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HEPATITIS VIRALES AGUDAS
GENERALIDADES• La hepatitis vìrica aguda es una
infecciòn generalizada que afecta sobre todo al hìgado.
• Microorganismos causales de las hepatitis virales agudas.
• Otros microorganismos:– Virus de la hepatitis G.– Otros Virus .
• Propiedades antigènicas y moleculares; enfermedades simililares.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
GENERALIDADES
60%
30% 10%
PREVALENCIA
HEPATITIS AHEPATITIS BHEPATITIS C y VIRUS INESPECIFICOS
• En el año 2000 se reportaron 25 mil nuevos casos de hepatitis.
HEPATITIS A
• Virus RNA sin cubierta. • Tamaño: 27 nm.• Resistente al calor,
àcido y èter.• Gènero: hepatovirus.• Familia: picornavirus.• Viriòn contiene cuatro
polipèptidos en la càpside (VP1 – VP4).
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
HEPATITIS A
• Existe solo 1 serotipo VHA; inmunidad de por vida.
• Perìodo de incubaciòn: 15 – 50 dias ( 28 dias).
• Se reproduce en el hìgado, pero està presente en hìgado, bilis, heces y sangre.
• Vìa de transmisiòn:– Fecal – oral.– Ingestiòn de agua o
alimentos contaminados.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
• El pico de infectividad ocurre en las dos semanas previas a la apariciòn de la ictericia.
• En personas sin ictericia el pico de infectividad ocurre cuando se incrementan los valores sèricos de ALT.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
EPIDEMIOLOGIA• Se transmite casi
exclusivamente por vìa fecal-oral.
• La diseminaciòn aumenta con la higiene personal deficiente y el hacinamiento.
• Es màs sintomàtica en adultos.
• Otras fuentes: varones homosexuales promiscuos y adictos a droga intravenosa.
DEFINCION DE CASO
• Criterios clínicos:– Enfermedad aguda que se manifiesta con:• Fatiga, dolor abdominal, anorexia, nausea y vómitos
intermitentes y que se acompaña de ictericia o niveles séricos elevados de transaminasas.
• Criterios de laboratorio:– Anticuerpos tipo IgM para VHA positivos (anti-
VHA).
CLASIFICACION DE CASO
• Confirmado:– Un caso que cumpla con la definiciòn clìnica de
caso y que sea confirmado por laboratorio.
INVESTIGACION DE CASO
• Un caso sospechoso o confirmado de VHA debe ser inmediatamente reportado e investigado tan pronto como sea posible.
• Los componentes de una investigaciòn de caso deberìan incluir:– Manifestaciones clìnicas.– Pruebas serològicas.– Identificar factores de riesgo para la infecciòn.
PROFILAXIS
• Inmunizaciòn pasiva con Ig; inmunizaciòn activa con virus muertos.
• Ig previene la hepatitis A clìnicamente manifiesta.
• Profilaxis posexposiciòn 0.02 ml/kg, despuès de la exposiciòn, eficaz hasta dos semanas despuès.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
PROFILAXIS• Vacuna inactivada con formol, obtenida a partir de una cepa del HAV atenuada es
inocua, inmunogènica y eficaz para prevenir la HA.
• Indicaciones:– Personas de al menos un año de edad.– Personas en riesgo permanente.– Vacunaciòn sistemàtica para todos los niños.– Militares, poblaciones con brotes epidèmicos cìclicos.– Trabajadores de laboratorio.– Pacientes con hepatopatìa crònica.– Homosexuales, adictos a drogas parenterales, aquellos con trastorno de la
coagulaciòn.
CALENDARIO DE VACUNACION CONTRA LA HEPATITIS A
Edad en años Nº de dosis Dosis Calendario en meses
HAVRIX (GLX-SC) a
1 – 18≥ 19
22
720 ELUb(0,5 ml)1440 ELUb (1 ml)
0, 6 – 120, 6 – 12
VAQTA (Merk)
1 – 18 ≥ 19
22
25 U (0,5ml)50 U (1 ml)
0, 6 – 180, 6 – 18
a. Una combinaciòn de esta vacuna de Hepatitis A y la vacuna de la Hepatitis B, TWINRIX, està indicada para la protecciòn de estos dos virus en adultos ; cada dosis de 1ml = 720 ELU de vacuna de HA + 20 µg de vacuna de HB; (0, 1 y 6 meses)
b. Unidades de enzimoinmunoanàlisis.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
HEPATITIS B EPIDEMIOLOGIA
• La hepatitis B es la enfermedad prevenible por vacuna más comúnmente reportada.
• En el año 2000 se reportaron un total de 81 mil nuevos casos, un 70% menos que en 1980 donde se reportaron 281 mil casos.
• En Estados Unidos se ha registrado un aproximado de 1,25 millones de personas con infecciòn crònica por VHB y alrededor del mundo màs de 350 millones de portadores crònicos.
• Estas personas con infecciòn crònica constituyen el principal reservorio del VHB, y estàn mayor riesgo de desarrollar una cirrosis hepàtica o un carcinoma hepatocelular.
EPIDEMIOLOGIA• La vìa percutànea es una de las vìas
màs importantes en la transmisiòn de la hepatitis B.
• Se ha detectado HBsAg en casi todos los lìquidos corporales de las personas infectadas.
• Las dos vìas no percutàneas cuyo impacto se considera màs importante son el contacto ìntimo (especialmente si es sexual), y la transmisiòn perinatal.
HEPATITIS B• Es un virus DNA.
• Familia hepadnavirus.
• Tienen una gran preferencia por las cèlulas hepàticas.
• Los viriones del virus de la hepatitis B (VHB), son partìculas de doble envoltura que miden de 40 – 42 nm de diametro.
• Tienen una envoltura exterior de lipoproteinas que contienen 3 glicoproteinas.
• El VHB consigue su economìa genòmica gracias una eficaz estrategia de codificaciòn de proteìnas por cuatro genes superpuestos: S, C, P y X.
• El nùcleo contiene el genoma viral, una cadena de DNA parcialmente doblada y una polimerasa que es responsable de la sìntesis del DNA viral que infecta a las cèlulas.
• De los 3 tipos de partìculas del VHB las màs abundantes son las de 22 nm que pueden presentar forma esfèrica o de filamentos largos.
• La proteìna de la envoltura que se expresa en la superficie externa del viriòn y en las extructructuras tubulares y esferèicas se denomina: Antìgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
PATOGENIA
PATOGENIA
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
• La infecciòn primaria en un huèsped susceptible puede ser sintomàtica o no.
• La mayorìa de las infecciones primarias en los adultos son autolimitadas con aclaramiento del virus en el hìgado y la sangre.
• Los pacientes desarrollan una inmunidad duradera a la reinfecciòn.
• En un 5% de adultos sanos se desarrolla infecciones persistentes, en tales casos la replicaciòn viral continùa en el hìgado y se perpetua la viremia.
• La cirrosis hepàtica se desarrolla en un 20% de los pacientes portadores crònicos, la cual desemboca al final en insuficiencia hepàtica.
MARCADORES SEROLOGICOS Y VIRICOS
• El HBsAg es el primer marcador vìrico detectable posterior a la infecciòn
• Se detecta entre las 8 y 12 semanas.
• Precede a las elevaciones de las transaminasas y a los sìntomas clìnicos por 2 a 6 semanas.
• Se continua detectando durante toda la fase ictèrica o sintomàtica aguda.
• Deja de detectarse despuès de uno a dos meses de la apariciòn de la ictericia.
MARCADORES SEROLOGICOS Y VIRICOS
• En la infecciòn crònica el HBsAg continùa detectàndose màs de seis meses.
• El anti HBc es sobre todo del tipo IgG y el anti-HBs no se detecta.
• Fase multiplicativa relacionada con DNA de VHB, mayor infecciosidad y màxima lesiòn hepàtica.
• Fase no multiplicativa, donde hay seroconversiòn de HBeAg a anti HBe positivo.
DEFINICION DE CASOHepatitis B Aguda
• Criterios clínicos:– Enfermedad aguda con que se manifiesta con:
• Fatiga, dolor abdominal, anorexia, nausea y vómitos intermitentes y que se acompaña de ictericia o niveles séricos elevados de transaminasas.
• Criterios de laboratorio:– Antìgeno de superficie de hepatitis B positivo.– Anticuerpo IgM para antìgeno central del virus de hepatitis B.
• Confirmado:– Un caso que cumpla con los criterios clìnicos y que sea
confirmado por anàlisis de laboratorio.
DEFINICION DE CASOHepatitis B Crònica
• Descripciòn clìnica:– Las personas infectadas de forma crònica con el VHB pueden estar
asintomàticas.– Ellos pueden no tener ningùn tipo de manifiestaciòn de enfermedad
hepàtica o tener un amplio espectro de enfermedad que va desde la hepatitis crònica, pasando por la cirrosis hasta desencadenar en carcinoma hepatocelular.
• Criterios de laboratorio:– HBsAg positivo, anti HBc positivo y anti HBc IgM negativo.– HBsAg positivo en dos ocasiones con 6 meses de separaciòn.
• Caso confirmado:– Aquel confirmado mediante pruebas de laboratorio.
PROFILAXIS
HEPATITIS C• Descubierta en 1989• Agente etiológico > prevalente de
enfermedad• Hepática en E.U. Y Europa• Mas de 4 millones en E.U.• 38,000 casos nuevos por año en
E.U.• 8,000 a 10,000 muerte por año• Principal causa de transplante de
hígado en E.U.• Y Europa• 200 millones de casos en él mundo• 68,000 a 100,000 niños con
infección crónica
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
• Es un miembro del gènero Hepacivirus, de la familia Flaviridae.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
• RNA, genoma sujeto a gran variabilidad• Heterogenicidad con 6 genotipos
• 1,2 y 3 se hallan dispersos mundialmente
• 4 se encuentra en Africa
• 5 principalmente en Africa del Sur
• 6 es común en Asia
• 100 subtipos diferentes
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
• Vìas de transmisiòn:– Las transfusiones de
sangre.– Uso de drogas EV.– Exposiciòn laboral a la
sangre.– Vìa sexual y perinatal.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
HEPATITIS D
• La hepatitis D es un virus RNA que coinfecta con el VHB.
• Es ligeramente màs pequeño que el VHB (35-37nm).
• Su nucleocàpside expresa el antìgeno delta.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
• Puede infectar a una persona simultàneamente con el VHB.
• Durante la fase aguda de la infecciòn por el VHD predomina el anti-VHD de tipo IgM y pueden transcurrir 30 a 40 dìas desde la apariciòn de los sìntomas antes de que pueda detectarse anti VHD.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
EPIDEMIOLOGIA
– La infecciòn por el VHD es frecuente en personas con exposiciòn frecuente a sangre y sus productos, en particular drogadictos y hemofìlicos.
PROFILAXIS
• La infecciòn por hepatitis D puede prevenirse vacunando contra la hepatitis B.
• No hay un solo producto disponible para realizar inmunoprofilaxis de la sobreinfecciòn por el VHD en los portadores de HBsAg.
HEPATITIS E
• Denominada anteriormente no A, no B, es una enfermedad infecciosa transmitida por vìa entèrica que ocurre principalmente en la India, Asia, Africa y Centroamèrica.
• En dichas zonas es la causa màs comùn de hepatitis.
• Es un virus RNA semejante al virus de la hepatitis A de 32 a 34 nm.
• Pertenecen a un solo serotipo, de la familia Hepaviridae.
• El virus se ha detectado en heces, bilis e hìgado y se excreta por las heces en la fase final del perìodo de incubaciòn.
• Se detectan anticuerpos anti-VHE IgM e IgG, pero disminuyen ràpidamente hasta alcanzar valores muy bajos al cabo de 9 a 12 meses.
• No hay mètodos serològicos para detectar la infecciòn por VHE disponible en la pràctica clìnica.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
• Los casos que se detectan se producen por contaminaciòn del suministro de agua.
• Las infecciones surgen en poblaciones susceptibles al VHA y muestran predilecciòn por los adultos jòvenes.
HARRISON, Principios de Medicina Interna, 17º Ediciòn, 2008, Hepatitis Virica Aguda, Vol II pàg 1932 - 1949
MANIFESTACIONES CLINICAS
• Signos y sìntomas:– La hepatitis vìrica aguda
aparece tras un perìodo de incubaciòn que varìa con el virus responsable.• HA: 15 – 45 dìas (media 4
semanas).• HB y HD: 30 y 180 dìas
( media de 8 a 12 semanas).• HC: 15 y 160 dìas (media de
7 semanas).• HE: 14 y 60 dìas ( media de 5
a 6 semanas).
MANIFESTACIONES CLINICAS
• Sìntomas que indican afecciòn general:– La anorexia.– Nàusea y vòmito.– Fatiga, malestar y
artralgias.– Cefalea, fotofobia.– Faringitis, tos.– Alteraciones del olfato y
gusto.
• Fiebre entre 38ºC y 39ºC, es màs frecuente en hepatitis A y C.
• Coluria y heces color arcilla, unos cinco dìas previos a ictericia.
• Disminuciòn de los sìntomas con la ictericia.
MANIFESTACIONES CLINICAS
• Pèrdida de peso (2.5 a 5 kg) y se mantiene durante toda la fase ictèrica.
• Hìgado agrandado, doloroso y puede existir dolor y molestias en hipocondrio derecho.
• Colestasis en raras veces.
• Del 10 al 20% presentan esplenomegalia y adenopatìas cervicales.
DATOS DE LABORATORIO• Incremento variable durante la fase
prodròmica en los valores de ALT y AST.
• La màxima elevaciòn oscila entre 400 – 4000 UI (concentraciones con ictericia claramente evidente).
• El dx de hepatitis anictèrica se basa en las manifestaciones clìnicas y elevaciòn de transaminasas.
• Ictericia con valores mayores a 2.5 mg/dl.
• Las concentraciones de Bb por arriba de 20 mg/dl y de forma persistente suele asociarse a formas graves.
• Neutropenia y linfopenia son transitorias.
• Valores de TP elevados indican grave trastorno de funciòn de sìntesis, asociadas a necrosis hepatocelular.
COMPLICACIONES Y SECUELAS
• La complicaciòn màs temida de la hepatitis vìrica es la hepatitis fulminante.
• Se observa predominantemente en la hepatitis B, D y E.
• La hepatis B comprende màs del 50% de los casos de hepatitis fulminante.
• Manifestaciones:– Disminuciòn ràpida del tamaño del
hìgado.– Aumento muy ràpido de Bb.– Confusiòn, desorientaciòn,
somonolencia.– Ascitis y edema.– Insuficiencia hepàtica con
encefalopatìa.
• Acontemientos terminales: sepsis, hemorragia digestiva, insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular e insuficiencia renal.
COMPLICACIONES Y SECUELAS
• Datos que sugieren progresiòn a HB crònica:
1. Ausencia de resoluciòn completa de sìntomas clìnicos como anorexia, pèrdida de peso y fatiga, asì como persistencia de hepatomegalia.
2. Presencia de necrosis en la biopsia hepàtica coincidiendo con una hepatitis prolongada y grave.
3. Ausencia de normalizaciòn completa de las aminotransferasas, Bb en el suero en los 6 a 12 meses que siguen a la enfermedad aguda.
4. Presencia mantenida de HBeAg por màs de 3 meses y de HBsAg por màs de 6 meses despuès de inciada la hepatitis aguda.
COMPLICACIONES Y SECUELAS• La coinfecciòn por hepatitis D
puede incrementar la gravedad de la hepatitis B crònica.
• Despuès de infecciòn aguda por virus de la hepatitis C la posibilidad de que persista en la forma de infecciòn crònica va de 80 – 90%.
• En pacientes con hepatitis C crònica puede surgir hasta en un 20% cirrosis luego de 10 a 20 años de la enfermedad.
TRATAMIENTO
• Se divide actualmente en 3 grupos principales:
Interferon alfa e interferon alfa pegilado
Analogos nucleosidicos(lamivudina, entecavir y
telbivudina)
Analogos nucleotidicos(adefovir y tenofovir)
TRATAMIENTO• Las indicaciones actuales del tx:
Hepatitis B crónica con ADN del VHB mayor 2000 UI/ml
• y/o
Elevación de la ALT y necroinflamacion/fibrosis grave en la biopsia hepatica.
• (J Hepatol 2009;50:227)
TRATAMIENTOTx de primera línea
•Analogo nucleosidico (guanosina) oral•Dosis 0.5 y 1 mg. Estudios han demostrado una incidencia acumulada de eliminacion del ADN del VHB mayor del 90%, con una tasa muy baja de resistencia.•( J Hepatol 2007;46(Suppl 1) :S294)
Entecavir (ETV)
•Analogo nucleotidico oral•Dosis 300 mg. al dia. En estudios recientes se ha demostrado ADN del VHB indetectable en 79-91% de los casos.•(J Hepatol 2008;48:158)
Tenofovir (TDF)
•Glucoproteinas antiviricas, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Parenterales •Dosis 10 millones de U 3 veces a la semana para interferon alfa y 180 ug para interferon alfa pegilado una vez a la semana. Mala tolerabilidad, estudios han demostrado efectos beneficosos duraderos a largo plazo.
Interferon alfa y el Interferon alfa pegilado
TRATAMIENTOTx de segunda línea
•Analogo nucleosidico (timidina) oral•Dosis 600 mg/dia. Potente actividad antivirica en comparacion LAM y ADV
Telbivudina (LdT)
•Analogo nucleotidico (adenosina) oral•Dosis: 10 mg/dia. Mejor perfil de resistencia respecto a LAM, pero no confiere un grado mayor de supresion del virus.•(Gastroenterology 2006;131:1743)
Adefovir (ADV)
•Analogo nucleosidico oral•Dosis: 100 mg/dia. Primer farmaco oral autorizado. Su uso ha disminuido debido a las elevadas tasas de mutaciones que confieren resistencia.
Lamivudina (LAM)
TRATAMIENTOVHC
• INFECCION AGUDA: El interferon alfa y el interferon alfa pegilado
durante 6 meses ha demostrado una tasa de eliminación mantenida del ARN de VHC.
Se esta investigando la utilidad de la adición de ribavirina.
(NEJM 2001;345:1452)
Infección CrónicaVHC
Primera línea
•Combinacion de interferon alfa 2a pegilado, 180 ug/semana o interferon alfa 2b pegilado, 1.5 u/kg/semana y ribavirina oral durante 6-12 meses
Segunda línea
•Se estan investigando nuevos farmacos con propiedades antiviricas en asociacion con el tx estandar, entre ellos el interferon p y la ribavirina.•(NEJM 2009;360:1827; NEJM 2009; 360:1839)
• Telaprevir es un inhibidor potente, reversible y altamente selectivo de la proteasa NS3 del VHC que juega un papel esencial en la replicación.
• Tiene un alto efecto antiviral incluso en monoterapia. Sin embargo, se presenta resistencia a pocos días del tratamiento y disminuye la eficacia de la droga. Por consiguiente, ahora se utiliza en combinación con PEG-IFN y ribavirina.
• La eficacia de la combinación triple fue confirmado en dos estudios de fase II que incluyeron un total de alrededor de 600 pacientes. Telaprevir + Peg-IFN + ribavirina durante 12 semanas, seguidas de 12 semanas de interferón pegilado + ribavirina
• Se produjo significativamente más altas tasas de respuesta virologica (61 - 69%) que los que se han logrado con el actual estándar de tratamiento (41 - 46%).
• Los estudios demuestran una tasa de abandono del tratamiento debido a eventos adversos el cual fue mayor en el telaprevir.
• La erupción fue el efecto adverso más típico, la anemia fue más frecuente en el grupo de telaprevir .
• La mayor frecuencia de erupciones con más administración prolongada explica por qué no puede ser administrado telaprevir.
• GRACIAS….