Embed Size (px)
Citation preview
Hintergrund und Rationale des therapeutischen Drug Monitorings
HDoz Dr. Georg Hempel Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie - Klinische Pharmazie -Hittorfstr. 58-62, 48149 Münster Tel.: +49 251 83 33334 Fax.: +49 251 83 32144
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 6 12 18 24 30 36 42 48Zeit [h]
Pla
sma-
Kon
z. [µ
g/l]
.
Dosierungsstrategien
→ alle Erwachsenen gleiche Dosis, Kinder reduzierte Dosis
→ nach Körpergewicht
→ nach Körperoberfläche
→ nach Nierenfunktion (Creatinin-Clearance)
→ nach Leberfunktion
→ Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
→ nach Wirkung
Was ist TDM ?
Erstellen individueller Dosierungsempfehlungen durch Berechnungen, basierend auf der Arzneistoffkonzentration in Körperflüssigkeiten
Klinisches Bild
Patientenspezifische Faktoren
Initialdosis
Bestimmung derArzneistoffkonzentration
Angepasste Dosis
Vergleich mit Zielgröße
Wann ist TDM sinnvoll ?
→ wenn direkt kein Parameter für die Wirkung verfügbar(Pharmakodynamik-Parameter)
→ bei hoher pharmakokinetischer Variabilität
→ bei geringer therapeutischer Breite
→ klarer Zusammenhang zwischen Arzneistoffkonzentrationund Wirkung (geringe pharmakodynamische Variabilität)
→ pharmakokinetische Zielgröße vorhanden: Cmax, Cmin, AUC
→ Patientengruppen mit erhöhtem Risiko für Toxizität
→ einfache, reproduzierbare Bestimmungsmethode verfügbar
Wann ist TDM sinnvoll ?
→ bei hoher pharmakokinetischer Variabilität
Zeit [h]
0 10 20 30 40 50 60
Pla
sma
Kon
zent
ratio
n [µ
g/l]
1
10
100
1000 Patient 2 Patient 1 Patient 3
Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis
Wann ist TDM sinnvoll ?
→ bei hoher pharmakokinetischer Variabilität
Zeit [h]
0 10 20 30 40
Pla
sma
Kon
zent
ratio
n [µ
g/l]
10
100
1000
Patient 1, 1.Gabe Patient 1, 2.Gabe Patient 2, 1.Gabe Patient 2, 2.Gabe
Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis
Wann ist TDM sinnvoll ?
→ bei hoher pharmakokinetischer Variabilität(inter-individuell > intra-individuell)
Zeit [h]
0 10 20 30 40
Pla
sma
Kon
zent
ratio
n [µ
g/l]
10
100
1000
Patient 1, 1.Gabe Patient 1, 2.Gabe Patient 2, 1.Gabe Patient 2, 2.Gabe
Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis
Wann ist nicht TDM sinnvoll ?
→ bei hoher intra-individueller Variabilität(inter-individuell < intra-individuell)
Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis
Zeit [h]
0 10 20 30 40
Pla
sma
Kon
zent
ratio
n [µ
g/l]
1
10
100
1000
3. Gabe 1. Gabe2. Gabe
Zeit [h]
0 10 20 30 40
Pla
sma
Kon
zent
ratio
n [µ
g/l]
1
10
100
1000
1. Gabe2. Gabe3. Gabe
Patient 1 Patient 2
→ Minimalkonzentration Cmin (oberhalb der MIC)
→ Maximalkonzentration Cmax
→ Area under the Curve (AUC)
→ AUC24/MIC Quotient
Was braucht man zum TDM ?Pharmakokinetische Zielgrößen:
0100
200
300
400500
600
700800
9001000
0 6 12 18 24 30 36 42 48Zeit [h]
Pla
sma-
Kon
z. [µ
g/l]
.
→ Grundgrößen (1-Kompartiment-Modell):Cl: Clearance; beschreibt die Elimination [l/h]V: Verteilungsvolumen; Parameter für die Verteilung [l]
ka: Absorptionskonstante;F : Bioverfügbarkeit
→ Abgeleitete Größenke: :Eliminationskonstante [1/h] t1/2: Halbwertszeit [h]
Was braucht man zum TDM ?→ Pharmakokinetische Modelle (1-Kompartiment-Modell):
)2(2ln
2/1 ClV
t⋅
=
)1(t
VCl
t eVD
C⋅−
⋅=Ct: (Plasma-)Konzentration
zum Zeitpunkt t
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 6 12 18 24 30 36 42 48Time [h]
Con
c. [m
g/l]
Anpassung des Populationsmodells
0.001
0.01
0.1
1
10
100
0 10 20 30 40 50
Time [h]
Con
c. [m
g/l]
ModellMesswerte
0.001
0.01
0.1
1
10
100
0 10 20 30 40 50
Time [h]C
onc.
[mg/
l]
ModellMesswerte
0.001
0.01
0.1
1
10
100
0 10 20 30 40 50Time [h]
Con
c. [m
g/l]
ModellMesswerte
Berechnung der Populationsmittelwerteund der Variabilitäten
Abschätzung der individuellen Parameter
Populations- Interindividuelle IntraindividuelleMittelwert Variabilität Variabilität
V [l] 2,68 26%Cl [l/h] 0.26 48% 17%
AUC [mg l-1 h ] 249 33% 13%t1/2 [h] 7.42
Restfehler 23%
Populationspharmakokinetik Nichtlineare Regression unter Berücksichtigung gemischter Effekte
(NONMEM)
Populationskinetik (NONMEM)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 6 12 18 24 30 36 42 48Time [h]
Con
c. [m
g/l] • wenig Proben pro Patient notwendig
(mindestens eine Probe)• Patienten müssen nicht die gleiche
Zahl von Proben einbringen
• Aussage über die Variabilität in den Parametern:Populationsmittelwert ± interindividuelle und intraindividuelle Variabilität sowie Abschätzuung desRestfehlers
• Werte für die Variabilität zuverlässig
• Covariaten können gut mit einbezogen werden
Variabilität• Interindividuelle Variabilität
• Variabilität von Patient zu Patient• Angabe für jeden Parameter
•intraindividuelle Variabilität• Variabilität von Gabe zu Gabe• Angabe für jeden Parameter
• Restfehler • Mess- und Dokumentationsfehler• Angabe für das ganze Modell• kann nur bestimmt werden, wenn zweioder mehr Messpunkte pro Individuum vorliegen
• Normalverteilung oder log-Normalverteilung vorausgesetzt
Einschluss von Covariaten
KOFClCl ⋅=
0
5
10
15
20
25
30
0.113
0.167
0.221
0.274
0.328
0.382
0.435
0.489
und g
rößer
Cl [l /m2]
Häu
fig
keit
0
2
4
6
8
10
12
0.122 0.215 0.308 0.401 und größer
Cl [l h-1 m-2]
Häu
fig
keit
Parameter sollten normalverteilt oder log-normalverteilt sein
R2 = 0.4096
00.10.20.30.40.50.60.70.80.9
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Körperoberfläche [m2]
Cl [
l/h]
Cl [l/h]
Nichtparametrische Methoden Nonparametric Maximum Likelihood
(USC*Pack, ADAPT )
• wenig Proben pro Patient notwendig (mindestens eine Probe)• aufwändig in der Berechnung
• Aussage über die Variabilität in den Parametern: Populationsmittelwert ± interindividuelle und intraindividuelle Variabilität
• Restfehler muss bekannt sein
• Parameter müssen nicht normalverteilt oderlog-normalverteilt sein
• ideale Methode für das Therapeutische Drug Monitoring
Wann soll man Proben abnehmen ?
R. Jelliffe in: G. Hempel (ed.) Hanbook of Analytical Separations Vol 5. Drug Monitoring and Clinical Chemistry, Elsevier 2004
für Clearance: möglichst lange nach Einnahme
Wann ist TDM sinnvoll ?- Arzneistoffe, die die genannten Kriterien erfüllen -
→ Antibiotika Gentamycin, Amikacin, Vancomycin
→ Zytostatika Busulfan
→ Antiepileptika Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure...
→ Antidepressiva Lithium, Tricyclische Antidepressiva...
→ Immunsuppressiva CsA, Tacrolimus, MMF
→ Antimykotika Fluconazol (?),Itraconazol (?), Voriconazol (?)
Ist TDM von Antimykotika sinnvoll ?
ü kein Pharmakodynamik-Parameter direkt verfügbar
ü Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und Outcomez.B. Itraconazol < 500 µg/l1
ü therapeutische Breite begrenzt
ü hohe interindividuelle pharmakokinetische Variabilität
z.B. Voriconazol bei Kindern Cl 0,4 L h-1 kg-1 ± 66,5%
CYP2C19, alk. Phosphatase, ALT als Covariaten für Cl
1 Glasmacher et al., Mycoses 42:443-451 (1999)2 Walsh et al., Antimicrob. Agents Chemother. 48: 2166-2172 (2004)
Hintergrund und Rationale des therapeutischen Drug Monitorings
→ Kenntnisse der verschiedenen Arten von Variabilitätnotwendig ? Populationskinetik
→ Art des pharmakokinetischen Modells nicht entscheidend (linear vs. nichtlinear)
→ (Populations-)pharmakokinetischer Ansatz sensitiverals rein statistischer Ansatz
→ Kenntnisse des Zusammenhangs zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik notwendig
→ Proof of Concept: Outcome mit und ohne TDM
