
Diagnostico de la Hepatitis E
Periodo de estado : Sintomas
ALT IgG anti-HEV
IgM anti-HEV
Virus en las heces
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Semanas despues del contagio
Drobenius et al. Clin Infectious Dis 2010
Diferencias en la sensibilidad analítica de los tests IgManti-VHE
La sensibilidad y especificidad variam de acuerdo al test utilizado
Un estudio en Inglaterra demonstró seroprevalencia de IgG anti-VHE de 3.6% con un método de 1ra geração versus 16% con Elisa 3 (Wantai)
Otro estudio analizó la seroprevalencia en donantes de sangre en Europa y verificó que con test de Wantai la prevalencia de Ig G fue: 55% en el sur de Francia y de 27% en Holanda y 4,5% en Escocia
Huang . PLoS One 20105:e13560
Bendall R,J. Med. Virol. 2010; 82:799-805
Serologia IgG anti VHE
Diagnóstico de la presencia del vírus por biologiamolecular Comparación de 5 test HEV-RNA RT-PCR A
(Mokhtari et al., J Clin Virol Sept 2013)D
5 tests
47 muestras sanguineas de ptes con Hepatitis Aguda E
Detección: 100%, 100%, 97%, 97% & 83%
Mokhtari et al., J Clin Virol 2013
Diagnóstico de infección por VHE
Inmunocompetente Inmunocomprometido
Aggarwal R, et al. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease-10th Ed. 2015Kamar N, et al. Am J Transplant. 2013 Jul;13(7):1935-6
Pacientes inmunocompetente
Hepatitis Aguda E: Diagnóstico
No infecciónreciente
Infección recienteconfirmacion por test para detectar
HVE- RNA se este -
HEV- RNA
HVE- RNA -
Determinación del estado (clearence o persistente) por HEV-
RNA
HVE- RNA +
Paciente inmunodeficiente
Detección de Anti-HVE
IgM+
No infección infección actual
IgM +IgM - IgM -
Detección de anti-HVE
Abravanel et al. Med Mal Infect 2013
(modified)
Características Clinicas de la infección por VHE
Genotipo 1 and 2 Epidémicos Genotipo 3 y 4 Esporadicos
Distribuición Paises en via de desarrollo Paises desarrollados y en
desarrollo
Propagación Epidémico y esporádico Esporadico
Especies Humanos Suinos, humanos
Modo de transmision Fecal-oral, agua contaminada Comida poco cocida
Ictericia Común Incomun
Edad Adolescentes y adultos jovenes Adultos
Mortalidad Alta en embarazadas (hasta 25%) Alta em vejez
Manifestaciones
extrahepáticas
Raras Neurologicas (Guillain Barré,
others.); renal,
Infección cronica No Inmunocomprometidos
Therapia No Ribavirin, peginterferon
Prevención Vacuna (under investigation) Vacuna (under investigation)
Adaptado de fonte: Kamar et al., Nat Ver Dis Premers. 2017, 3:17086
Embarazo
·
Clínica de la Hepatitis E Aguda
Embarazada +++* mortalidad 1o trim : 1.5 %
* mortalidad 2o trim : 8.5 %
* mortalidad 3o trim : 21 % (HF : 30 %)
Muerte in utero : 25 %
Aborto, prematuridad : 60 %
Hussaini, J Viral Hepat 1997
Acharya, Hepatology 1996
Kumar, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001
Kumar, Int J Gynecol Obstet 2004
Adolescentes, adultos jovens +++ :
10 500 HEV : 5 % Hepatites FulminantesThomas et al Clin Inf Disease 1999
Se encontró um polimorfismo especifico ligado a
los genes de las citokinas TNFalfa e Interferon gama
relacionado a hepatitis fulminante en pacientes en
Índia• Mishra J. Hepatol. 2011; 55:1227-1234.
Clínica de la Hepatitis E
Formas graves : Hepatitis Fulminante
Manifestaciones Extrahepáticas• Trombocitopenia Aguda
• Anemia Aplástica
• Glomerulonefritis asociada a crioglobulinemia
Kamar N, Bendall R, Legrand -Abravanel F et al. Hepatitis E. Lancet. 2012; 379:2477-88
Manifestaciones Neurológicas fueron encontradas en 5% en un estudio con 126
pacientes con Hepatitis E aguda y crónica en Francia e Inglaterra
Kamar N, Bendall RP, Peron JM et al. Hepatitis E virus and neurologic disorders. Emerg. Infect.
Dis.2011; 17:173-179.
Un estudio realizado en Holanda en 201 pacientes con síndrome de Guillian-Barré
fue encontrado que 5% de estes pacientes estaban con hepatitis E aguda cuando
iniciaron sus sintomas neurológicos.
Van den Berg B, van der Eijk AA, Pas SD et al. Guillain-Barré syndrome associated
with preceding hepatitis E virus infection. Neurology. 2014 Feb 11; 82(6):491-7.
Hepatitis Crónica E
Considerada cuando el VHE-RNA es detectable en hezes pormás de 6 meses y con posibilidad de evolución rápida para
cirrosisRelacionada unicamente con genótipo 3 del VHE y un caso
descrito con genotipo 4 en China
Cronicidad de una Infección Aguda 40-80%
Provavelmente mayor en transplante de hígado
Cirrosis con 1-2 años de infección!
VHE-RNA se asocia con elevación de ALT
- testar apenas pacientes con ALT elevada?
VHE- RNA + unico diagnóstico confiable
Test serologicos pueden ser negativos
Hepatitis Crónica E en pacientestransplantados de órganos
Estudio en Brasil en
transplantados
Estudo realizado en Brasil con 294
pacientes con transplante hepático fue
encontrado:
Ig G VHE en 8,5% de pac
IgM VHE Ig M en 2% de pac
VHE-RNA en 5.7%
Tenian aumento de transaminasasMoraes ACP Anais do XXIII Congresso Brasileiro de Hepatologia 2015
Infección por VHE en presencia de enfermedad crónica de higado
prexistente aumenta el risco de falla hepática con mortalidad de 67%
(ACLF)
Prevalence of serological and virological
markers of HEV infection in the HCV population
N = 181
22/181 9/181
Zitelli P; Pessoa MG. AASLD San Francisco 2018.
HEV negative HEV positive
Variable n/total % n/total % P value
Male Gender 69/147 46.9% 13/32 40.6% 0.5159
DM 30/141 21.3% 14/31 45.2% 0.0058
DLP 20/141 14.2% 3/31 9.7% 0.5044
Fibrosis F3/F4
(Metavir)
52/147 35.4% 22/32 68.8% 0.0005
Anti-HBc positive 33/145 22.8.2% 7/32 21.9% 0.9139
Anti-HBc positive 63/141 44.7% 12/32 37.5% 0.5875
Anti-HAV positive 117/138 84.8% 24/27 88.9% 0.7990
Clinical characteristics of HEV positives
versus HEV negative patients
Zitelli P; Pessoa MG. The impact of HEV infection on disease severity of patients with chronic Hepatitis C AASLD San Francisco 2018
N = 181 chronic HCV patients
1.VHE está circulando en America Latina
2.Fueron relatados casos de Hepatitis E crónica
3. La seroprevalencia es dependiente del Kit comercial.
4. Hepatitis E causa ~70.000 Mortes/ano!
5.Hepatitis Crónica E es generalmente severa!
6.Tratamiento de la hepatitis E: Ribavirina
7.VHE puede ser causa de enfermedades extra-hepaticas
8.Desafio para America Latina por falta de estudios en gran escala con kits de alta sensibilidad y padronizadospara conocer su real prevalencia e incidencia
Hepatitis E: Conclusiones
