Herz / Kreislauf I

Herz / KreislaufEinführung

Herz / KreislaufAnatomische Grundlagen: Thorax

HerzCor

LungePulmo

BrustkorbThorax

ZwerchfellDiaphragma

AtriumVorhof

KammerVentrikel Aorta ascendens

Arteria carotis sinistra

A. subclavia sinistra

Truncus brachio-cephalicus

Vena brachio-cephalica

Vena cava superior

Vena jugularis

Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995

Herz / KreislaufAnatomische Grundlagen: Thorax

Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995

Herz / KreislaufDas Gefäßsystem

Herz / KreislaufHistorisches

Claudius Galenus (131-201)Griechischer Arzt

Abb. aus : www.wikipedia.org

Herz / KreislaufHistorisches

William Harvey (1578-1657)Englischer Arzt und Physiologe

Abb. aus : www.wikipedia.org

Herz / KreislaufHistorisches

1628

Herz / KreislaufHistorisches

Marcelo Malpighi (1628-1694)Italienischer Physiologe

Abb. aus : www.wikipedia.org

Herz / KreislaufEinführung

Herz / KreislaufAnatomische Grundlagen

linker Ventrikel :120 / 7 mmHg

linker Vorhof :8 / 4 mmHg

rechter Ventrikel :22 / 4 mmHg

rechter Vorhof :5 / 3 mmHg

Aorta :120 / 80 mmHg

Arteria pulmonalis (nicht dargestellt) :22 / 10 mmHg

Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995

Herz / KreislaufÜberblick

Organismus

Organ

Zelle

Organellen / Moleküle

Kymographion nach Carl Ludwig

Perfusion des isolierten Herzens nach Langendorff

Diese Doppelstunde

Die beiden nächsten Doppelstunden (Herzmechanik / EKG)

Die 4. & 5. Doppelstunde(Kreislauf + Kreislaufregulation)

Herz IUltrastruktur

LichtmikroskopischesBild

ElektronenmikroskopischesBild

Herz IUltrastruktur

Struktur eines Myosin-Moleküls

Struktur eines Myosinfilaments Modell der Myosin-Aktin-Interaktion

Struktur eines Aktinfilaments

Herz IMyosin-Aktin Wechselwirkung

Herz IDer Kontraktionszyklus

Das ventrikuläre Aktionspotential Ionenströme

Abbildung aus : J. Schrader : Das HerzIn : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 108.

Wiederholung: ElektrophysiologieEK und ENa bestimmen das Membranpotential

E = EK = -90 mV

... NaNaKK EfEfE

pNa >> pKpK >> pNa

E = ENa = +60 mV

Das ventrikuläre Aktionspotential Das ventrikuläre Aktionspotential

Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme, Stuttgart - New York 1996, S. 108.

Das ventrikuläre AktionspotentialKardiale Ionenströme

Abbildung aus: D.J.Snyders : Structure and function of cardiac potassium channels. Cardiovascular Research 42, 377-390 (1999).

Das ventrikuläre AktionspotentialDie fünf wichtigsten Ionenströme

Das ventrikuläre AktionspotentialDas Ruhemembranpotential

Das ventrikuläre AktionspotentialStruktur der Kir-Kanäle

Das ventrikuläre AktionspotentialDas Ruhemembranpotential

Das ventrikuläre AktionspotentialDas Ruhemembranpotential

Eine hohe Expression von einwärts-gleichrichtenden Kalium-Kanälen (inward rectifier, Kir) stabilisiert das Ruhemembran-potential des Arbeitsmyokards in der Nähe des Kalium-Gleichgewichtspotentials.

Das ventrikuläre AktionspotentialMechanismus der Einwärtsgleichrichtung

control +SPM + cytoplasmpatch

Zelle, die Kir Kanäleexprimiert

SPM

control

inside-out patch

Das ventrikuläre AktionspotentialDie initiale Depolarisation

Das ventrikuläre AktionspotentialDer schnelle Aufstrich (Phase 0)

INav1.5

Das ventrikuläre AktionspotentialDer schnelle Aufstrich (Phase 0)

Das ventrikuläre AktionspotentialMechanismus der Inaktivierung der Nav1.5-Kanäle

Das ventrikuläre AktionspotentialAbhängigkeit der Anstiegssteilheit des Ventrikelaktions-potentials vom Ruhepotential

Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 109.

Das ventrikuläre AktionspotentialDie Refraktärzeit

In der absoluten Refraktärzeit ist kein weiteres Aktions-potential auslösbar

In der relativen Refraktärzeit sind nur Aktionspotentiale mit kleinerer Amplitude auslösbar.

Das ventrikuläre AktionspotentialPathophysiologie

Mutationen im kardialen Nav1.5 bewirken eine Verlängerung der Plateauphase und sind eine mögliche Ursache für das LQT Syndrom.

Das ventrikuläre AktionspotentialDie initiale Repolarisation (Phase 1)

Die schnelle initiale Repolarisation wird durch einen transienten Auswärtsstrom (Ito = transient outward current) hervorgerufen.

Ito besteht aus mehreren Anteilen und wird im wesentlichen durch den schnell aktivierenden und schnell inaktivierenden Kv-Kanal (Kv4.2) vermittelt.

Das ventrikuläre AktionspotentialDie initiale Repolarisation (Phase 1)

Das ventrikuläre AktionspotentialDie Plateauphase (Phase 2)

Während der Plateauphase öffnen spannungs-abhängige Calciumkanäle und Kaliumkanäle, wobei sich Calciumeinstrom und Kalium-ausstrom die Waage halten. Es entsteht eine ausgeprägte Plateauphase

Das ventrikuläre AktionspotentialDie Plateauphase (Phase 2)

Das ventrikuläre AktionspotentialDie Repolarisation (Phase 3)

IKr = HERG + KCNE2 IKs = KCNQ1 + KCNE1

IKr [verzögerter Gleichrichter, rapid (schnell)] IKs [verzögerter Gleichrichter, slow (langsam)]

Das ventrikuläre AktionspotentialIKr

100 ms

Ein spezielles Schaltverhalten des IKr (HERG-Kanal) bedingt eine maximale Leitfähigkeit während der Repolarisationsphase

Das ventrikuläre AktionspotentialIKs

Erst die regulatorische Untereinheit (KCNE1) macht aus dem KCNQ1-Kanal den langsamen IKs (KCNQ1+KCNE1) des Herzens.

0.2 nA

KCNQ1

Transfektion mit cDNAvon KCNQ1

Expression von KCNQ1

+ KCNE1

+ KCNE1

KCNE1

Das ventrikuläre AktionspotentialPathophysiologie – Das LQT-Syndrom

LQT3: „gain of function“ Mutation (persisitierende Aktivierung)

LQT1 u. LQT2: „loss of function“ Mutation (Reduktion/Verlust der Aktivität)

IKrLQT2

INavLQT3

IKs

LQT1

LQT

Das ventrikuläre AktionspotentialPathophysiologie – Das LQT-Syndrom

Das ventrikuläre AktionspotentialDie Ruhephase (Phase 4)

Das ventrikuläre AktionspotentialZusammenfassung

Das ventrikuläre AktionspotentialZusammenfassung

Depolarisation über Gap junktions, Blockade von Kir durch Spermin

Nav-Kanäle(Aktivierung/ Inaktivierung)

Ito (transiente Kv Kanäle)(Aktivierung/ Inaktivierung)

Cav-Kanäle (L-Typ)(Aktivierung/ Inaktivierung)

Kv Kanäle IKr, IKs(teilweise aktiviert)

Kv Kanäle IKr, IKs(stark aktiviert)

Kir Kanäle (deblockiert)

nur Kir-Kanäle offen

Die elektromechanische KopplungEinführung

Calcium ist der sekundäre Botenstoff, der das elektrische Signal der Plasmamembran in das Zellinnere transportiert und eine Kontraktion auslöst. Es vermittelt die elektromechanische Kopplung.Probleme:1.) Die Diffusionsstrecken sind zu weit.2.) Der Calciumeinstrom ist zu gering. Das Calciumsignal muß verstärkt werden.

Die elektromechanische KopplungDie T-Tubuli

Die elektromechanische KopplungDer Ca2+-Haushalt

Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112.

Die elektromechanische KopplungDigitalis-Glykoside

Der Rote Fingerhut war die erste Arzneipflanze der modernen Medizin. Seine günstigeWirkung bei Herzmuskelschwäche wurde von dem englischen Arzt William Withering im18. Jahrhundert beschrieben.

Digitoxin

Die elektromechanische KopplungDer Wirkmechanismus der Digitalis-Glykoside

1. Digitalis-Glykoside inhibieren die Na+/K+-ATPase.

2. Die intrazelluläre Na+-Konzen-tration steigt an.

3. Die treibende Kraft für den Na+/Ca2+-Austauscher ist reduziert

4. Ca2+ wird vermehrt im Sarkoplasmatischen Retikulum gespeichert und kann von dort bei der nächsten Kontraktion freigesetzt werden.

5. Die Kontraktionskraft des Herzens wird erhöht.

+

- -

Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112.

Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Struktur

Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Ca2+-Release

HerzHerz

Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Ca2+-Release

Muskel[Ca2+]i

KraftAP

Herz

AP

[Ca2+]i

Kraft

Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Tetanus

Muskel[Ca2+]i

Kraft

AP

Herz

AP

[Ca2+]i

KraftIm Gegensatz zum Skelettmuskel ist der Herzmuskel nicht tetanisierbar !

Herzerregung und ErregungsausbreitungAnatomische Grundlagen

Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995

Herzerregung und ErregungsausbreitungGeschwindigkeit der Erregungsausbreitung

Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 113.

Herzerregung und ErregungsausbreitungAktionspotentialformen

Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 113.

Herzerregung und ErregungsausbreitungDas Schrittmacherpotential

langsame diastolische Depolarisation, Ifvermittelt durch HCN-Kanäle

schnelle diastolische Depolarisation vermittelt durch CaV-Kanäle vom L-Typ (NaV-Kanäle sind nicht vorhanden.)

Repolarisation durchKV-Kanäle

Das Ruhemembranpotential ist instabil. Kir-Kanäle sind nicht vorhanden.

Herzerregung und ErregungsausbreitungHCN-Kanäle

Der funny current (If) wird durch HCN Kanäle („hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated channel“) vermittelt.Was macht die Kanäle so „lustig“ / besonders?

1.) Die Kanäle sind nicht selektiv.

2.) Die Kanäle werden durch negative Spannungen aktiviert.

3.) Die Kanäle werden durch cAMP moduliert.

Herzerregung und ErregungsausbreitungPathophysiologie: Sinus-Bradykardie

Die Mutation S672R führt zur Änderung der Spannungsaktivierungsbeziehung des HCN-Kanals. Die diastolische Depolarisation verläuft langsamer, so dass das Schwellenpotential zur Aktivierung der L-Typ-Ca-Kanäle später erreicht wird. Die Herzfrequenz ist geringer als beim Wildtyp (Sinus-Bradykardie).

S672RWT

Abb. aus: R. Milanesi, M. Baruscotti, T. Gnecchi-Ruscone, D. DiFrancesco: Familiar sinus bradycardia associated with a mutated cardiac pacemakerchannel, New Engl J Med 354, 151-157 (2006).

Herzerregung und ErregungsausbreitungKlinische Anwendung von HCN-Blockern

Blocker des HCN-Kanals verlangsamen die diastolische Depolarisation und können klinisch als Alternative zu klassischen Betablockern genutzt werden.

Herzerregung und ErregungsausbreitungDas Zusammenspiel der Ionenkanäle am Sinusknoten

Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung: Aktionspotentialformen am Herzen

Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme

Kanal Symbol Charakteristika und Funktion

Sinusknoten

Vorhof AV-Knoten

Purkinjefasern

Ventrikel

Na-Kanal

Na-Kanal INaAktivierung durchDepolarisation, erzeugtAufstrich des APs imArbeitsmyokard

Ca-Kanäle

L-TypCa-Kanal

ICa,L-TypAktivierung durchDepolarisation, erzeugtAufstrich des APs imSinus- und AV-Knoten,trägt zum Plateau desVentrikel-APs bei.

T-TypCa-Kanal

ICa,T-Typträgt zur langsamendiastolischen Depolarisation im Sinusund AV-Knoten bei

Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme

Kanal Symbol Charakteristika und Funktion

Sinusknoten

Vorhof AV-Knoten

Purkinje-fasern

Ven-trikel

K-Kanäle

transienter Auswärtsstrom

Itobewirkt die frühe Repolarisation nach einer Depolarisation

verzögerterGleichrichter (delayed rectifier)

IKaktiviert mit Verzögerung nach einer Depolarisation, bewirktRepolarisation am Ende der Plateauphase, inaktiviert langsam

Einwärts-gleichrichter (inward rectifier)

IK1Stabilisierung des Ruhe-membranpotentials im Arbeitsmyokard und im ventrikulären Erregungs-leitungssystem

Acetylcholin aktivierter Kaliumkanal

IK(ACh)Aktivierung durch den Vagus, hyperpolarisiert das Ruhemembran potential, verkürzt das Plateau

Calcium aktivierter Kaliumkanal

IK(Ca)aktiviert bei hohem cytosolischen Calciumkonzen-trationen

ATP regulierter Kaliumkanal

IK(ATP)aktiviert bei ATP-Mangel, hyperpolarisiert das Ruhemembranpotential, verkürzt das Plateau

Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme

Kanal Symbol Charakteristika und Funktion

Sinusknoten

Vorhof AV-Knoten

Purkinjefasern

Ven-trikel

K-Kanäle

transienter Auswärtsstrom

Itobewirkt die frühe Repolarisation nach einer Depolarisation

verzögerterGleichrichter (delayed rectifier)

IKaktiviert mit Verzögerung nach einer Depolarisation, bewirktRepolarisation am Ende der Plateauphase, inaktiviert langsam

Einwärts-gleichrichter (inward rectifier)

IK1Stabilisierung des Ruhe-membranpotentials im Arbeitsmyokard und im ventrikulären Erregungs-leitungssystem

Acetylcholin aktivierter Kaliumkanal

IK(ACh)Aktivierung durch den Vagus, hyperpolarisiert das Ruhemembran potential, verkürzt das Plateau

Calcium aktivierter Kaliumkanal

IK(Ca)aktiviert bei hohem cytosolischen Calciumkonzen-trationen

ATP regulierter Kaliumkanal

IK(ATP)aktiviert bei ATP-Mangel, hyperpolarisiert das Ruhemembranpotential, verkürzt das Plateau

Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme

Kanal Symbol Charakteristika und Funktion

Sinusknoten

Vorhof AV-Knoten

Purkinjefasern

Ventrikel

unspezifischeKanäle

Schrittmacherstrom (funny current)

If , IhAktivierung durch Repolari-sation, trägt zur diastolischen Depolarisation im Sinus-und AV-Knoten bei.

Pumpen

Na+/K+-ATPase INa/KPumpt 3 Na+-Ionen aus der Zelle heraus und 2 K+-Ionen in die Zelle hinein. Pro Zyklus wird 1 Molekül ATP gespalten.

Ca2+-Pumpe Pumpt Ca2+-Ionen unter ATP-Verbrauch aus der Zelle heraus.

Austauscher

Na+/Ca2+-Austauscher

INa/CaAustausch von 1 Ca2+-Ion gegen 3 Na+-Ionen, die Transportrichtung ist vom Natrium- und Calcium-gradienten abhängig

Na+/H+-Austauscher

INa/HAustausch von 1 Na+-Ion gegen ein Proton, trägt zur Regulation des intrazellu-lären pH-Wertes bei.

Einfluß des autonomen NervensystemsEinführung

Was kann reguliert/moduliert werden ?

1.) Die Herzfrequenz – chronotroper Effekt

2.) Die Übertragungszeit im AV-Knoten – dromotroper Effekt

3.) Die Kontraktionskraft – inotroper Effekt

4.) Die Muskelentspannung – lusitroper Effekt

Einfluß des autonomen NervensystemsAnatomische Grundlagen

Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995, Tafel 215

Einfluß des autonomen NervensystemsSympathikus / Parasympathikuswirkung

Transmitter Rezeptor Wirkung

Sympathikus NoradrenalinAdrenalin

1-Adrenorezeptor positiv chronotroppositiv dromotrop

positiv inotrop

Para-sympathikus

Acetylcholin muskarinischer Acetylcholin-rezeptor (M2)

negativ chronotropnegativ dromotrop

Einfluß des autonomen NervensystemsChronotrope Wirkung

Einfluß des autonomen NervensystemsPositiv chronotrope Wirkung des Sympathikus

cAMP

cAMP

HCN-Kanal

Einfluß des autonomen NervensystemsModulation des HCN Kanals durch Sympathikus- und Parasympathikusaktivierung

Abbildung aus: D. DiFrancesco: Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu Rev Physiol 55, 451-467 (1993).

Einfluß des autonomen NervensystemsNegativ chronotrope Wirkung des Parasympathikus

cAMP

cAMP

HCN-Kanal

Einfluß des autonomen NervensystemsNegativ chronotrope Wirkung des Parasympathikus

GIRK-Kanal

K+

Einfluß des autonomen NervensystemsDromotrope Wirkung

Einfluß von sympathischen und parasympathischen Überträgerstoffen auf den AV-Knoten.Abbildung aus : H. Antoni : Erregungsphysiologie des Herzens. In : R.F. Schmidt, G. Thews : Physiologie des Menschen,26. Auflage, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York 1995, S. 482.

Einfluß des autonomen NervensystemsPositiv dromotrope Wirkung durch Phosphorylierung der Ca-Kanäle

Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112

Einfluß des autonomen NervensystemsDromotrope Wirkung

Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 115

Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung

Abb. aus : H. Antoni : Erregungsphysiologie des Herzens. In : R.F. Schmidt, G. Thews : Physiologie des Menschen, 26. Aufl.,Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York 1995, S. 482

Aktionspotential

Kontraktionsamplitude

Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung durch Phosphorylierung der Ca-Kanäle

Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112

Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung durch Phosphorylierung von Phospholamban und De-Inhibierung der SERCA

in Ruhe nach Sympathikusaktivierung

Phospholamban inhibiert die SERCA 1. Phospholamban wird phosphoryliert.2. Die inhibierende Wirkung von

Phospholamban auf die SERCA wird aufgehoben.

3. Es wird vermehrt Ca2+ in das SR transportiert

Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung durch Frequenzsteigerung

[Ca2+]

Kraft

Allein eine Steigerung der Herzfrequenz bewirkt eine Steigerung der Kontraktionsamplitude.

Einfluß des autonomen NervensystemsUrsache der Frequenzinotropie

Allein eine Steigerung der Herzfrequenz bewirkt eine Steigerung der Kontraktionsamplitude.

Ursache ist eine relative Zunahme der Dauer der Systole.

in R

uhe

bei F

requ

enz-

stei

geru

ng

Einfluß des autonomen NervensystemsZusammenfassung: Positiv inotrope Wirkung des Sympathikus

+

+

Die positiv inotrope Wirkung des Adrenalins und Noradrenalins resultiert aus drei Effekten:

1.) vermehrter Ca2+-Einstrom über die L-Typ-Ca2+-Kanäle

2.) vermehrte Ca2+-Rückspeicherung in das SR nach Phosphorylierung von Phospholamban und De-Inhibierung der SERCA

3.) Relative Zunahme der Dauer der Systole, woraus sich ein im zeitlichen Mittel größerer Calciumeinstrom über Calciumkanäle und ein geringerer Auswärtstransport über den Na/Ca-Austauscher ergibt (Frequenzinotropie)

ZusammenfassungDas ventrikuläre Aktionspotential

Depolarisation über Gap junktions, Blockade von Kir durch Spermin

Nav-Kanäle(Aktivierung/ Inaktivierung)

Ito (transiente Kv Kanäle)(Aktivierung/ Inaktivierung)

Cav-Kanäle (L-Typ)(Aktivierung/ Inaktivierung)

Kv Kanäle IKr, IKs(teilweise aktiviert)

Kv Kanäle IKr, IKs(stark aktiviert)

Kir Kanäle (deblockiert)

nur Kir-Kanäle offen

ZusammenfassungDer Kontraktionszyklus

ZusammenfassungDie Funktion des Sarkoplasmatischen Retikulums