HIPOFIZA I

HIPOFIZADr. Corina Lichiardopol

•Anatomie,histologie,embriologie;•Fiziologie-hormonii hipofizari;•Sindromul tumoral hipofizar; adenoame hipofizare secretante si nesecretante,tumori paraselare

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

ANATOMIE• Lob anterior (adenohipofiză) - pars distalis

- pars tuberalis (tijă)

- TSH, ACTH, FSH, LH

- GH, PRL

• Lob intermediar - POMC, melanocortine

• Lob posterior (neurohipofiză) – pars nervosa (axonii neuronilor magnocelulari –

SON, PVN)

- tija ht-hf

- eminenta mediana

• Dimensiuni - ap 9mm

- vertical 6-9mm

- transvers – 13mm

• Greutate 400-900mg

(1g în sarcină)


RAPORTURI• Sella turcica – acoperită de dura (diafragm selar)

- inferior – sinusul sfenoidal

- lateral - sinusurile cavernoase

- a.carotide interne

- n. III, IV, V1, V2, VI

- antero-superior – chiasma optică

- superior – hipotalamus, ventricul III


RAPORTURI MRI


Radiografia craniu – profil


VASCULARIZAŢIE- sistemul port HT-HF

• aa.hipofizare superioare

plex port primar

vene portale lungi

plex secundar (adenohipofiză)• aa. hipofizare inferioare

aa. capsulare ramuri neurohipofiză

- eminenţa medianăneurohipofiză

- flux bidirecţional (preponderent HT-HF)

Capilare fenestrate


HISTOLOGIE

Celule:

• Somatotrope – GH

• Lactotrope – PRL

• Corticotrope – POMC

• Gonadotrope – FSH, LH• Tireotrope – TSH • Foliculostelate – subunitate α


Histologia hipofizei


EMBRIOLOGIA HIPOFIZEI

• Punga Rathke – săptămâna 4-5 (invaginaţie ectodermală spre peretele superior al

cavităţii bucale)

- proliferează spre ventriculul III

- formează adenohipofiză

• Diverticulum

- fuzionează cu p. Rathke

- formează neurohipofiza

• Vascularizaţia – săptămâna 7

- sistemul port definitivat

la 20 săptămâni


EMBRIOLOGIA HIPOFIZEI

• Diferenţierea celulară a hipofizei

- corticotrope – săptămâna 6

- somatotrope – săptămâna 8

- tireotrope

- gonadotrope

- lactotrope – săptămîna 24

• Orchestrată de multiple gene

cu acţiune spaţiotemporală coordonată

săptămâna 12


FIZIOLOGIA HIPOFIZEI

• Hormoni cu acţiune directă – GH, PRL

• Tropi hipofizari – controlează

glandele periferice


PRL

• Gena localizată 6p

• 199 aa

• Forme circulante - monomer (bioactiv)

- dimer, polimer (big, big PRL în

macroprolactinemie)

• Receptor tirozinkinazic (5p13) – glanda mamară, HF, ficat, CSR,

rinichi, gonade, intestin, piele, pancreas, cord, creier, limfocite

• Nivel plasmatic <20ng/ml


REGLAREA SECREŢIEI DE PRL

• Control hipotalamic predominat inhibitor

- dopamina (DA) – acţionează pe

receptori D2 (lactotrope)

- PRL (feedback pozitiv) – stimulează

secreţia DA la nivel HT

- endotelina 1, TGFβ, calcitonina, GABA

• Factori stimulatori

- TRH

- opioide cerebrale

- estrogeni

- serotonină, GHRH, AVP, oxitocină, VIP


EFECTELE FIZIOLOGICE ALE PRL

• Lactaţie( PRL, E2, P postpartum);

200ng/ml în sarcină

• Formarea alveolelor mamare

în cursul sarcinii

• Amenoree de lactaţie

• Stimulează răspunsul imun

(trat. cu Bromocriptină în LES)

• Efect antigonadotrop

• Efecte metabolice

- hiperglicemie

- anabolism proteic


CAUZELE HIPERPROLACTINEMIEI


Explorări paraclinice

• Dozarea PRL (RIA, IRMA, ICMA)

- bioritm (maxim – somn; minim între 10-12)

• Efect “hook” în 5% din macroprolactinoame (fals nivel normal)

- necesită diluţie 1: 10, 1: 100

• PRL după extracţie cu PEG identifică nivelul formei monomer

(dg. macroprolactinemiei)

• Teste dinamice – valoare limitată

Test cu TRH 250μg iv cu dozare PRL la 15, 30, 60, 120min.

- normal la 15min. se dublează

- răspuns scăzut: insuficienţă HF, hipertiroidie, depresie,

hiperprolactinemie tumorală

- răspuns exagerat: hiper PRL funcţională, hipotiroidism primar,

ciroză,

insuficienţă renală, unele prolactinoame


GONADOTROPII – LH ŞI FSH

• Hormoni glicoproteici - subunitate alfa comună (6q)

- subunitate beta specifică (FSH – 11p; LH – 19q)

- glicozilarea influenţează bioactivitatea

• FSH 210 aa; LH 204 aa

• Nivel normal adult 5-20 mUi/ml

• Acţionează pe receptori G coupled

Reglarea secreţiei de gonadotropi

• Pulsatilitatea gonadoliberinei

• Postpubertar feedback pozitiv exercitat

de E2 (HT, HF) (300-200pg/ml 36h)

• Feedback negativ (HT, HF) exercitat de

steroizi gonadici, inhibină (HF)

• Neurotransmiţători influenţează neuronii GnRH

- stimulatori: NE, Kisspeptina, glutamat, NPY, leptină

- inhibitori: GABA, opioide

Secreţia gonadotropilor în funcţie de frecvenţa pulsaţiilor GnRH


HORMONOLOGIA CICLULUI OVARIAN


GONADOSTATUL IN ONTOGENIE

• FSH, LH cresc după naştere

• Scad la nivel minim (prepubertar) după 6 luni la băieţi şi 24 luni la

fetiţe

- maturarea sistemului nervos inhibitor intrinsec

• Reactivare la pubertate

- pulsuri GnRH nocturne iniţial, apoi şi diurne

• Cresc la menopauză


EFECTELE FIZIOLOGICE ALE GONADOTROPILOR

La sexul masculin:

• LH (ICSH)- stimulează secreţia de testosteron (celule Leydig)

- testosteronul şi inhibina feedback negativ

• FSH – creşte androgen binding protein în celulele Sertoli crescând nivelul local

al testosteronului, necesar spermatogenezei


La sexul feminin:

• FSH - stimulează dezvoltarea foliculilor secundari până la folicul matur de

Graaf

- stimulează secreţia de estrogeni la nivelul celulelor granuloase şi

secreţia de inhibină B (feedback negativ)

• LH - stimulează producţia de androgeni în celulele tecale şi interstiţiale

(acestia vor fi aromatizaţi în estrogeni în celulele granuloase)

- peak-ul de LH ovulaţie

- stimulează dezvoltarea corpului galben şi secreţia de progesteron şi

estrogeni la nivelul acestuia


Explorarea paraclinică

• Dozarea FSH, LH

- metode sensibile (IFMA, ICMA)

- discrepanţe faţă de activitatea biologică datorită:

- gradului de glicozilare

- prezenţa subunităţilor α, β libere

- dozare deobicei în faza foliculară (zilele 5-7) la femeile menstruate, în

orice zi la pacientele cu amenoree şi la bărbaţi

- valori crescute în hipogonadismul primar

normale

scăzute

- normal FSH/LH = 2:1

- valori în hipogonadismul secundar


Teste dinamice în hipogonadismul secundar

1. Testul cu Clomifen• 50mg x 2/zi x 5 zile la femeie, x 7 zile la bărbat• Blochează receptorii HT pentru E2 (estradiolul circulant nu mai poate exercita feedback

negativ)• Răspuns normal - creşterea gonadotropilor (în special LH)• Răspuns negativ - leziuni HT sau HF sau ale tijei

- se practică test cu GnRH

2. Testul cu GnRH

• 100μg iv. cu dozarea gonadotropilor la 30, 60, 90, 120 min.

• Răspuns pozitiv – leziune HT sau a tijei

• Răspuns negativ – leziune HF

- se practică test cu gonadotropi

3. Test cu gonadotropi - confirmă leziunea HF dacă este pozitiv

4. Testul cu E2 1mg im. verifică integritatea feedbackului pozitiv la estrogeni

5. Testul cu estroprogestative diferenţiază amenoreea endocrină (apare sângerare de

privaţiune) de cea ginecologică


HORMONUL DE CREŞTERE• Codificat de o genă localizată 17q22-24

• 191 aa

• Circulă legat de GHBP, monomeri - 22 KD (majoritar)

- 20Kd (mai diabetogen)

Celula somatotropa- receptori pentru - GHRH

- GH secretagogi (GHS) - Ghrelin (stomac, HT) - hexapeptide sintetice

- receptori SRIF tip 2 şi 5- hormonii sexuali cresc secreţia GH indusă de GHS

• Secreţie pulsatila; 70% din cantitatea totală - în timpul somnului cu unde lente

• Dimorfism sexual (pulsatilitate mai accentuată la bărbat)• Secreţia GH scade cu vârsta; nivel la adult <0,5ng/ml• Receptorul GH este de tip tirozinkinazic


Reglarea secreţiei GH


Efectele fiziologice ale GH

• Creşterea staturală - mediată în principal

de IGF1

• Efecte metabolice

• Glucidic - efect antiinsulinic,

insulinorezistenţă

• Proteic - efect anabolic, retentie azotata

- creşterea masei musculare

• Lipidic - lipoliză

• Mineral - creşte absorbţia şi excreţia

calciului

• Stimulează eritropoeza

• Efect lactogen


Explorarea paraclinică

• Dozarea bazală a GH – nerelevantă

- nivel integrat al GH pe 24 ore

- teste de stimulare şi inhibiţie

- teste de bioactivitate – ESTA, IFA

• Izoformele circulante

• GHBP

• GHBP - în malnutriţie, boli hepatice cr., nanism Laron, rezistenţă GH

- în obezitate, sarcină, estrogeni

- normală în nanism şi acromegalie

• IGF1

Interferă cu dozarea


Teste de stimulare – răspuns normal GH>10ng/ml• Test cu insulină 0,1Ukgc cu dozare GH la 15, 30, 45, 60, 90, 120 min.

• Test cu Arginină 0,5g/kgc cu dozare GH la 30, 60, 90 min.

• Test cu GHRH 2μg/kgc cu dozare GH la 30, 60, 90, 120 min.

• Test cu Clonidină 0,15mg/m2 cu dozare GH la 30, 60, 90, 120 min.


Test de inhibiţie

• TTOG 75g glucoză cu dozare GH la 30, 60, 90, 120 min.

- criteriu de vindecare în acromegalie <1ng/ml

În acromegalie GH creşte după administrarea de TRH, GnRH


ACTH• ACTH – primii 39aa ai POMC

• POMC – 266aa (2p23) – este scindată de prohormone convertase (PC1 şi PC2)

• Secreţie tisulară: gonade, plămâni, celule neuroendocrine la nivelul tractului intestinal, MSR, leucocite (importanţa în hipercorticismul ectopic)

• Normal 8-25ng/l (ora 8); sub 5ng/l la ora 23.


Ritmul circadian al ACTH

- generat în nucleul suprachiasmatic ce controlează CRH

- modulat de glucocorticoizi (feedback negativ), scade amplitudinea

- secreţie pulsatilă:

- creşte între orele 4-7

- minim între orele 23-3

- frecvenţa şi amplitudinea

mai mari la bărbat şi la gravide

Bioritmuri hormonale


Reglarea secreţiei de ACTH

Factori stimulatori

- CRH

- AVP

- Catecolamine (α1)

- VIP, Ghrelin, GHS, Ang II

- IL-1, IL-6, LIF

Factori inhibitori

- Glucocorticoizi

- ACTH (feedback ultrascurt)

- Opioide

- Endocanabinoizi

(acţionează pe CB1)

- somatostatin


Efectele fiziologice ale ACTH

• Acţionează pe receptori membranari cuplaţi cu proteina G

• Stimulează secreţia de - glucocorticoizi (zona fasciculată a CSR)

- sexoizi (zona reticulată a CSR)

• În exces acţionează pe receptorii MC2 din melanocite (hiperpigmentare)

• Axa HT - HF - CSR (HPA) asigură răspuns la stress generat de:

- durere

- infecţii

- inflamaţii

- hipovolemie

- traumatisme

- hipoglicemie

- efort fizic

• Stress – state of perceived threatened homeostasis

• Adaptive responses accomplished by the STRESS SYSTEM

- Behavioral

- arousal, alertness, vigilance amygdala

- improved cognition and attention

hippocampus

- euphoria (mesocorticolimbic system)

- analgesia (arcuate POMC system)

- core temperature elevation (CRH, IL-6, TNF, IL-1)

- feeding inhibition (CRH, αMSH)

- reproduction inhibition (CRH, βendorphins)


Physical adaptive responses:

- cardiovascular tone, respiratory rate

- metabolic: gluconeogenesis, lypolysis

- immune: Th2 shift

- endocrine: - inhibition of growth,

reproduction

- activated HPA axis


THE STRESS SYSTEM Signals: - circadian - neurosensory - limbic

- humoral

Central component Peripheral component (hypothalamus and brainstem) - HPA axis GC

- CRH neurons - SNS CA - AVP neurons - NA neurons (LC – NE system)

• CRH – Mast cell – Histamine axis

Locally peripheral (immune) CRH - inflammation

- AITD

STRESS SYSTEM



Explorarea paraclinică a ACTH

• Dozarea RIA, IRMA

- Ora 8, 16, sau 23-24

- Instabil la temperatura camerei

- Pacient nestresat

• Teste de stimulare

Testul cu insulină – 0,1U/kgc cu

dozare ACTH cortizol la 15, 30, 45, 60, 90 min.; normal creşte peste 20μg/dl

Testul cu Metyrapone – 2-3g la ora 24 – blochează 11β hidroxilaza, se dozează :

- cortizol la ora 8 (valori sub 10μg/dl)

- ACTH creşte peste 200ng/L

Testul cu CRH - 1μg/kgc cu măsurarea cortizol, ACTH la 15, 30, 45, 60, 90min.

normal - ACTH creşte de 2-4 ori la 30 min.

- cortizolul creşte cu >10μg/dl (sau peste 20 μg/dl ) la 60min.


Test de stimulare cu ACTH - 250μg cu dozare cortizol la 30min.

- normal cortizolul se dublează sau creşte peste 20 μg/dl

- permite evaluarea rezervei adrenale la pacienţii cu ICSR cr primară

• Teste de supresie

- DXM overnight; 1mg ora 24 cu dozare cortizol la ora 8

- normal <2μg/dl (<50nmoli/l)

- DXM 2mg/zi x 2 zile

- DXM 2 x 2 urmat de test de stimulare cu CRH diferenţiază pacienţii cu

pseudoCushing care nu răspund cortizol <1,4μg/dl ) de cei cu Cushing (care

răspund, prin creşterea cortizolului peste 4μg/dl)

- DXM 2 x 8; 90% din pacienţii cu b. Cushing răspund, cei cu tumori SR nu răspund;

50% din cei cu ACTH ectopic răspund


TSH

- Hormon glicoproteic, subunitate α(6q), subunitate β(1p)

- 211 aa

- Gradul de glicozilare determină bioactivitatea şi rata de clearance

- Secreţie pulsatilă, maximă între orele 23 şi 5, minimă 16-19

- Acţionează la nivelul tiroidei pe receptor cuplat cu proteina G (11p31)

- Nivel adult normal 0,5-5μUi/ml

- EFECT – morfogenetic şi hormonogenetic asupra tiroidei


Reglarea secreţiei TSH

• Setpoint-ul axei tiroidiene depinde de feedback-ul negativ, exercitat de T3

generat în tanicitele HT sub acţiunea deiodazei (DII)

• Stimulat de TRH, expunere la frig

• Inhibat de somatostatină şi dopamină

(somatostatina este stimulată de GH şi

inhibată de hormonii tiroidieni),

glucocorticoizi

• În condiţii de stress – “euthyroid sick

syndrome”

• Inhibat de inaniţie

• Inhibat de TNFα, IL-1, IL-6


SINDROMUL TUMORAL HIPOFIZAR

• Semne generate de:

- Hipersecreţia hormonilor adenohipofizari (adenoame hipofizare secretante)

- Hiposecreţia hormonilor hipofizari (efect de masă exercitat de tumoră asupra

hipofizei, HT, tijei)

• Efect de masă:

- Sindrom oftalmologic

- Sindrom neurologic


SINDROMUL OFTALMOLOGIC

• Defecte ale câmpului vizual

- Hemianopsie bitemporală (20%) (chiasma)

- Amauroză cu hemianopsie (12%)

- Hemianopsie contralaterală sau

monoculară (7%)

- Hemianopsie omonimă (tract optic)

- Scotoame

- Cecitate


• Alterarea vederii colorate (roşu)

• Alterarea reflexului fotomotor

• Atrofie optică

• Nistagmus

• Edem papilar

• Halucinaţii vizuale

C V hemianopsie bitemporală


SINDROMUL NEUROLOGIC

• Paralizii ale n III, IV, V1, V2,VI (extensie paraselară în sinusul cavernos)- Diplopie

- Oftalmoplegie

- Ptoză

• Compresiuni la nivelul lobilor

- Temporal – crize uncinate

- Frontal – anosmie, tulburări de personalitate

• Efecte nervos centrale

- Cefaleea - dată de distensia cortului selar

- localizare variabilă

- severitatea nu se corelează cu dimensiunile tumorii

- cedează la ruperea cortului selar

- Hidrocefalie

- Crize gelastice

- Demenţă, psihoză

• Compresiunea HT

- Tulburări de comportament alimentar, somn-veghe, termoreglare

- Disfuncţia sistemului nervos autonom

- Diabet insipid


Complicaţii grave

• Rinoliquoreea - invazia sinusului sfenoidal cu erodarea planşeului osos

- scurgerea LCR în cavitatea nazală

- risc de infecţie cu germeni din cavitatea nazală

• Hipertensiune intracraniană - vărsături în jet, fără greaţă

- cefalee intensă

- stază papilară

• Apoplexia tumorală


Adenoamele hipofizare

• Reprezintă 15% din tumorile endocraniene şi 90% din tumorile hipofizare

• La autopsie sunt evidenţiate la 11% din subiecţi

• MRI identifică ad. HF la

10% (incidentalom)

• Tumori monoclonale

• Creştere lentă

• Se pot resorbi spontan sau pot

deveni invazive, compresive


Etiopatogenia adenoamelor hipofizare1. Hiperstimulare hipotalamică

– Exces de liberine: GHRH, CRH

– Deficit de factori inhibitori: DA

– Activarea receptorilor

2. Lipsa feedbackului negativ exercitat de hh. periferici– Hipotiroidism primar

– Hipocorticism primar

– Hipogonadism primar

3. Etiopatogenia adenoamelor hipofizare – cauze genetice

3.1. Mutaţii ce duc la activarea receptorilor cuplaţi cu proteina G

- mutaţii activatoare Gsα (gsp): 40% în tumorile secretante de GH; creşte AMPc

- CREB- (în acromegalie) dimerizează cu elementele de răspuns la cAMP

- sindrom McCune Albright – displazie osoasă poliostotică, pete pigmentare, pubertate precoce, acromegalie, boala Cushing

- sindrom Carney – mixoame cutanate şi cardiace, acromegalie, boala Cushing datorită activării PKA


3.2. Mutaţii ale genelor ce intervin în controlul ciclului celular

- PTTG (pituitary tumor transforming gene)

- CDKN2A – absenţa p16

- CIP1/KiP1 – absenţa p27

3.3. Mutaţii ale unor gene supresoare tumorale

- MEN 1 (11q13) tumori paratiroidiene, pancreatice, adenohipofizare

4. Factori de mediu

– iradierea craniană

– estrogeni


Clasificarea adenoamelor hipofizare

1. Funcţional - secretante

- nesecretante

2. Imunohistochimic – secretante

de GH, PRL, PRL+GH, ACTH,

TSH, subunitate α, nesecretante

3. După mărime şi gradul

de invazie


Explorarea adenoamelor hipofizare1. Explorare hormonologică: hh. hipofizari, hh. gl. periferice

2. Explorare imagistică: - radiografie craniu faţă şi profil

- MRI cu contrast (gadoliniu DTPA) T1 weighted

- CT – vizualizarea structurii osoase, calcificărilor

- a receptorilor – SPECT (single photon emission CT) cu

antagonişti ai receptorilor marcaţi radioactiv

3. Evaluare neurooftalmologică

- determinarea câmpului vizual

- examenul fundului de ochi

- acuitate vizuală şi percepţia culorilor

- prezenţa paraliziilor nervilor cranieni


Tratamentul tumorilor hipofizare

• Obiectivele tratamentului

- îndepărtarea compresiunilor

- suprimarea hipersecreţiei hormonale

- tratament de substituţie în cazul hiposecreţiei hormonale

- prezervarea funcţiei hipofizare

• Mijloace

- chirurgical

- radioterapie

- tratament medical


Tratamentul chirurgical• Ideal – rezecţie totală fără a compromite funcţia hipofizară şi fără a leza structurile învecinate

• Prima rezecţie – Horsley 1904 (abord lateral)

• Primul abord transfenoidal – Schloffer 1907

• H. Cushing între 1910-1925 a operat

231 pacienţi (mortalitate 5,6%)

• Hardy – folosirea microscopului şi a

fluoroscopiei

• Actualmente :

- abord transfenoidal, endoscopic,

cu microinstrumente şi control

MRI intraoperator

- transcranial – macroadenoame

cu ext. supraselară.


Complicaţiile tratamentului chirurgical

• Mortalitate 1%

• 10% permanente: encefalopatie, hemipareză, paralizie

oculomotor, DI, SIADH, hipopituitarism, pierderea vederii

• Tranzitorii: arahnoidită, leziuni vasculare, rinoliquoree,

epistaxis, DI, SIADH, hematom, abces, meningită, narcolepsie,

psihoză, tulburări mnezice


Radioterapia

• Indicaţie: - rest tumoral, rezecţia este contraindicată

- craniofaringiom, sindrom Nelson

• Mijloace - radioterapie de înalt voltaj cu accelerator liniar (5000 Rad; doză zilnică

180); Rx terapie convenţională

- radioterapie stereotactică conformaţională

- radiochirurgie

• Complicaţii:- hipopituitarism 80% la 10 ani

- deficit vizual 2%

- disfuncţii cognitive

- risc de apariţie pentru a doua tumoră cerebrală – 5% (astrocitom,

meningiom, gliom, sarcom meningeal)

- risc de AVC

Gamma Knife

Proton beam


Tratamentul medical• Substituţia deficitelor hormonale

• Agonişti D2 şi receptori pentru somatostatină tip 2 (PRL, GH)

• Pegvisomant – blocant al receptorilor pentru GH

• Ablaţia medicală a glandelor periferice (Tiroidă, SR)

Prolactinomul• 46% din adenoamele hipofizare; 99% benigne, uneori multiple

• Raport F: B - 20: 1 microprolactinoame

- 1:1 macroprolactinoame

• Microadenoame - uneori dispar sub tratament

- 7-14% continuă să crească

• PRL deobicei >200 ng/ml

• Forme familiale

• 20% din pacienţii MEN1


Tabloul clinic

• Sindrom tumoral

• 50% din femei şi 35% din bărbaţi – galactoree

• scăderea gonadotropilor datorită - scăderii pulsatilităţii GnRH

- creşterii tonusului opioid

• Efect inhibitor direct asupra gonadei

• La femei: amenoree, oligomenoree, menoragii, pubertate tardivă, defect de

fază luteală, infertilitate

• La bărbaţi: disfuncţie sexuală (scăderea libidoului, impotenţă), infertilitate

• Scăderea masei osoase osteoporoză (hipogonadică)


Evaluarea pacientului cu prolactinom• Anamneză: - evidenţierea unei cauze medicamentoase

- hipotiroidism primar?

- estrogeni? (CO, ovar polichistic)

- ciroză hepatică?

- insuficienţă renală?

• Bilanţ hormonologic

- PRL deobicei >200ng/ml corelat cu mărimea prolactinomului

- efect “hook” în cazul macroadenoamelor (PRL normală)

- dozare GH, IGF1 pentru adenoame secretante de GH sau GH+PRL

- PRL creşte uneori în cazul adenoamelor secretante de TSH

- dozarea hormonilor periferici

• Explorare imagistică

• Evaluare neurooftalmologică


Tratamentul prolactinoamelor• Obiective: - normalizarea PRL

- dispariţia sau micşorarea tumorală

- dispariţia semnelor de compresiune

- dispariţia galactoreei

- restabilirea fertilităţii şi a funcţiei sexuale

- creşterea masei osoase

• Tratament medical

- de elecţie; agonişti de dopamină (D2)

BROMOCRIPTINĂ 2,5mg x 2-3/zi

CABERGOLINĂ 0,5mg x 2/săptămână

PERGOLIDE

QUINAGOLIDE

- în cazul prolactinoamelor rezistente - doze mai mari

- schimbarea cu un alt agonist D2

? Adenom nesecretant cu compresiune pe tijă

- Reacţii adverse: greaţă, hipotensiune ortostatică, depresie, obstrucţie nazală


Tratamentul chirurgical

• Indicat în cazul macroadenoamelor

(după administrarea de agonişti D2)

Radioterapie

Macroprolactinom înainte şi după tratament cu cabergolină


ACROMEGALIA

• Descrisă de Pierre Marie - 1886

• Identificarea ad. HF eozinofil

drept cauză – Benda 1900)

• Tratament chirurgical Cushing,

Davidoff, Bailey

• Prevalenţă 38-69 cazuri/milion

• Exces de GH şi IGF1 (adenom

mono sau plurihormonal,

hiperplazie somatotropă)


Etiologia acromegaliei


Tabloul clinic al gigantismului• Exces GH-IGF1 - copilărie şi adolescenţă – gigantism

- adult – acromegalie

Gigantism - creştere staturală >3DS

- GH >1ng/ml după TTOG

- IGF1 crescut

- evidenţierea MRI a tumorii este obligatorie!!

(GH şi IGF1 sunt crescute fiziologic în cursul saltului statural)

Diagnostic diferenţial

- Hiperstaturalitate familială

- redundanţă a cromozomului Y

- sindrom Marfan

- homocistinurie

- eunucoidism


Tabloul clinic al acromegaliei

• Sindrom tumoral: cefalee, semne oftalmologice, neurologice

• Semne date de excesul GH, IGF1

• Diverse grade de hipopituitarism

Efecte somatice

• facies caracteristic

- macrocheilie, macroglosie

- prognatism, diasteme, edentaţie

- piramidă nazală

- apofize zigomatice

- arcade sprâncenoase

- şanţuri nazolabiale accentuate

- cutis girata

proeminente


Efecte somatice

• Osteoarticulare – mărirea extremităţilor, toracelui, pelvisului, cifoscolioză, artroze,

sindrom de tunel carpian, creşterea ţesuturilor moi

• Cardiovasculare – hipertrofie, cardiomiopatie, HTA, insuficienţă cardiacă

• Cutanate – pahidermie, hipersudoraţie, seboree

• Musculare – miopatie proximală

• Respiratorii - narcolepsie, tulburări

de somn, apnee centrală şi obstructivă

• Digestive – polipi colonici, litiază

biliară, hepatosplenomegalie,

hipertrofia glandelor salivare

• Nefromegalie


• Endocrine

- Tiromegalie

- Galactoree, tulburări CM până la amenoree, infertilitate (femei)

- Efect lactogen al GH

- Ad. cu secreţie mixtă GH+PRL

- Compresiune asupra tijei cu creşterea PRL

Hipogonadism sec.

- Disfuncţie sexuală, infertilitate, hipertrofia prostatei (bărbaţi)

- Hipopituitarism

- Osteoporoză


Efecte metabolice

• Efect antiinsulinic cu scăderea toleranţei la glucide, 20% diabet zaharat, uneori

insulinonecesitant

• Hipertrigliceridemie

• Hipercalcemie, hipercalciurie

• Markeri ai turnoverului osos crescut – osteocalcină, βcrosslaps

Mortalitatea este crescută de 3 ori prin boli cardiovasculare, respiratorii,

diabet, cancer


Diagnosticul pozitiv

• Dozarea GH, IGF1, IGFBP3

• GH minim în cursul TTOG (75g) >1ng/ml

• GH creşte după administrarea TRH, GnRH

• Dozare PRL

• Evaluarea hipopituitarismului

• Explorarea metabolismelor intermediare

• Imagistic: RMN pentru tumora secretantă de GH, echocord, abdomen, Rg cord

pulmon, coloană vertebrală, mâini, picioare, colonoscopie

• EKG


Diagnosticul diferenţial

• Adenom HF secretant de GH vs secreţie ectopică de GHRH sau GH

- hipofiză normală MRI

- dozare GHRH

- prezenţa de semne clinice ce sugerează tumora secretantă (tumoră

pancreatică, limfom) + octreoscan

• Acromegaloidie

• Boala Paget

• Boala Touraine (pahidermoperiostoză)

• Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre Marie

• Mixedem

• Reumatism cronic degenerativ


Tratamentul acromegaliei

• Chirurgical – vindecare (GH după TTOG <1ng/ml

- complicaţii: hipopituitarism (20%), DI, scurgere LCR, hemoragie, meningită

- rest tumoral

- recidivă

• Tratament medical

- agonişti de somatostatină (SRL): Octreotide, lanreotide 20mg/ 28zile

- antagonist al receptorului GH – pegvisomant 20mg/zi

- agonişti de dopamină: Cabergolină

• Radioterapie

- în caz de rest tumoral, recidivă

- insuficienţa tratamentului medical

90% microadenoame

50% macroadenoame


Tratamentul acromegaliei


Boala Cushing• Descrisă de H. Cushing în 1912

• Mortalitate crescută prin complicaţii

vasculare şi infecţioase

Tablou clinic - semne• Obezitate centripetă, ceafă de bizon

• Facies în lună plină şi pomeţi eritrozici

• HTA în 75% din cazuri

• Striuri cutanate atrofice violacee

• Fragilitate vasculară

• Edeme ale gleznelor

• Astenie musculară

• Pigmentare

• Reducerea ritmului de creştere la copil


Tablou clinic - simptome

• Creştere ponderală

• Tulburări menstruale

• Hirsutism,striuri

• Disfuncţie psihiatrică

• Lombalgii

• Fracturi

• Alopecie

• Infecţii recidivante


Boala Cushing - complicaţii

Endocrine şi metabolice

- intoleranţă la glucoză, diabet

- creşterea colesterolului şi TG

- alcaloză hipokaliemică (95% în ACTH ectopic)

- supresia axei tiroidiene, gonadice, scăderea GH

Oculare

- creşterea presiunii intraoculare

- exoftalmie

- cataractă

- chemosis

* Există adenoame secretante de ACTH “mute” – 7% macroadenoame invazive – efect

de masă


Diagnosticul pozitiv – excluderea tratamentului cu GC1. Obiectivarea excesului glucocorticoid

• Cortizol liber urinar /24h

• Cortizol salivar la ora 24>145ng/dl (4nmoli/l)

2. Diferenţierea hipercorticismului de pseudoCushing

• DXM 1mg overnight – răspuns pozitiv – se exclude hipercorticismul dacă cortizolul sub 1,8μg/dl (50nmoli)

• DXM 2 x 2 urmat de test cu CRH

3. Stabilirea cauzei

• Dozarea ACTH

• DXM 2 x 8

• Cateterizare sinus pietros inferior cu dozare ACTH

- gradient stg. - dr.

- gradient central - periferic

• Explorarea imagistică

• Explorarea metabolică

2 determinări


Tratamentul bolii Cushing

• Chirurgical - vindecarea 80% microadenoame; 50% macroadenoame

- dacă tumora este mică – hemihipofizectomie

- în caz de eşec sau recidivă se practică adrenalectomie

bilaterală

- dacă nu se practică radioterapie între adrenalectomii şi nu se

administrează DXM în doze suficiente – sindrom Nelson

- dozare cortizol ziua 5 postoperator (<1μg/dl; <30nmoli/l)

• Medical – Metyrapone 0,5 – 6g/zi, Aminoglutetimide 250mg x 3/zi,

Ketoconazole 400-800μg/zi, Rosiglitazonă 8mg/zi

• Radioterapie


TUMORI PARASELARE


Craniofaringiomul• 3% din tumorile craniene

• 10% din tumorile cerebrale la copil

• Derivă din resturi ale pungii Rathke

• 60% selare

• Conţin chisturi, calcificări


Hipofizita limfocitară

• Afecţiune autoimună ce apare mai frecvent la femei (85%) în timpul sau după

sarcină

• Infiltrat HF limfoplasmocitar

• Procesul inflamator se poate remite în timp, ca şi funcţionalitatea HF


Metastazele HF

• Distinctiv faţă de adenoame, RMN evidenţiază:

- îngroşarea tijei

- lipsa semnalului neurohipofizei

- izointensitate T1 şi T2

- invazia sinusului cavernos

- sclerozare paraselară

• La 14-20% din pacienţi, DI este cauzat de metastaze

• 1-3,6% din cancere (sân, prostată, pulmonar, rinichi, gastrointestinale, limfom,

leucemie, cancer tiroidian) metastazează în hipofiză


Adenomul hipofizar secretant de TSH

• 1-2,8% din tumorile HF

• 88% sunt macroadenoame; 60% invazive

• Sindrom tumoral + hipertiroidism, guşă

• T4, T3, TSH şi subunitatea α sunt crescute, uneori şi GH, PRL, ACTH

• TSH nu creşte după stimularea cu TRH

• TSH nu se supresează după administrarea T3

• Tratamentul chirurgical – 40% vindecare

• Radioterapie pentru restul tumoral

• Analogii de somatostatină – iniţial sau pentru rest tumoral

• Tratamentul hipertiroidismului: ATS, β blocante


Adenomul hipofizar secretant de gonadotropi

• Deobicei secretă subunităţi izolate, fără activitate biologică

- efect de masă

- insuficienţă hipofizară

• Foarte rar - adenoame funcţionale

- dau rar simptomatologie

- durere pelvină prin hiperstimulare ovariană

- la bărbat – acnee, seboree


Adenoamele hipofizare nesecretante

• 25-35% din adenoamele HF

• Imunohistochimic: pozitive pentru - LHβ - 83%

- FSHβ -75%

- TSHβ - 42%

- subunitate α - 2%

- chromogranina A - rar

• Efect de masă

• Hipopituitarism

• Tratament chirurgical urmat sau nu de radioterapie, radioterapie, expectativă

• Tratament medical: agonişti DA, antagonişti GnRH, SRL


Thank you

Documents

HIPOFIZA I