1

Hiperlipoproteinemias

• Dr. José G. Castaño

Dos fuentes de colesterol

HígadoHígado

Heces sales biliares y esteroles neutros

Tejidos Extrahepáticos

ColesterolColesterolde la de la dietadieta

(~300(~300––700 mg/700 mg/díadía)) Intestino

ColesterolColesterolbiliarbiliar

(~1000 mg/(~1000 mg/díadía))~700 mg/día

Síntesis(~800 mg/dí)

Papel del hígado en el control del metabolismo del colesterol

Colesterol Colesterol dietadieta

Pool dePool deColesterol Colesterol hepáticohepático

SíntesisSíntesis De novoDe novoen en hígadohígado

Síntesis Síntesis de de colesterol colesterol en en tejidostejidosextrahepáticosextrahepáticos

RegulaciónRegulaciónHMGHMG--CoA CoA reductasareductasaRegulación Regulación del LDLdel LDL--RR

Conversión Conversión a sales y a sales y ácidos biliaresácidos biliares

Reabsorción Colesterol libre Reabsorción Colesterol libre secretadosecretado en en bilisbilis

Secreción Secreción de HDL de HDL Y LDLY LDL

HDLHDL

Estructura del colesterol

Sitio de unión de ácidos grasosformando esteres de colesterol

Mevalonato

Isoprenoides Activos (C5)

Esqualeno (C30)

3ATPCO2

Varias Reac.de condensación

3ADP

NADPH

NADP+

Estadio 2

Esqualeno (C30)

CiclaciónEsquqlenoepoxidasa/ciclasa

Lanosterol (C30)(4-anillos)

O2

NADPH

NADP+

Estadio 3Estadio 4

Lanosterol (C30)

(19 pasos)O2

NADPH

NADP+ 3 CH3

Colesterol (C27)

Acetil CoA (C2)

HMG-CoA

HMG-CoAReductasa

Mevalonato (C6)

NADPH

NADP+

Estadio 1

• Enzima limitante de la síntesis de colesterol• inhibición feed-back por colesterol• Regulada por inducción/represión génica• control hormonal por fosfo/defosforilación

Síntesis de colesterol

HMG-CoAsintasa

HMG-CoA reductasa el paso limitante, se inhibe competitivamente por colesterol (y estatinas). HMG-CoA reductasá se inactiva por fosforilación (activada

por glucagon--cAMP-PKA) y se inactiva por proteólisis cuando la célula tiene suficiente colesterol

Regulación del enzima clave de la síntesis de colesterol: HMG-CoA reductasa.

Regulación del enzima clave de la síntesis de colesterol: HMG-CoA reductasa.

2

Inducción de HMG- CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y del receptor de LDL requiere la unión de SREBP-1 (un factor de transcripción) a la región promotora de los genes quecodifican estas proteínasNiveles bajos de colesterol permiten la liberación de SREBP-1 del ER por activación de una proteasa que libera SREBP-1 de pre-SREBP-1, la forma inactiva. Este se transloca al núcleo y activa la transcripciónPor contra, niveles altos de colesterol mantienen la proteasainactiva y pre-SREBP-1 permanece intacto y la transcripción de los genes que codifican por HMG- CoA sintasa. HMG-CoA reductasa y receptor de LDL se reprime

Regulación transcripcional de la síntesis de colesterolRegulación transcripcional de la síntesis de colesterol

Región promotora

Nucleo

SREBP-1

pre-SREBP-1proteasa

ER

ER

Genes inducidos1. HMG CoA sintasa2. HMG CoA

reductasa3. receptor LDL

Activacióntranscripcional

Colesterol celular bajo

SRE

SRE: Sterol Responsive Element

pre-SREBP-1proteasa

ERX

Región Promotora

GenesReprimidos

Genes reprimidos1. HMG CoA sintasa2. HMG CoA reductasa3. Receptor LDL

Núcleo

Colesterol celular normal o alto

SRE

SRE: Sterol Responsive Element

Transporte de lípidos

• Ácidos grasos libres unidos a Albúmina• Triglicéridos, fosfolípidos y colesterol por

lipoproteínas

Composición de lipoproteínas plasmáticas

90% TG5% Coles

3% PL2% Proteína

60% TG20% Coles

15% PL5% Proteína

8% TG50% Coles

22% PL20% Proteína

5% TG25% Coles

30% PL40% Proteína

Quilomicrones VLDL

LDL HDL

apoB-48, apoA-I

apoA-IIapoA-IVapoC-II/

C-IIIapoE

apoB-100

apoB-100apoE

apoC-II/C-III

apoA-IapoA-II, apoC-II/C-III

Estructura de lipoproteínas

3

Apoproteínas de lipoproteínas humanas

• A-1 (28,300)- principal proteína en HDL• 90 –120 mg% in plasma

• A-2 (8,700) – es un dímero y está fundamentalmente en HDL

• 30 – 50 mg %

• B-48 (240,000) – solo en quilomicrones <5 mg %• B-100 (500,000) – principal proteína en LDL

• 80 –100 mg %

Apoproteínas de lipoproteínas humanas

• C-1 (7,000) – se encuentra en quilomicrones, VLDL, HDL. 4 – 7 mg %

• C-2 (8,800) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, HDL. 3 – 8 mg %

• C-3 (8,800) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, IDL, HDL. 8 - 15 mg %

• D (32,500) - se encuentra en HDL.8 – 10 mg %• E (34,100) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, IDL

HDL. 3 – 6 mg %

Clases mayoritarias de lipoproteínas: Quilomicrones

• Quilomicrones– densidad <<1.006– diametro 80 - 500 nm– Triglicéridos de la dieta– apoB-48, apoA-I, apoA-II, apoA-IV, apoC-

II/C-III, apoE– permanece en el origen de electroforesis

Clases mayoritarias de lipoproteínas VLDL

• VLDL– densidad >1.006– diámetro 30 - 80nm– triglicéridos endógenos– apoB-100, apoE, apoC-II/C-III– Región prebeta en electroforesis

Clases mayoritarias de lipoproteínas: IDL

• IDL (intermediate density lipoproteins)– densidad: 1.006 - 1.019– diámetro: 25 - 35nm– esteres de colesterol y trigliceridos cholesteryl– apoB-100, apoE, apoC-II/C-III– pre-beta lenta

Clases mayoritarias de lipoproteínas HDL

• HDL (high density lipoproteins)– densidad: 1.063-1.210– diámetro: 5-12nm– esteres de colesterol y fosfolípidos– apoA-I, apoA-II, apoC-II/C-III– Región alfa (electroforesis)

4

Clases mayoritarias de lipoproteínas LDL

• LDL (low density lipoproteins)– densidad: 1.019 - 1.063– diámetro: 18-25nm– esteres de colesterol– apoB-100– región beta (electroforesis)– < 130 LDL colesterol deseable, 130-159 es

borderline alto y >160 es alto (mg/dl)

Transporte de lípidos: intestino

TG DIETA

FFA FFA-FABP

MICELA

enterocito

ER/golgi

Apo B48

TGTG/CE

Apo B48

Quilomicrón

COLESTEROL

CE

Plasma

HIGADO

CII

CIIIA

Procesamiento Quilomicrones

TG/CE

B48

LipoproteinLipasa

Plasma

FFA

FFAG3P

ALMACENAJETG

CII

adiposo

TG/CE

B48 CII

músculoLipoproteinLipasa

FFA

QUILOMICRON

QUILOMICRON remanente hígado

CIII

CIII

OxidaciónTG

E

Metabolismo hepático

TG/CE

B48

colesterol(exógeno)

CE/TG

B100

Carbohidratos de la dieta

glucosa piruvato Acetil CoA

mitocondriaAcetil CoA

TG

FFA FFA TG VLDL

Hígado

VLDL

RemanenteQuilomicrón

Colesterol(endógeno)

ELDL receptor

Plasma

Hígado: Síntesis y Salida de lipoproteínasMTP : Microsomal Transport protein

Proteína de intercambio de lípidos

Heterodímero (55 kDa/97 kDa)

Proteína disulfuro isomerasa

Defectos en MTP

5

Transporte del hígado a otros tejidos

CE/TG

B100

VLDL

ECII

Del hígado

LPL

FFA

adiposomúsculo

CE/TG

IDL

B100 Ereceptor LDL

CE

LDL

E

FAB100

HígadoColesterol Endógeno

Tejidos extrahepáticos

Colesterolen bilis

receptor LDL

Receptor de LDL internalización

Formación de HDL

Hígado

ApoA1

Pre-β-HDL

Discoidal/pobre lípidos

Colesterol delhígado e intestino vía ABCA1

Pre-β-HDLA A

Rica en colesterol no esterificado

Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT)

HDL

1. Colesterolal hígado

Células esteroidogénicas

2. Colesterol para síntesisesteroides

Colesterola otraslipoproteínas

3. Colesterol-estertransfer protein(CETP)

A

CETP intercambia esteres de colesterol de HDL por triglicéridos de LP con B100

VLDL

IDL

LDL

LPL

LPL

FFA

FFA

Hígado(receptor LDL) HDL

CETPCE

TG

CETPTG

CE

CETPTG

CE

Transporte en reverso de colesterol de tejidos extrahepáticos a hígado HDL

HígadoHígado

CECECEFCFCFC

LCATLCATFCFC

BilisBilis

SRSR--BIBI

A-I

ABCA1ABCA1TéjidosTéjidos

extrahepáticosextrahepáticos

AA--II

FCCECE FCFC

RiñónRiñón

LDLRLDLR

CETG

CETPCETP

BB

VLDL/LDLVLDL/LDL

Directo

Indirecto

rol

Colesterollibre

LDLCE

Receptor LDL

endocitosis

lisosomas/endosoma tardío

CE colesterolB100 aminoácidos

Síntesis receptor LDL

ER

Síntesis de colesterol (en ER)

Colesterol esterasa (CE)

Metabolismo de colesterol a esteroides (suprarenal y gonadas)

Golgi

Salida colesterol paratransporte a hígado

Colesterolmembrana

ACAT (estimuladapor colesterol)

CE CE

CE almacenados en gotas

CERP inducida por colesterol

CE in HDL

LCAT

Apo A1 se une al receptor y activaLCAT esterificando elcolesterol para transporte

ABCA1 receptor Apo A1

Al hígado para procesamiento

- represión -Reciclamientoreceptor LDL

Metabolismo del colesterol en tejidos periféricos

6

• Enfermedad genética rara. AR• No hay lipoproteínas que contengan apo-B en plasma.

Déficit de síntesis de Quilomicrones, VLDL IDL, LDL

• Colesterol es ~25% del nomal. • Malabsorción de lípidos y acúmulo de lípidos en el hígado.

Esteatorrea. Síntomas neurológicos: ataxia cerebelosa y deg. pigmentaria de retina.– 1) Déficit de colesterol en regiones cerebrales con poca síntesis– 2) Trastornos de absorción de ac. grasos insaturados cadena larga– 3) Déficit de absorción de vitaminas liposolubles A,D,E y K. Esp.

Vit E esencial para evitar peroxidación de lípidos

• Mutación in MTP

Abetalipoproteinemia Déficit de LPL periférica• HiperQuilomicronemia. AR

– Acumulación masiva de quilomicrones-TG en plasma y no VLDL

– No se aclaran los TG normalmente. Cursa con hepatoesplenomegalia, formación de xantomas y Pancreatitis

- Almacen de grasa y peso corporal normal ???!?!?- Similar- Déficit de ApocII (AR), es el cofactor de LPL,

pero en este caso se altera tanto QM, VLDL, por lo que es más grave que la anterior

- Knockout ratón – letal- LPL sobre-expresión

- Disminución TG plasma - Aumento de captura de FA uptake en músculo esquelético- Protege contra obesidad con dieta rica en grasas

Regulación de Lipoproteína Lipasa

Alimentado -LPL síntesis y actividad (adipocitos)

Ayuno/ -ejercicio

LPL síntesis y actividad (músculo esquelético y cardíaco)

LPL síntesis y actividad (músculo esquelético y cardíaco)

LPL síntesis y actividad (adipocitos)

Lactancia -glándula mamaria

LPL actividad

Factores dietéticos que afectan el aclaramiento de Quilomicrones y remanentes de quilomicrones

- Dietas ricas en PUFA pueden reducir la respuesta postpandrial de TG- comparado con dietas ricas en SFA- Auemtan actividad de LPL = Aumenta el aclaramiento

de TG de quilomicrones- Hidrólisis preferencial de quilomicrones que contienen

PUFA - Aumento aclaramiento de quilomicrones remanentes- Los datos en humanos son menos claros que en

anímales- Omega 3 > Omega 6 > SFA

- no hay muchos trabajos con MUFA aunque son beneficiosos (aceite de oliva)

PUFA: polyunsaturated fatty acids, MUFA: monounsaturated fatty acids, SFA: saturated fatty acids

Factores dietéticos que afectan el metabolismo del colesterol

• Ácidos grasos saturados (carnes) y trans(margarinas/bollicaos) promueven síntesis de colesterol, retrasa captura de LDL por tejidos extrahepáticos eimpiden transporte en reverso de colesterol por HDL; en consecuencia, la relación LDL / HDL aumenta.

• Sin embargo, mono (aceite de oliva) y poli (maíz y aceitesde pescado azul) insaturados ácidos grasos suprimensíntesis de colesterol, facilitan captación de LDL porreceptor de LDL en tejidos extrahepáticos, y estimulatransporte en reverso de colesterol por HDL al hígado paraeliminación; en consecuencia, la relación LDL / HDLdisminuye

Déficit de LCAT

• AR• Altera metabolismo de VLDL, LDL y HDL.• Cursa con aumento de colesterol libre y

fosfatidilcolina (PC).• Aumento de colesterol y formación de

células espumosas en médula ósea, glomérulo, etc; los eritorcitos son más rígidos por acúmulo de colesterol y PC

7

Hipercolesterolemia familiar (FH)• Autosómica dominante.• 1/500 (heterozigóticos)• Disminución o ausencia del receptor de LDL. Gen Chr. 19 (18

exones). Mutaciones puntuales, delecciones, inserciones, etc• La falta de aclaramiento hepático de LDL y como

consecuencia el aumento de síntesis de colesterol por el hígado, lleva a un aumento del colesterol en sangre.

• Aumento riesgo de ateroesclerosis e infarto miocardio. Los homozigóticos suelen morir antes de los 20 años

• Colesterol mg/dl– Normal 150-200 mg/dl– FH heterozigótico 250-500 mg/dl (alelo normal y mutado)– FH homozigótico 600-1000 mg/dl (dos alelos mutados)

Familia del receptor de LDL

LD

L-R

(FH

)

VL

DL

- Rm

amífe

ro

Neu

ro/A

poE

LR

8B

Vite

loge

nina

a

Vite

loge

nina

sin

LRPMegalinagp300

Repeticionespropias de LDL-R

Repeticiones EGFYWTD espaciador

Región deO-glicosilación

Región CitoplásmicaNPXY, Internalización

Región deTransmembrana

Defectos en el receptor de LDL en FH

• Clase 1. Síntesis: LDL-R no se sintetiza. Causa más frecuente de FH

• Clase 2. Transporte: receptor se sintetiza, pero no sale del ER no llega a membrana plasmática

• Clase 3. Unión de LDL: receptor en la membrana, pero no liga ApoB de LDL.

• Clase 4. Internalización: receptor llega a membrana, une LDL, pero no se internaliza

• Clase 5. Reciclamiento: receptor llega a membrana, une LDL, se internaliza en endosomas, pero no se recicla de nuevo a la membrana plasmática.

rol

Colesterollibre

LDLCE

Receptor LDL

endocitosis

lisosomas/endosoma tardío

CE colesterolB100 aminoácidos

NPC-1mediatedtransfer

Síntesis receptor LDL

ER

Síntesis de colesterol (en ER)

Colesterol esterasa (CE)

Metabolismo de colesterol a esteroides (suprarenal y gonadas)

Golgi

Salida colesterol paratransporte a hígado

Colesterolmembrana

ACAT (estimuladapor colesterol)

CE CE

CE almacenados en gotas

CERP inducida por colesterol

CE in HDL

LCAT

Apo A1 se une al receptor y activaLCAT esterificando elcolesterol para transporte

ABCA1 receptor Apo A1

Al hígado para procesamiento

- represión -Reciclamientoreceptor LDL

12

43

55

Mutaciones en FH del receptor de LDL

Receptor de LDL internalización

3 4

5

Prevención y/o Tratamiento• Hipercolesterolemia

– Niacina: Actuación rápida y liberación prolongada– Estatinas: Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin,

Atorvastatin, Rosuvastatin– Agentes intestinales: Resinas, Esteres de

plantas, Ezetimibe (Zetia)

– Inhibidor de CETP: torcetrapib• Hipertrigliceridemia

– Niacina– Fibratos: Gemfibrozil, Fenofibrato

• Hiperlipidemia combinada– Niacina– Estatinas más Fibrato—RIESGOS

8

Balance colesterol y dianas bioquímicas

Síntesis de colesterol Esteroles fecales

Tejidos extrahepáticos Colesterol de la dieta

y biliar

Hígado Intestino

Colesterol

Colesterol

Acetil-CoAHMG-CoAreductasa

LDL VLDL

HDL

Síntesis

Estatinas

Estatinas

Absorción intestinal

Niacina (ácido nicotínico)

Estatinas: Estructuras Agentes reductores del colesterol a nivel intestinal

• Inhibición de la Reabsorción de ácidos biliares– Sequestradores de ácidos biliares (BAS)

• Colestiramina• Colestipol (Colestid®)• Colesevelam (WelChol®)

• Inhibición de la absorción de colesterol– Esteres stanol Plantas (Benecol®) y esterol

esteres (Take Control®)– Inhibidores Selectivos de la absorción del

colesterol • Ezetimibe (Zetia )

Mecanismo de acción de los agentes intestinales Metabolismo de HDL: inhibidores de CETP

HígadoHígado

CECECEFCFCFC

LCATLCATFCFC

BilisBilis

SRSR--BIBI

A-I

ABCA1ABCA1MacrófagoMacrófago

AA--II

FCCECE FCFC

RiñónRiñón

LDLRLDLR

CETG

CETPCETP

BB

VLDL/LDLVLDL/LDL

9

Brewer, H. B. N Engl J Med 2004;350:1491-1494

Mecanismo de acción inhibidores CETPRacionalidad de la terapia combinada

• BLOQUEO en la absorción de colesterol provoca un aumento compensatorio en la síntesis de colesterol.

• Estatinas inhiben este aumento• Combinación puede aumentar la

eficacia• Combinación puede permitir bajar la

dosis de estatinas.