Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Diagnostische waarde en (pre)analytische aspecten
Apr. Edith Vermeulen21 april 2010
Hepcidine
Inhoud• Inleiding
– Rol hepcidine in het ijzermetabolisme
– Nood aan een nieuwe ijzermarker?
– Vraagstelling
• Appraisal– (Pre)analytische aspecten– Evidentie voor diagnostische waarde hepcidine
• Conclusies
• To do
• Referenties
1. Inleiding
Rol van hepcidine in het ijzermetabolisme
Makrofaag/ Enterocyt
Erytropoiese Hypoxie Inflammatie Ijzer
Bergamashi et al. 2009
Pietrangeloet al. 2004
1. Inleiding
Nood aan een nieuwe ijzermarker?
Castagna et al. 2009
Nood aan een nieuwe ijzermarker?1. Inflammatie
Weiss et al. 2005
Nood aan een nieuwe ijzermarker?
1. Inflammatie
Nog plaats voor hepcidin?
• CHr (reticulocyte hemoglobin content)
• % HYPO (% hypochrome RBC)
Reeds ijzerdeficiënte erytropoiese
Hepcidin gevoeliger?
• sTfR/ log ferritin
sTfR/log ferritin
FerritinsTfRsTfR/log ferritin
InflammatieFerritinsTfRsTfR/log ferritin
Thomas et al. 2002
2. Kinderen hepcidine screening (in urine) ?
Nood aan een nieuwe ijzermarker?
Brugnaraet al. 1999
3. Chronic kidney disease
EPO dosis snel verbruik ijzer transiënte functionele ijzerdeficiëntie = factor bij hyporesponsiviteit aan EPO
Opsporen: ferritine %HYPO CHr
Hepcidine Predictor van hyporesponsiviteit?
Nood aan een nieuwe ijzermarker?
4. Hemochromatose
– Ferritine ↑, TSAT ↑
–DD/ secundaire ijzerstapeling
–Diagnose = genetica
– Therapie target: ferritin < 50 µg/L
= CONSENSUSWAARDE
Fysiologische relevantie?
Hepcidine waarde in therapie-monitoring?
Nood aan een nieuwe ijzermarker?
1. Inleiding
Vraagstelling
Vraagstelling
• Welke (pre)analytische aspecten beïnvloeden hepcidine-bepaling?
• Verbetert hepcidine de diagnose van ijzerdeficiëntie bij kinderen of volwassenen?
• Heeft hepcidine een waarde bij hereditaire hemochromatose?
LITERATUURSTUDIE
2. Appraisal (1/3)
1. (Pre)analytische aspecten van hepcidine bepaling
(Pre)analytische aspecten van hepcidine bepaling
• Prohepcidine versus hepcidine
• Kwantitatieve bepalingsmethoden
• Urine of serum
• Pre-analytische aspecten
Hepcidine: - weinig antigene epitopen- sterke conservering tussen species
Bepaling lang problematisch…
Prohepcidine als surrogaat-markerCAVE oudere literatuur!
(Pre)analytische aspecten1. Prohepcidine versus hepcidine
(Pre)analytische aspecten1. Prohepcidine versus hepcidine
Prohepcidine bij gezonde personen
Studie Correlatie met hepcidin
Correlatie met ijzerstatus/ anemie
Tiker et al. 2006 (n=42)26 terme, 16 aterme neonaten
Nee (ijzer/ transferrine/ ferritine)
Roe et al. 2007 (n=138) Nee (Hb/ ferritine/ TSAT/ sTfR/ serum ijzer)
Balogh et al. 2007 (n=20)Terme neonaten
Nee (serum ijzer/ TIBC/ TSAT/ ferritine/ WBC/ RBC/ Hb/ Hct/ MCV/ MCH/ MCHC/ reticulocyten)
Ulukol et al. 2007 (n=74)Gezonde kinderen 4-12 mo
Nee (ferritine)Uitgesproken fysiologische variatie
Kemna et al. 2008 (n=20) Nee Nee (sTfR/ TSAT/ ijzer/ NTBI/ ferritine)
Huang et al. 2008 (n=45) Nee Wel met sTfR, niet met ferritin
(Pre)analytische aspecten1. Prohepcidine versus hepcidine
Prohepcidine bij stoornissen ijzer
Studie Correlatie met ijzerstatus/ anemie
Kulaksiz et al. 2004 (n=35 HH, n=59 nierinsufficiëntie met hemodialyse)
Significante verschillen tussen HH, gezonde controles, nierinsufficiëntie met/zonder renale anemie
Roe et al. 2007 (91 WT, 47 heterozygoot C282, 6 homozygoot)
Geen associatie met ferritine of TSAT, geen verschillen tussen de genotypes
Orhon et al. 2007 (kinderen van 4-6 mo: n=16 ferriprieve anemien=54 gezond)
Geen verschillen met/zonder anemieWijde fysiologische variatie
Kemna et al. 2008 (n=20 gezond, n=6 ferriprieve anemie, n=16 inflammatie, n=5 thalassemie)
Geen verschillen tussen de groepen
(Pre)analytische aspecten1. Prohepcidine versus hepcidine
Kemna et al. 2008
Kulaksiz et al. 2003
Definitie cut-off?
(Pre)analytische aspecten1. Prohepcidine versus hepcidine
• Prohepcidine: geen correlatie met ijzerabsorptie
Luukkonen et al. 2006, Hadley et al. 2006, Young et al. 2009, Roe et al. 2007
• Geen correlatie met hepcidine in inflammatieKemna et al. 2005, Kemna et al. 2008, Hoppe et al. 2009
• Andere aandoeningen: Hepatitis, hemodialyse, familiale amyloidose,…
Geen verband met hepcidine of ijzerstatus
(Pre)analytische aspecten van hepcidine bepaling
• Prohepcidine versus hepcidine
• Kwantitatieve bepalingsmethoden
• Urine of serum
• Pre-analytische aspecten
(Pre)analytische aspecten2. Kwantitatieve bepalingsmethoden• Immunodot (Nemeth et al. 2004)
• Kwantitatieve (pro!)hepcidin ELISA DRG commercieel
beschikbaar (2004)
• Semikwantitatieve SELDI-TOF methoden door gebrek
interne standaard
• Kwantitatieve SELDI-TOF, LC MS/MS, HPLC MS/MS
• Kwantitatieve ELISA (Ganz et al. 2008), RIA methoden
• Kwantitatieve ELISA DRG commercieel beschikbaar (2009)
• “Round robin” van 8 analysemethoden (Kroot et al. 2009)
20
09
2
00
8
20
07
20
05
20
04
(Pre)analytische aspecten2. Kwantitatieve bepalingsmethoden
WIE IS WIE?
Ganz et al.Ashby et al.
Koliaraki et al.
Detail resultaten Kroot et al.
- “Most methods are similar in both analytical variation and between-sample variation”
- Analytische variabiliteit is klein i.v.m totale variatie
MAAR
Sterke verschillen in absolute waarden
(Pre)analytische aspecten2. Kwantitatieve bepalingsmethoden
(Pre)analytische aspecten2. Kwantitatieve bepalingsmethoden
Detail resultaten Kroot et al.
Detail resultaten Kroot et al.
(Pre)analytische aspecten2. Kwantitatieve bepalingsmethoden
Verklaring sterke verschillen?
(i) Verschillende calibratoren
(ii) Hepcidine aggregatie in staal of standaard?
(iii) Meten van verschillende fracties? (vrij/ gebonden/ totaal) (90% is α2-macroglobuline gebonden)
(iv) Interferentie van hepcidin-20 of hepcidin-22
Welke fractie biologisch relevant?
(Pre)analytische aspecten2. Kwantitatieve bepalingsmethoden
(Pre)analytische aspecten van hepcidine bepaling
• Prohepcidine versus hepcidine
• Kwantitatieve bepalingsmethoden
• Urine of serum
• Pre-analytische aspecten
Kemna et al. 2007
Urine:
-Verschillen tussen klinische groepen significant
-Bredere variatie
(Pre)analytische aspecten3. Urine of serum?
Ganz et al. 2008 (n=24) Kroot et al. 2009 (n=24)(Idem bij Kemna et al.)
r =0.55
(Pre)analytische aspecten3. Urine of serum?
(Pre)analytische aspecten3. Urine of serum?
Confounding factors bij hepcidine-bepaling in urine en implicaties
Discrepanties tussen studies i.v.m. de correlatie met serumwaarden
Correlatie met serumwaarden onduidelijk
Isovormen hepcidine-20 en hepcidine-22
Dragen bij tot intermethode-verschillen Biologische relevantie twijfelachtig
Gewijzigde eigenschappen van hepcidine in urine?
“Hepcidine-activiteit” (binding aan ferroportin) onmeetbaar in urine
Nierkinetiek nog niet opgehelderd Interpretatie in nieraandoeningen onduidelijk
Meer invloed vries/dooi cycli Minder stabiel dan in serum
Verschillend diurnaal patroon Verschillend afnameprotocol nodig
Hogere between-sample CV bij urine dan serum, bij 6 verschillende methoden
Interpretatie onduidelijk Discrepantie met andere studie
(Pre)analytische aspecten van hepcidine bepaling
• Prohepcidine versus hepcidine
• Kwantitatieve bepalingsmethoden
• Urine of serum
• Pre-analytische aspecten
(Pre)analytische aspecten4. Pre-analytische aspecten
• Diurnale variatie
• Trend naar hogere waarden bij ouderen?
Ganz et al. 2008
(Pre)analytische aspecten4. Pre-analytische aspecten
Wordt niet bevestigd
(Pre)analytische aspecten4. Pre-analytische aspecten
Pre-analytische factoren bij (serum) hepcidine bepaling
Diurnale variatie Circadiaans ritme, correleert met serum ijzer
Interindividuele variatie Significante verschillen tussen waarden man/ vrouwTrend naar hogere waarden bij ouderen?Correlatie met lichaamsgewicht (obesitas)Invloed van inspanning
Vries/dooi cycli, stabiliteit Afname door vries/dooi cycli is verwaarloosbaar.Hepcidine blijft 8 maand stabiel op -80°C (niet -20°C)Geen invloed van toevoeging protease-inhibitor
Hepcidin aggregatie Beschreven bij hoge concentraties
Adhesie aan plastic Beschreven bij hoge concentraties
2. Appraisal
2. Evidentie voor de diagnostische waarde van hepcidine
Vraagstelling
• Welke (pre)analytische aspecten beïnvloeden hepcidine-bepaling?
• Verbetert hepcidine de diagnose van ijzerdeficiëntie bij kinderen of volwassenen?
• Heeft hepcidine een waarde bij hereditaire hemochromatose?
Diagnostische waarde van hepcidinebepaling
• Opsporen van ijzerdeficiëntie
– Anemie van chronische ziekte
– Chronische nieraandoeningen
– Kinderen
IRON DEFICIENCY
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie1. Anemie van chronische ziekte
Kemna et al. 2005
Hepcidine is een acute fase eiwit: meerwaarde?
• 3 studies in infectie/ inflammatie
1) Cherian et al. 2008
- 147 Afrikaanse vluchtelingen
2) Theurl et al. 2009
Hepcidine ACD > Controles > IDA
ACD > ACD +IDA
ACD+IDA = IDA
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie1. Anemie van chronische ziekte
IDA n=12 Hb ↓ Geen inflammatie Ferritine 100 ng/mL
Ferritine 30-100 ng/mL sTfR/log ferritine < 1
ACD + IDA n=14
Hb ↓Chronische inflammatie
Ferritine 30-100 ng/mL sTfR/log ferritine > 2
Controles n=26
Hbnormaal
Geen inflammatie Normale ijzerstatus
Theurl et al. 2009
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie1. Anemie van chronische ziekte
3) Lasocki et al. 2010
48 ICU patienten, >1 week verblijf, Hb < 100 g/L
Ijzerdeficiëntie “eminence based”
Patiënten met ID: hepcidine-val, ondanks CRP↑
Cut-off via 100 ROC-curves:
129.5 µg/L (sensitiviteit 50%; specificiteit 85%)
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie1. Anemie van chronische ziekte
Babitt et al. 2010
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie2. Chronische nieraandoeningen
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie2. Chronische nieraandoeningen
• Hepcidine ↑ bij CKD Ashby, Li, Zaritsky
• Hepcidine ↑ bij hemodialyse Ashby, Valenti, Costa
r = -0.12
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie2. Chronische nieraandoeningen
Verband met eGFR: verdere opheldering nodig
Peters et al. 2010
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie2. Chronische nieraandoeningen
Costa et al.
• Hepcidine verschilt niet significant tussen EPO-responders en niet-responders
(Ashby, Malyszko, Kato, Costa)
Significant hogere EPO doses bij deze patiënten
Predictie ESA responders versus non-responders?
Hepcidin ~ EPO dosis
Kinetische bepaling?Ashby, et al. 2009
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie2. Chronische nieraandoeningen
Diagnostische waarde: Ijzerdeficiëntie3. Pediatrie
• Screening tool (in urine): ijzerdeficiëntie detecteren vóór het ontwikkelen van anemie
Geen data
Regulatie ijzerabsorptie > 9 maand
vb. ferroportin gen expressie
Pediatrie
• TMPRSS6 : Iron-refractory Iron-Deficiency anemia
hepcidin onaangepast hoog
vroege opsporing van belang
Cui et al. 2009
Vraagstelling
• Welke (pre)analytische aspecten beïnvloeden hepcidine-bepaling?
• Verbetert hepcidine de diagnose van ijzerdeficiëntie bij kinderen of volwassenen?
• Heeft hepcidine een waarde bij hereditaire hemochromatose?
Diagnostische waarde van hepcidinebepaling
• Waarde bij hemochromatose
– Diagnose
– Opvolging therapie
IRON OVERLOAD
Table 5: Characteristics of the hereditary forms of iron overload
Classic
Juvenile
HJV-related
Hepcidin-related
TfR2-relatedferroportin
disease
gene HFE HJV HAMP TfR2 SLC40A1
OMIM type 1 2a 2b 3 4
interaction TfR1? BMP-R ferroportin transferrin hepcidin
frequency frequent rare very rare very rare rare
hepcidin (↓) ↓↓ ↓↓ ↓ ↑
severity ++ ++++ ++++ +++ +
C282Y homozygoot ↔ C282Y/H63D : Normaal à↑ hepcidin
HEPCIDIN/FERRITIN RATIO Swinkels et al. 2006
Diagnostische waarde: Hemochromatose1. Diagnose
Hepcidine onaangepast laag ten opzichte van ferritine
Bozzini et al. 2008
Swinkels et al. 2006
• Kan een hepcidine waarde als target worden gebruikt voor opvolging therapie?
Lijkt onlogisch
Deficiënte regulatie door hepcidin net aan basis ziekte
Diagnostische waarde: Hemochromatose2. Opvolging
+ Phlebotomy
Piperno et al.2007
Diagnostische waarde: Hemochromatose2. Opvolging
Ader-latingen
Ferritine
3. Conclusies
Conclusies (1)(Pre)analytische aspecten
• Prohepcidine
• Serum voorkeur, urine = ?
• Hepcidin-25 ELISA commercieel beschikbaar
• Geen harmonisatie tussen methoden, sterke
verschillen in absolute waarden
• Diurnale variatie: nuchtere afname ‘s ochtends
• Hepcidine heeft potentieel om onderliggende ijzerdeficiëntie op te sporen
• Geen gegevens van patiënten in “grijze zone”
• Nood aan prospectief gevalideerde cut-off
Conclusies (2)1. Anemie van chronische ziekte
• Niet predictief voor slechte respons op EPO
• Potentieel van kinetische bepaling???
Conclusies (2)2. Chronic kidney disease
3. Pediatrie
• Alle data met (waardeloze) prohepcidine
• Geen gegevens
• Richtinggevend in protocol voor genotypering
• Hepcidine studies aangewezen voor evalueren ferritine target in opvolging therapie
(HFE mutaties)
Conclusies (3)Hemochromatose
4. To Do
Studieprotocol
• Verzamelen stalen bij “duidelijke gevallen” ijzerdeficiëntie (n=50) en anemie van chronische ziekte (n=50) + gezonde controles (n=30)
Indien populaties duidelijk verschillen: prospectief valideren van cut-off bij 50 patiënten met anemie van onbekende origine
ACD IDA Onduidelijke origine
Anemie Hb < 11.5 g/dL Hb < 11.5 g/dL Hb < 11.5 g/dL
Chronische ziekte Ja
CRP >10 mg/L
TSAT 100 µg/L
Bedankt voor uw aandacht
5. Referenties
5. Referenties• Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, et al. Plasma hepcidin levels are elevated but
responsive to erythropoietin therapy in renal disease. Kidney Int 2009; 75(9): 976-81
• Babitt JL, Lin HY. Molecular Mechanisms of Hepcidin Regulation: Implications for the Anemia of CKD. Am J Kidney Dis 2010 Feb 25. [Epub ahead of print]
• Balogh A, Szabó M, Kelen D, Bokodi G, Prechl J, et al. Prohepcidin levels during human perinataladaptation. Pediatr Hematol Oncol 2007; 24(5): 361-8
• Bergamaschi G, Villani L. Serum hepcidin: a novel diagnostic tool in disorders of iron metabolism. Haematologica 2009; 94(12): 1631-3
• Brugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches. Clin Chem 2003; 49(10):1573-78
• Castagna A, Campostrini N, Zaninotto F, Girelli D. Hepcidin assay in serum by SELDI-TOF-MS and other approaches. J Proteomics 2010; 73(3): 527-36
• Cherian S, Forbes DA, Cook AG, Sanfilippo FM, Kemna EH, et al. An insight into the relationships between hepcidin, anemia, infections and inflammatory cytokines in pediatric refugees: a cross-sectional study. PLoS One 2008; 3(12): e4030
• Costa E, Swinkels DW, Laarakkers CM, Rocha-Pereira P, Rocha S, et al. Hepcidin serum levels and resistance to recombinant human erythropoietin therapy in haemodialysis patients. Acta Haematol2009; 122(4): 226-9 Nemeth E, Rivera S, Gabayan V,
• Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Blood2008; 112(10): 4292-7
• Hadley KB, Johnson LK, Hunt JR. Iron absorption by healthy women is not associated with either serum or urinary prohepcidin. Am J Clin Nutr 2006; 84(1): 150-5
• Hoppe M, Lönnerdal B, Hossain B, Olsson S, Nilsson F, et al. Hepcidin, interleukin-6 and hematologicaliron markers in males before and after heart surgery. J Nutr Biochem 2009 Jan; 20(1): 11-6
• Huang X, Fung ET, Yip C, Zeleniuch-Jacquotte A. Serum prohepcidin is associated with soluble transferrin receptor-1 but not ferritin in healthy post-menopausal women. Blood Cells Mol Dis 2008; 41(3): 265-9
• Kato A, Tsuji T, Luo J, Sakao Y, Yasuda H, et al. Association of prohepcidin and hepcidin-25 with erythropoietin response and ferritin in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2008; 28(1): 115-21
• Kemna E, Pickkers P, Nemeth E, van der Hoeven H, Swinkels D. Time-course analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected with LPS. Blood 2005; 106(5): 1864-6
• Kemna EH, Tjalsma H, Podust VN, Swinkels DW. Mass spectrometry-based hepcidin measurements in serum and urine: analytical aspects and clinical implications. Clin Chem 2007; 53(4): 620-8
• Kemna EH, Kartikasari AE, van Tits LJ, Pickkers P, Tjalsma H, et al. Regulation of hepcidin: insights from biochemical analyses on human serum samples. Blood Cells Mol Dis 2008; 40(3): 339-46
• Koliaraki V, Marinou M, Vassilakopoulos TP, Vavourakis E, Tsochatzis E, et al. A novel immunological assay for hepcidin quantification in human serum. PLoS One 2009; 4(2): e4581.
• Kroot JJ, Kemna EH, Bansal SS, Busbridge M, Campostrini N, et al. Results of the first international round robin for the quantification of urinary and plasma hepcidin assays: need for standardization. Haematologica 2009; 94(12): 1748-52
• Kroot JJ, Hendriks JC, Laarakkers CM, Klaver SM, Kemna EH, et al. (Pre)analytical imprecision, between-subject variability, and daily variations in serum and urine hepcidin: implications for clinical studies. Anal Biochem 2009; 389(2): 124-9
• Kulaksiz H, Gehrke S, Janetzko A, Rost D, Bruckner T, et al. Pro-hepcidin: expression and cell specific localisation in the liver and its regulation in hereditary haemochromatosis, chronic renal insufficiency, and renal anaemia. Gut 2004; 53: 735–743
• Lasocki S, Baron G, Driss F, Westerman M, Puy H, et al. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anemia. Intensive Care Med 2010 Mar 6. [Epub ahead of print]
• Li H, Rose MJ, Tran L, Zhang J, Miranda LP. Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS. J Pharmacol ToxicolMethods 2009; 59(3): 171-80
• Luukkonen S, Punnonen K. Serum pro-hepcidin concentrations and their responses to oral iron supplementation in healthy subjects manifest considerable inter-individual variation. Clin Chem Lab Med 2006; 44(11): 1361-2
• Malyszko J, Malyszko JS, Mysliwiec M. Hyporesponsiveness to erythropoietin therapy in hemodialyzed patients: potential role of prohepcidin, hepcidin, and inflammation. Ren Fail 2009; 31(7): 544-8.
• Murphy AT, Witcher DR, Luan P, Wroblewski VJ. Quantitation of hepcidin from human and mouse serum using liquid chromatography tandem mass spectrometry. Blood 2007; 110(3): 1048-54
• Nemeth E, Keller C, Taudorf S, Pedersen BK, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation byinducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004;113:1271–6
• Orhon FS, Ulukol B, Hanoluk A, Akar N. Serum pro-hepcidin levels in infants with iron deficiency anaemia. Int J Lab Hematol 2008; 30(6): 546-7
• Peters HP, Laarakkers CM, Swinkels DW, Wetzels JF. Serum hepcidin-25 levels in patients with chronic kidney disease are independent of glomerular filtration rate. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(3): 848-53
• Piperno A, Girelli D, Nemeth E, Trombini P, Bozzini C, et al. Blunted hepcidin response to oral iron challenge in HFE-related hemochromatosis. Blood 2007; 110(12): 4096-100.
• Roe MA, Spinks C, Heath AL, Harvey LJ, Foxall R, et al. Serum prohepcidin concentration: no association with iron absorption in healthy men; and no relationship with iron status in men carrying HFE mutations, hereditary haemochromatosis patients undergoing phlebotomy treatment, or pregnant women. Br J Nutr 2007; 97(3): 544-9
• Swinkels DW, Janssen MCH, Bergmans J, Marx JJM. Hereditary hemochromatosis: Genetic complexicityand new diagnostic approaches. Clin Chem 2006; 52(6): 950-68
• Swinkels DW, Wetzels JF. Hepcidin: a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease? Nephrol Dial Transplant 2008; 23(8): 2450-3
• Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nairz M, Seifert M, et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood 2009; 113: 5277-86
• Thomas C, Thomas L. Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional irondeficiency. Clin Chem 2002; 48(7): 1066-76
• Tiker F, Celik B, Tarcan A, Kilicdag H, Ozbek N, et al. Serum pro-hepcidin levels and relationships with iron parameters in healthy preterm and term newborns. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(4): 293-7
• Ulukol B, Orhon FS, Hanoluk A, Akar N. Serum pro-hepcidin levels and relationship with ferritin in healthy non-anaemic infants. Acta Haematol 2007; 118(2): 70-2
• Valenti L, Girelli D, Valenti GF, Castagna A, Como G, et al. HFE mutations modulate the effect of iron on serum hepcidin-25 in chronic hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(8): 1331-7
• Weiss G, Goodnough L. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011• Weiss G, Theurl I, Eder S, Koppelstaetter C, Kurz K, et al. Serum hepcidin concentration in chronic
haemodialysis patients: associations and effects of dialysis, iron and erythropoietin therapy. Eur J ClinInvest 2009; 39(10): 883-90
• Young MF, Glahn RP, Ariza-Nieto M, Inglis J, Olbina G, et al. Serum hepcidin is significantly associated with iron absorption from food and supplemental sources in healthy young women. Am J Clin Nutr 2009; 89(2): 533-8
• Zaritsky J, Young B, Wang HJ, Westerman M, Olbina G, et al. Hepcidin--a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(6): 1051-6.