HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA POR... Panarotto et al. RELATOS DE CASOS

226 Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 50 (3): 226-228, jul.-set. 2006

Hiperplasia adrenal congênitapor deficiência de 11β-hidroxilase.

Apresentação de caso e revisão da literatura

Congenital adrenal hyperplasiaby 11β-hydroxylase deficiency.

Report of a case and review of literature.

RELATOS DE CASOS

DANIEL PANAROTTO – Professor dadisciplina de Fisiologia do Curso de Gra-duação em Medicina da Universidade deCaxias do Sul – RS, Doutor em Endocri-nologia pela Universidade de Sherbrooke– Canadá.FELIPE SANTOS FRANCIOSI – Acadê-mico do 6o semestre do Curso de Gradua-ção em Medicina da Universidade de Ca-xias do Sul.GUILHERME RICCI – Acadêmico do 6o

semestre do Curso de Graduação em Medi-cina da Universidade de Caxias do Sul.

Laboratório de Fisiologia da Universidade deCaxias do Sul.

Endereço para correspondência:Daniel PanarottoRua Francisco Getúlio Vargas, 1130,Bloco S – Sala 514 – Bairro Petrópolis95010-550 – Caxias do Sul – RS, BrasilFone: (54) 3218-2100 Ramal 2349

dpanarot@ucs.br

Recebido: 10/1/2005 – Aprovado: 9/2/2006

RESUMO

Apresentamos o caso de uma paciente feminina, 2 meses, que mostrou aumento naconcentração sérica de 17-hidroxiprogesterona basal, sugerindo o diagnóstico de hiper-plasia adrenal congênita (HAC). O seqüenciamento do gene CYP21 não mostrou nenhu-ma mutação e a concentração sérica de 11-desoxicortisol basal estava aumentada, o quenos permitiu diagnosticar um caso de deficiência da enzima 11β-hidroxilase. Existemduas isoenzimas 11β-hidroxilase codificadas por dois genes, CYP11B1 e CYP11B2, res-ponsáveis pela síntese de cortisol e aldosterona, respectivamente. Aproximadamente 2/3dos casos por deficiência de 11β-hidroxilase são acompanhados por hipertensão. Classi-camente, a ausência de hipertensão nos pacientes com deficiência de 11β-hidroxilase éexplicada pela variabilidade na atividade enzimática. As particularidades deste caso são aausência de hipertensão e a elevação nas concentrações plasmáticas de renina e aldostero-na. Essas alterações podem ser explicadas pelo fato de que pacientes com deficiência de11β-hidroxilase normalmente apresentam comprometimento exclusivo da atividade daCYP11B1, sem alterações na CYP11B2. Dessa forma, a síntese de cortisol ficaria preju-dicada, mas não a de aldosterona; por conseguinte, a hipotensão provocada pela deficiên-cia de glicocorticóide levaria ao aumento fisiológico de renina e aldosterona.

UNITERMOS: Hiperplasia Adrenal Congênita, 11β-Hidroxilase.

ABSTRACT

We present the case of a two month-old female patient who showed an increase in theserum concentration of basal 17-hydroxyprogesterone, suggesting the diagnosis of con-genital adrenal hyperplasia (CAH). The sequencing of the CYP21 gene didn’t show anymutation and the serum concentration of basal 11-desoxycortisol was increased, whatallowed us to diagnose a case of deficiency of 11β-hydroxylase enzyme. There are two11β-hydroxylase izoenzymes codified by two genes. CYP11B1 and CYP11B2, which areresponsible for the synthesis of cortisol and aldosterone, respectively. Approximately twothirds of the cases due to the deficiency of 11β-hydroxylase also present hypertension.Classically, the absence of hypertension in patients with 11β-hydroxylase deficiency isexplained by the variability in the enzimatic activity. The particularities of this case arethe absence of hypertension and the increase in the plasmatic concentrations of renin andaldosterone. These alterations can be explained by the fact that patients with 11β-hydro-xylase deficiency normally present the exclusive compromising of the activity of CYP11Bwithout alterations in the CYP11B2. This way, the hypotension caused by the glucocorti-coid deficiency would lead to the physiological increase of renin and aldosterone.

KEY WORDS: Congenital Adrenal Hyperplasia, 11β-Hydroxylase.

I NTRODUÇÃO

Hiperplasia adrenal congênita(HAC) é um grupo de distúrbios au-

tossômicos recessivos causados peladeficiência de uma das cinco enzimasenvolvidas na síntese de cortisol nocórtex adrenal, levando à produção

aumentada de androgênios e viriliza-ção (1). Devido à produção inadequa-da de cortisol, o ACTH é secretado emgrandes quantidades pela hipófise an-terior, resultando em hiperplasia dascélulas adrenocorticais (2).

A deficiência de11β–hidroxilase éa segunda causa de HAC, ocorrendoem 5 a 8% dos casos de HAC (3). Aincidência da deficiência de 11β–hi-droxilase é de 1/100.000 nascimentosna maioria das populações (3). Os ge-nes envolvidos são denominadosCYP11B1 e CYP11B2, localizados nobraço longo do cromossomo 8, normal-mente requeridos na síntese de corti-sol e aldosterona, respectivamente (4).O diagnóstico hormonal específico paraHAC devido à deficiência da enzima11β-hidroxilase é feito através da dosa-gem de 11-desoxicorticosterona e 11-de-soxicortisol plasmáticos. Esse diagnósti-co também pode ser feito ou confirma-do através da detecção do aumento daexcreção de tetraidrometabólitos des-ses componentes na urina 24 horas (5).

Clinicamente, os pacientes com de-ficiência de 11β-hidroxilase apresen-tam-se com níveis elevados de andro-gênios e hipertensão mineralocorticói-

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de. A hipertensão nesses pacientes éatribuída ao excesso de 11-desoxicor-ticosterona, um mineralocorticóide fra-co no indivíduo normal, mas que emaltas concentrações pode exercer efei-to mineralocorticóide significativo.Entretanto, em torno de 33% dos pa-cientes com deficiência de 11β-hidro-xilase a hipertensão está ausente.

Apresentamos neste artigo um casode uma paciente portadora de HAC pordeficiência de 11β-hidroxilase que nãoapresenta hipertensão. Visto que essamanifestação clínica da doença é rela-tivamente rara, discutiremos o casocom enfoque na variabilidade da apre-sentação clínica.

A PRESENTAÇÃO DE CASO

RWS, feminina, branca, 1 mês devida, apresenta-se na consulta por ele-vação nos valores de 17 OH progeste-rona no teste de screening neonatal. Aoexame físico, a criança era eutrófica,mucosas úmidas e coradas. O compri-mento era de 53 cm, peso de 4 kg e apressão arterial de 80/40 mmHg. Agenitália externa evidenciava um dis-creto aumento de clitóris. Não apresen-tava nenhuma outra anormalidade.

O teste de screening neonatal mos-trou uma dosagem de 17-hidroxipro-gesterona de 38,2 ng/dL (normal até 25ng/dL), sugerindo o diagnóstico deHAC, forma virilizante simples. Po-rém, no seguimento da investigação,foi solicitado o seqüenciamento com-pleto do gene da 21-hidroxilase, o qualevidenciou alguns polimorfismos nor-mais, mas nenhuma mutação conheci-da da enzima. Foram então solicitadosexames complementares, os quaisconstam na Tabela.

A análise dos exames permitiu odiagnóstico de HAC por deficiência de11 β-hidroxilase, já que o valor de 17-hidroxiprogesterona estava normal eo de 11-desoxicortisol basal estavaaumentado. Iniciamos com reposiçãode hidrocortisona 12 mg/m²/dia ou 3mg/dia.

Devido ao fato de não ter havidoalteração nos valores hormonais, inter-

pretamos que a dose de hidrocortisonaestava inadequada e por isso foi au-mentada para 20 mg/m²/dia ou 6 mg/dia. Na visita subseqüente, a criançaestava com 157 dias (5 meses) e tinhapeso de 6,5 kg e o comprimento de 67cm. O clitóris regredira e era de tama-nho normal, segundo avaliação do en-docrinologista e de um cirurgião pe-d i á t r i c o .

Os resultados dos exames hormo-nais mostraram completa supressãodos níveis de androgênio (Tabela). Adose foi então ajustada para 15 mg/m²/dia. Infelizmente, a paciente não retor-nou para outras reconsultas, e perde-mos o seguimento do caso.

D ISCUSSÃO

Apresentamos neste artigo o casode uma criança com diagnóstico deHAC por deficiência de 11β-hidroxi-lase sem hipertensão.

No caso aqui apresentado, as dosa-gens de renina e aldosterona antes dotratamento estavam discretamente ele-vadas, mesmo considerando os valo-res de referência para a faixa etária, quesão maiores do que no adulto. Inter-pretamos esse achado como uma res-posta fisiológica de ativação do eixorenina-angiotensina-aldosterona, esti-mulado pela discreta hipotensão cau-sada pela deficiência de cortisol. Essainterpretação é compatível com uma

deficiência exclusiva da enzimaCYP11B1 com atividade preservada daenzima CYP11B2, o que é a regra empacientes com HAC por deficiência de11β-hidroxilase (3).

Humanos possuem duas isoenzimas11β-hidroxilase, decodificadas pordois genes diferentes, CYP11B1 eCYP11B2, responsáveis pela transfor-mação de 11-desoxicortisol em corti-sol e de 11-desoxicorticosterona emaldosterona, respectivamente. A enzi-ma codificada pelo gene CYP11B2 éexpressa unicamente na zona glome-rulosa e tem três atividades, 11β-hidro-xilase, 18-hidroxilase e 18-oxidase, re-queridas nas sucessivas hidroxilaçõesde 11-desoxicorticosterona para cor-ticosterona, de corticosterona para18-hidroxicorticosterona e de 18-hi-droxicorticosterona para aldosterona,respectivamente (4).

A enzima codificada pelo geneCYP11B1 tem uma atividade 11β-hi-droxilase e é expressa na zona fasci-culada/reticular, onde catalisa a con-versão de 11-desoxicortisol em corti-sol; na zona glomerulosa, a enzimapode igualmente contribuir na conver-são de 11-desoxicorticosterona em cor-ticosterona (4). A expressão da enzi-ma é controlada, principalmente, pelaconcentração sérica de angiotensina IIe íons-potássio.

No caso aqui apresentado, a pres-são era normal, embora as concentra-ções plasmáticas de renina e aldoste-

Tabela – Exames complementares da paciente

Idade da paciente

Valores de50 dias* 79 dias¶ 157 dias¶ referência

17-hidroxiprogesterona (ng/mL) 20,14 - 0,31 0,97 a 34,3111 desoxicortisol Basal (ng/mL) 38,7 30,4 1,3 Inferior a 8,0Sódio (mEq/L) 136 - - 130 a 146Potássio (mEq/L) 5,1 - - 3,7 a 5,0Creatinina (mg/dL) 0,4 - - 0,3 a 0,7Testosterona (ng/mL) 0,49 0,20 <0,10 Até 0,20SDHEA§ (mcg/dL) 270 137 <15 Inferior a 30Cortisol (mcg/dL) 14,0 - 6,4 8 horas: 5,0 a 25,0Aldosterona (ng/dL) - 195,0 19 6,5 a 86Renina (ng/mL/hora) - 3,80 2,0 0,3 a 1,6Androstenediona (ng/mL) - 5,3 0,1 Até 0,3* Valores obtidos antes do tratamento. ¶ Valores obtidos após o tratamento.§ Sulfato de desidroepiandrosterona.

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rona estivessem aumentadas. Aproxi-madamente um terço dos pacientescom deficiência de 11β-hidroxilase naforma clássica têm pressão normal. Ahipertensão, quando presente, freqüen-temente aparece nos primeiros anos devida. As elevadas concentrações séri-cas de desoxicorticosterona explicama hipertensão nesses pacientes, já queesta possui atividade mineralocorticói-de clinicamente significativa quandoem altas concentrações (6). A ausên-cia de hipertensão pode ocorrer emcasos de deficiência menos importan-te da enzima CYP11B1 (forma nãoclássica) (3). Outra hipótese levantadapor alguns autores atribui a ausência dehipertensão ao antagonismo dos recep-tores mineralocorticóides causado peloexcesso de precursores esteróides (7).

Nos pacientes com suspeita deHAC, o diagnóstico é confirmado atra-vés de exames hormonais e análisegenética. O diagnóstico hormonal es-pecífico de deficiência de 11β-hidro-xilase pode ser feito pelo aumento dasconcentrações basais de 11-desoxicor-ticosterona e 11-desoxicortisol. Algunspacientes apresentam elevação seleti-va de 11-desoxicorticosterona ou 11-desoxicortisol (8). O diagnóstico tam-bém pode ser feito pela análise do au-mento de excreção de tetraidro-11-de-soxicorticosterona e tetraidro-11-deso-xicortisol na urina (2). Geneticamen-te, o diagnóstico pode ser realizadoatravés do seqüenciamento doCYP21A2, a fim de averiguar possí-veis mutações, descartando a hipótesede deficiência de 21-hidroxilase emcaso de negatividade. No caso apresen-tado, como não houve nenhuma muta-ção do gene CYP21A2, a investigaçãoprosseguiu e o diagnóstico de deficiên-cia de 11β-hidroxilase foi então reali-

zado através da dosagem do 11-deso-xicortisol basal aumentado.

O tratamento é realizado com aadministração de glicocorticóide, ge-ralmente hidrocortisona, para repor adeficiência de cortisol e reduzir a se-creção de ACTH, suprimindo a produ-ção excessiva de androgênio e preve-nindo maior virilização. A formulaçãode hidrocortisona em suspensão exis-tente no mercado não forma uma mis-tura homogênea e por isso pode haverdiferença na dose diária administrada(9). Por isso optamos pela adminis-tração de hidrocortisona em cápsu-las no caso aqui descrito. Se a hiper-tensão persistir por longo tempo apóso tratamento, medicação hipertensi-va deve ser empregada para diminuira pressão sangüínea para o normal(6). A terapia pode ser monitorada ave-riguando periodicamente o crescimen-to linear, o avanço da idade óssea e amedição dos valores dos precursoresde androgênio (3).

Terapias alternativas vêm sendotestadas no tratamento de HAC, dasquais se destaca o uso de Flutamida,Testolactona com redução de hidrocor-tisona (10). Em crianças que recebe-ram este tratamento, foi possível dimi-nuir a ação dos androgênios e promo-ver melhores taxas de crescimento emenor aceleração na idade óssea. To-davia, essa terapia ainda não está apro-vada para uso clínico.

Em conclusão, apresentamos o re-lato de caso de uma paciente com hi-perplasia adrenal congênita por defi-ciência de 11β-hidroxilase. Salienta-mos que o diagnóstico dessa situaçãosó pode ser alcançado através de umexame clínico minucioso, associado aexames laboratoriais e análise genéti-ca confiáveis.

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