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I
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Hipotireoidismo após tratamento para câncer de laringe,
faringe e cavidade oral: revisão sistemática
Rafaela Christina Santos e Miranda
Salvador (Bahia)
Agosto, 2014
II
FICHA CATALOGRÁFICA
1 (Elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA)
M672// Miranda, Rafaela Christina Santos e Hipotireoidismo após tratamento para câncer de laringe, faringe e cavidade oral: revisão sistemática/Rafaela Christina Santos e Miranda. -Salvador: RCS, e Miranda, 2014. VIII, 33p. Orientador: Prof. Dr. Marcus Antonio de Mello Borba. Monografia como exigência parcial e obrigatória para Conclusão do Curso de Medicina da Faculdade de
Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA). 1. Câncer de cabeça e pescoço. 2. Radioterapia. 3. Hipotireoidismo. I. Borba, Marcus Antonio de Mello. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. III. Título.
CDU: 617.53-006
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Hipotireoidismo após tratamento para câncer de laringe,
faringe e cavidade oral: revisão sistemática
Rafaela Christina Santos e Miranda
Professor orientador: Marcus Antonio de Mello Borba
Monografia de Conclusão do Componente
Curricular MED-B60/2014.1, como pré-
requisito obrigatório e parcial para conclusão
do curso médico da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso de
Graduação em Medicina.
Salvador (Bahia)
Agosto, 2014
IV
Monografia: Hipotireoidismo após tratamento para câncer de laringe, faringe e
cavidade oral: revisão sistemática, de Rafaela Christina Santos e Miranda.
Professor orientador: Marcus Antonio de Mello Borba
COMISSÃO REVISORA:
Marcus Antonio de Mello Borba (Presidente, Professor orientador), Professor do
Departamento de Cirurgia Experimental e Especialidades Cirúrgicas da Faculdade de
Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Rosalita Nolasco Macêdo Gusmão, Preceptora do Programa de Residência Médica em
Endocrinologia da Comissão de Residência Médica do Complexo Hospitalar Universitário
Professor Edgard Santos / Universidade Federal da Bahia.
Murilo Pedreira Neves Júnior, Professor do Departamento de Medicina Interna e Apoio
Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Antônio Luis de Oliveira Almeida Petersen, Doutorando do Curso de Doutorado do
Programa de Pós-graduação em Patologia (PPgPat) da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia.
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada
pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no VII
Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA,
com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de
Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em
___ de _____________ de 2014. (dia e mês são manuscritos pela
coordenação do Colegiado, quando do ato de homologação – portanto, não
preencher essa data).
V
Porque melhor é a sabedoria do que os rubins; e de tudo que se deseja nada se pode comparar a ela.
(Pv. 8:11)
O temor do SENHOR é o princípio da sabedoria, e a ciência do Santo, a prudência.
(Pv. 9:10)
VI
Aos Meus Pais, Marisvalto Lopes de Miranda e
Maria Araújo Santos de Miranda pelo amor e dedicação
incondicionais e por fazerem dos meus sonhos os seus.
VII
EQUIPE Rafaela Christina Santos e Miranda, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e:
Marcus Antonio de Mello Borba, Professor do Departamento de Cirurgia Experimental e
Especialidades Cirúrgicas da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da
Bahia/UFBA. Correio-e: [email protected].
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1. Recursos próprios.
VIII
AGRADECIMENTOS
Ao meu Deus, a quem devo toda honra e glória por ter chegado até aqui.
Ao meu Professor orientador, Doutor Marcus Antonio de Mello Borba, pela atenção e
incentivo durante a realização deste trabalho.
Aos Doutores Murilo Neves e Rosalita Gusmão, membros da Comissão Revisora desta
Monografia.
À minha família por todo o apoio e amor. Aos meus pais, Marisvalto e Maria, pela confiança
e educação. Ao meu irmão Leandro pela orientação contínua nos trabalhos acadêmicos
durante esses quatro anos de graduação; ao meu irmão Gabriel pela ajuda constante, assim
como pelo companheirismo de ambos durante todos esses anos longe de casa.
A Tássio pela ajuda, paciência e compreensão durante todos os momentos em que estive
distante.
1
SUMÁRIO
ÍNDICE DE FLUXOGRAMAS E TABELAS 2
I. RESUMO 3
II. OBJETIVOS
III. JUSTIFICATIVA
4
5
IV. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 6
IV.1. Câncer 6
IV.2. Câncer de cabeça e pescoço 6
IV.3. Formas de tratamento 10
IV.4. Complicações 12
IV.4.1. Hipotireoidismo após radioterapia 13
V. METODOLOGIA 14
VI. RESULTADOS 16
VI.1. Características dos Estudos 18
VI.2. Incidência de hipotireoidismo versus radioterapia para câncer de cabeça e
pescoço. 19
VI.3. Hipotireoidismo após radioterapia para câncer de laringe 22
VI.4. Hipotireoidismo após radioterapia para câncer de faringe 23
VII. DISCUSSÃO 25
VIII. CONCLUSÕES 27
IX. SUMMARY 28
X. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 29
2
ÍNDICE DE FLUXOGRAMAS, QUADROS E TABELAS
FLUXOGRAMAS
FLUXOGRAMA I. Processo de seleção dos estudos desta revisão 16
QUADROS E TABELAS
QUADRO 1. Artigos incluídos nesta revisão (n=17) 17
QUADRO 2. Artigos excluídos
TABELA 1. Valores de Referência de TSH e T4 livre e Tratamento
TABELA 2. Topografia dos Tumores
TABELA 3. Dose de Radiação e Tempo de Seguimento
17
18
19
19
3
I. RESUMO
Introdução: Os cânceres de cavidade oral e laringe são o 5º e 7º em incidência no
sexo masculino estimados para o ano de 2014, respectivamente. O tratamento do câncer de
cabeça e pescoço pode ser feito com cirurgia, radioterapia isolada ou combinada; a escolha
vai depender do estadiamento, ressecabilidade e localização do tumor, além de abordagens
que visem à preservação dos órgãos. As complicações podem ser precoces ou tardias. A
radioterapia pode levar à disfunção da tireoide, especialmente quando é feita na região
inferior do pescoço, resultando em hipotireoidismo primário. Objetivo: Avaliar a incidência
de hipotireoidismo em pacientes adultos que são submetidos à radioterapia como parte do
tratamento para cânceres de laringe, faringe e cavidade oral, como também a incidência de
acordo com o local primário do tumor. Avaliar a relação entre a dose de radiação
administrada e o desenvolvimento de hipotireoidismo. Métodos: Revisão sistemática de
estudos prospectivos e retrospectivos indexados nos bancos de dados PubMed, Cochrane e
Science Direct (Janeiro/2004 – Maio/2014). Resultados: Foram identificados 158 estudos na
literatura e desses, 17 foram incluídos nessa revisão. Discussão: A incidência de
hipotireoidismo total variou entre 17% a 54% após uma mediana de tempo de seguimento de
42,2 meses nos estudos incluídos nessa revisão. A dose limite para o desenvolvimento de
hipotireoidismo ainda permanece indefinida. Mais estudos são necessários para avaliar a
incidência de hipotireoidismo de acordo com o local de acometimento. Conclusão: Os
estudos revelaram uma elevada incidência de hipotireoidismo após o tratamento para câncer
de cabeça e pescoço, principalmente os cânceres de laringe, faringe e cavidade oral, porém
mais estudos são necessários para avaliar a variação dessa incidência com a dose de radiação.
Palavras chaves: 1. Câncer de cabeça e pescoço; 2. Radioterapia; 3. Hipotireoidismo.
4
II. OBJETIVOS
Objetivo Principal:
O objetivo primário deste estudo será avaliar a incidência de hipotireoidismo em
pacientes adultos que foram submetidos à radioterapia como parte do tratamento para câncer
de Laringe, Faringe e Cavidade Oral;
Objetivos Secundários:
1. Avaliar a incidência de hipotireoidismo pós-radioterapia segundo o estadiamento
prévio do tumor.
2. Avaliar a incidência de hipotireoidismo pós-radioterapia com os tratamentos
empregados (monoterapia ou tratamento combinado).
3. Avaliar a relação entre a dose de radiação administrada e o desenvolvimento de
hipotireoidismo;
5
III. JUSTIFICATIVA
A função exercida pelos hormônios tireoidianos na homeostase do organismo humano é
de grande relevância, pois os mesmos participam praticamente de todas as atividades
metabólicas do corpo. Sabe-se que a privação completa ou até mesmo um baixo nível desses
hormônios leva a manifestações clínicas diversas, desde sintomas gerais como edema,
mialgia, fragilidade da pele e queda de pêlos, até sintomas neuropsíquicos como depressão, e
quadros mais graves como o coma mixedematoso. Outros desfechos intermediários como
hipercolesterolemia e distúrbios do metabolismo dos carboidratos são também relatados
aumentando o risco de doenças cardiovasculares e morte. Diante desses achados, é notório o
comprometimento da qualidade de vida desses pacientes. Muitos pacientes que receberam
radiação em doses variadas na topografia da glândula tireoide, como acontece durante o
tratamento radioterápico dos tumores de cabeça e pescoço, desenvolvem algum grau de
disfunção tireoidiana. O tratamento desses indivíduos é feito de forma relativamente simples
e quase sempre acessível com Levotiroxina. Ao se identificar os fatores de risco que levam
ao surgimento do hipotireoidismo após doses variadas de radiação, protocolos de diagnóstico
precoce e tratamentos adequados podem ser estudados para implementação na prática clínica.
6
IV. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
IV.1. Câncer
Câncer consiste no crescimento desordenado de células que têm o potencial de invadir
tecidos e órgãos, além de poder se espalhar para outras regiões do corpo (Instituto Nacional
do Câncer - INCA, 2014).
Existem diferentes tipos de câncer e essa distinção é decorrente do tipo de célula que
origina a neoplasia. O carcinoma, por exemplo, se origina de células do tecido epitelial da
pele, mucosas ou glândulas do corpo, enquanto o sarcoma é um tipo de câncer que se origina
de tecidos conjuntivos, como o músculo, osso e cartilagem.
Os cânceres também diferem entre si devido às suas propriedades intrínsecas: alguns se
multiplicam mais rapidamente, enquanto outros são mais lentos; muitos possuem capacidade
de invasão tecidual a órgãos vizinhos ou distantes, o que é chamado de metástase.
Segundo o Instituto Nacional do Câncer (2014), a etiologia do câncer é determinada por
fatores variados, podendo ser tanto intrínsecos ou extrínsecos ao organismo, assim como
podem ter uma relação entre si. Os fatores extrínsecos são aqueles relacionados ao meio
ambiente, aos hábitos, aos costumes e a cultura, por exemplo; já os fatores intrínsecos são
aqueles relacionados diretamente ao indivíduo, como suas características genéticas e o seu
perfil imunológico. Pode ocorrer a interação dos fatores extrínsecos e intrínsecos fazendo com
que haja um aumento na probabilidade de ocorrência do câncer ou não. Exemplos de fatores
extrínsecos que são reconhecidos como agentes carcinógenos e que atuam mudando a
estrutura genética das células são o cigarro, a exposição excessiva ao sol, os vírus e o álcool.
O aparecimento do câncer vai depender de vários fatores, dentre eles é importante destacar a
intensidade e duração da exposição das células aos agentes carcinógenos. O câncer também
pode ser decorrente exclusivamente de origem genética, porém, estes são raros.
Apesar das agressões sofridas pelas células o organismo possui mecanismos de defesa
naturais que permitem que um dano ao seu material genético seja reparado. O sistema
imunológico, a capacidade de reparo do DNA e a ação de algumas enzimas responsáveis pela
eliminação das substâncias cancerígenas são exemplos de mecanismos de defesa.
IV.2. Câncer de Cabeça e Pescoço
O termo “câncer de cabeça e pescoço” determina várias lesões que ocorrem em vários
sítios anatômicos, como lábio, cavidade oral, nariz, seios paranasais, nasofaringe, orofaringe,
7
hipofaringe, laringe, esôfago, glândulas salivares, assim como lesões em orelha e pescoço
(Syrjanen S, 2005).
Segundo Jemal A, et al. (2011), o câncer de cabeça e pescoço é responsável por mais de
550 mil casos de câncer por ano em todo o mundo. Os homens são mais acometidos que as
mulheres. Em regiões da França, Hong Kong, Europa Central e Oriental, Espanha, Itália e
Brasil, a taxa de incidência entre homens é superior a 20 por 100 mil habitantes.
De acordo com o INCA (2014) a estimativa de casos novos de câncer de cavidade oral
por estado da federação para o ano de 2014 é de 11.280 em homens e 4.010 em mulheres, o
que corresponde a um risco de 11,54 casos novos a cada 100 mil homens e 3,92 a cada 100
mil mulheres.
Os cânceres de cavidade oral e laringe são o 5º e 7º cânceres em incidência no sexo
masculino estimados para o ano de 2014, respectivamente. As estatísticas fazem com que o
câncer de cavidade oral seja considerado um problema de saúde pública no mundo. A última
estimativa mundial indicou que haveria cerca de 300 mil casos novos e 145 mil óbitos no ano
de 2012, por câncer de cavidade oral e lábio. Sendo que 80% desses cânceres ocorreram em
países em desenvolvimento (INCA, 2014).
Existem diversos fatores de risco associados ao desenvolvimento de câncer de cabeça e
pescoço situado no trato aerodigestivo superior. Os principais fatores de risco conhecidos são
o tabagismo e o etilismo. Tanto o álcool como o tabaco tem a capacidade de provocar o
surgimento de um câncer, entretanto, sabe-se que quando usados de forma conjunta o risco é
potencializado. Outros fatores de risco também estão associados ao desenvolvimento dos
cânceres de cabeça e pescoço, tais como a radiação ultravioleta; infecções por vírus; má
higiene bucal e deficiência nutricional (Goés C, 2007). O tabagismo é o principal fator de
risco para carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço, sendo que este risco está
correlacionado à intensidade e duração do hábito de fumar. O risco aumentado nos fumantes
se deve ao fato do cigarro conter substâncias carcinogênicas genotóxicas como as
nitrosaminas e hidrocarbonetos policíclicos. (Galbiatti ALS, et al., 2013). O abstêmio do
tabaco mostra risco reduzido, entretanto, não possui eliminação do risco de desenvolver o
câncer (Kumar et al. apud Galbiatti ALS, et al. 2013). O risco de desenvolver o câncer de
cabeça e pescoço também se correlaciona diretamente com a quantidade de álcool ingerida. O
álcool é responsável por aumentar a exposição da mucosa aos agentes carcinógenos, além de
ter substâncias que causam danos diretos à estrutura do DNA.
Segundo Marur & Forastiere apud Galbiatti ALS, et al. (2013), quando o hábito de
fumar está associado à ingestão de álcool o risco de desenvolver o carcinoma de cabeça e
pescoço aumenta em 40 vezes. Entretanto, nota-se que nem todos os fumantes e consumidores
8
de álcool desenvolvem câncer, corroborando a ideia de que existe uma susceptibilidade
genética individual de extrema importância na gênese do câncer.
A história familiar de carcinoma de cabeça e pescoço também pode exercer influência
no desenvolvimento dessas neoplasias. Vários polimorfismos genéticos nos genes envolvidos
no metabolismo de agentes carcinogênicos, reparo do DNA ou em vários outros processos
foram associados a risco de carcinoma escamo celular de cabeça e pescoço (Galbiatti ALS, et
al, 2013).
Existem diversos fatores de risco associados ao desenvolvimento de câncer de cabeça e
pescoço, como o tabagismo, consumo de álcool, infecção pelo HPV (papiloma vírus humano)
e pelo vírus Epstein-Barr (EBV). O tabagismo é sabidamente conhecido e tido como um
importante fator de risco para o desenvolvimento desses cânceres. Aqueles indivíduos que
fumam possuem um risco de 5-25 vezes maior de desenvolver o câncer quando comparados a
uma pessoa que não tem o hábito de fumar. Além disso, não é só o hábito de fumar cigarro
que está associado ao aumento do risco de câncer de cabeça e pescoço, o uso de cachimbo e
charuto também estão associados a um risco aumentado, assim como exposição ao fumo
passivo também pode ser um fator contribuinte5. O consumo de álcool também está
relacionado ao aumento do risco de câncer no trato aéreo-digestivo superior. Entretanto,
dados na literatura relatam não ser possível separar os efeitos do tabagismo e do álcool. O
câncer de nasofaringe, embora raro, é bastante comum no Sul da China, e está associado à
infecção pelo EBV. O HPV está associado à cânceres de orofaringe, especialmente em
pacientes do sexo masculino jovens, que podem ser ou não usuários de álcool e tabaco
(Stenson, KM, 2014).
A história familiar de carcinoma de cabeça e pescoço também pode exercer influência
no desenvolvimento dessas neoplasias. Vários polimorfismos genéticos nos genes envolvidos
no metabolismo de agentes carcinogênicos, reparo do DNA ou em vários outros processos
foram associados a risco de carcinoma escamo celular de cabeça e pescoço (Galbiatti ALS, et
al, 2013).
O HSV (vírus Herpes Simplex) também está associado ao desenvolvimento do câncer,
embora menos, assim como a exposição ocupacional ou ambiental a algumas toxinas como o
percloroetileno, amianto, pesticidas, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, formaldeído,
entre outros. A radiação também parece estar envolvida, embora haja um longo período de
latência entre a exposição e o desenvolvimento da neoplasia. Os cânceres relacionados à
irradiação prévia são: de tireoide, tumores de glândulas salivares, cânceres de células
escamosas e sarcomas. Outros fatores como a falta de higiene oral, doença periodontal, estão
associados ao carcinoma da cavidade oral. Apesar da existência de todos esses fatores de
9
risco, a variação individual e a suscetibilidade genética de cada um exercem um papel super
importante no desenvolvimento do câncer (Stenson KM. 2014).
As lesões de cavidade oral e laringe são em sua maioria carcinomas de células
escamosas. Existem alguns sinais clínicos que podem dar origem aos tumores de cabeça e
pescoço, como a leucoplasia e eritroplasia. A leucoplasia é decorrente de uma hiperplasia
epitelial subjacente e se caracteriza por hiperqueratose; caso não hajam alterações displásicas
presentes, a chance de desenvolvimento de neoplasia é mínima. A eritroplasia consiste no
aparecimento de machas vermelhas sobre a mucosa, está associada a displasia epitelial e pode
evoluir para um tumor invasivo (40% dos casos).
Os pacientes devem passar por anamnese e exame físico detalhado à procura de massas
localizadas na região de cabeça e pescoço. Deve ser feita a inspeção, palpação, visualização
através de um espelho, endoscopia, para detectar a presença de tumor. O médico deve
investigar o paciente, independente da sua idade ou sexo, questionar quanto à sua atividade
ocupacional, aos hábitos de vida, aparecimento de lesões etc. Durante o exame físico é
imprescindível a visualização da cavidade nasal, cavidade oral, assim como a análise da
mucosa, assoalho da boca, palato mole e palato duro. As gengivas não devem ser esquecidas.
É importante a realização da otoscopia e rinoscopia anterior. Caso o paciente tenha história de
tabagismo ou alcoolismo, o exame físico detalhado é imprescindível para o rastreamento de
lesões. Segundo Poon CS e Stenson KM (2014), além das irregularidades presentes nas
mucosas, o médico deve procurar diminuição na mobilidade das cordas vocais, secreções,
sangramentos e assimetrias. As cadeias nodais cervicais devem ser minuciosamente
examinadas, não devendo esquecer do exame das glândulas salivares maiores, como as
parótidas.
De acordo com Poon CS e Stenson KM (2014), é recomendado que o paciente com
histórico de uso intenso de álcool e tabaco passe por panendoscopia (laringoscopia,
broncoscopia e esofagoscopia). Entretanto, para aqueles pacientes que só apresentam história
positiva de infecção pelo HPV, mas sem outros fatores de risco conhecidos, não se beneficiam
tanto da panendoscopia. O uso de exame de imagens pode ser benéfico ao paciente, uma vez
que possibilita a avaliação do grau de invasão local, avaliação dos linfonodos regionais e a
presença de metástase à distância. Os locais mais comuns de metástase são os pulmões, fígado
e osso (Poon CS e Stenson KM, 2014).
A biópsia feita através de punção aspirativa por agulha fina (PAAF) é uma técnica
altamente sensível e específica, entretanto, pode ser que não diagnostique o tumor em 5-16%
dos casos. A PAAF pode ser útil quando não se consegue obter através da avaliação clínica e
de imagem um resultado conciso. A punção utilizada para fazer diagnóstico inicial de tumor
10
de cabeça e pescoço quando o paciente se apresenta com uma massa no pescoço (que pode
ser um linfonodo cervical metastático), mas sem um acometimento primário detectado de
mucosa do trato aéreo-digestivo (Poon CS e Stenson KM, 2014).
Exames de imagem como a Tomografia Computadorizada (TC), Ressonância
Magnética (RM) e Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), podem ser utilizados para
avaliação do grau de infiltração local do tumor, assim como para verificar o quanto os
linfonodos regionais estão envolvidos e se há metástases à distância ou surgimento de um
segundo tumor primário. A TC proporciona uma maior resolução espacial em relação a RM,
além de poder ser realizada mais rapidamente, o que diminui a probabilidade de presença de
artefatos na imagem final e, também, é melhor para a avaliação da destruição óssea, como
relatado por Poon CS e Stenson KM (2014).
IV.3. Formas de Tratamento
O tratamento do câncer de cabeça e pescoço pode ser feito com cirurgia, radiação e/ou
quimioterapia, a escolha desses vai depender da ressecabilidade do tumor, estadiamento e
localização, além da viabilidade de abordagens que visem à preservação dos órgãos (Marur S,
Forastiere AA. 2008). A terapia fundamental preconizada para o tratamento inicial do câncer
de cabeça e pescoço localmente avançado é a cirurgia e/ou radioterapia, porém está associada
à altas taxas de recidivas locais e à distância. Para melhorar os resultados pós-operatórios,
passou-se a realizar uma abordagem multivariada e a quimioterapia foi adicionada ao
esquema de tratamento, tanto para pacientes que vão ser submetidos à cirurgia, quanto para
aqueles que se recusam a fazê-la, pois preferem preservar seus órgãos. (Bruce E, Brockstein e
Vokes EE, 2013). Diversas abordagens na tentativa de preservação do órgão têm sido
empregadas para tratamento desses cânceres: terapia neoadjuvante com quimioterapia ou
radioterapia; quimiorradioterapia concomitante e quimioterapia seguida de radioterapia.
A radiação ionizante age através da transmissão de energia para os tecidos, causado
danos no DNA e perda da capacidade reprodutiva celular. A unidade de dose de radiação
absorvida é o Gray (Gy), que é definido como a absorção de 1 joule de energia por Kg de
matéria - água ou tecido humano. A radiação pode ser administrada de duas formas: através
de uma fonte externa ou por braquiterapia; a escolha da técnica vai depender do local que se
encontra o tumor, assim como o objetivo da terapia. A maioria dos cânceres de cabeça e
pescoço é tratada com radioterapia externa, que pode ser por fótons de alta energia (raio-x) e
elétrons, produzidos por aceleradores lineares. (Song S, 2012).
11
A quimioterapia neoadjuvante é importante e tem se mostrado eficiente, pois é capaz de
reduzir o volume do tumor e melhorar a função do órgão, possibilitando que a terapia local
tenha mais êxito e com menos efeitos adversos para o organismo. Além disso, a quimioterapia
neoadjuvante pode tratar metástase subclínica à distância. Já a terapia sequencial, que consiste
em administrar quimioterapia inicialmente e, em seguida, radioterapia, pode ter os efeitos
benéficos tanto da quimioterapia neoadjuvante, como da quimiorradioterapia concomitante.
Entretanto, a terapia com quimioterapia em adição à radioterapia pode desencadear um
aumento da toxicidade no paciente, o que pode acarretar em dificuldades à adesão do paciente
à terapia, assim como, no retardo na realização da terapia local, quando esta não é substituída
definitivamente. Estudos de metanálise demonstram que a quimioterapia concomitante reduz
significativamente o risco de morte do paciente, quando comparada á terapia local sozinha
(Bruce E, Brockstein e Vokes EE, 2013).
Para Bruce E, Brockstein e Vokes EE (2013), o uso de quimioradioterapia concomitante
com ou sem quimioterapia neoadjuvante nos pacientes com doença classificada como
ressecável, pode ser útil como abordagem para a preservação de órgãos funcionais. Os agentes
utilizados na quimioterapia para câncer de células escamosas de cabeça e pescoço incluem os
compostos da platina (Cisplatina, Carboplatina), o 5-fluoracil e os taxanos (Docetaxel e
Paclitaxel).
Algumas precauções devem ser tomadas antes do início do tratamento. É necessário que
o paciente passe por uma avaliação inicial com uma equipe multidisciplinar antes do início da
quimioterapia neoadjuvante (de indução). Deve ser feita uma avaliação através de exame de
imagens para documentar a existência de metástases à distância; uma avaliação nutricional
deve ser requerida; casos o paciente apresente problemas odontológicos, estes devem ser
tratados; tanto a fala, como a deglutição devem ser previamente avaliados, assim como
qualquer outra morbidade que possa vir a agravar durante o período de tratamento (Bruce E,
Brockstein e Vokes EE, 2013).
De acordo com Bruce E, Brockstein e Vokes EE (2013), a indicação de cirurgia para os
pacientes com tumor primário de cabeça e pescoço persistente ou recorrente, assim como o
acometimento de linfonodos regionais, depende da extensão da doença antes do tratamento e
a resposta do câncer após à terapia. Aqueles pacientes que apresentaram respostas
insuficientes no local do tumor ou no pescoço após a quimioterapia neoadjuvante, assim como
os pacientes que apresentam doença residual mesmo após a quimiorradioterapia
concomitante, devem ser candidatos à cirurgia. Os pacientes que apresentam doença residual
após passaram por quimiorradioterapia concomitante, mostraram sucesso com a cirurgia para
12
o tumor primário, pois apresentaram um bom controle loco-regional desse tumor, além de
terem a sobrevida prolongada.
A quimioterapia em combinação com radioterapia local alcança melhores resultados
quando comparada com radioterapia sozinha. Além disso, pode verificar uma sobrevida
global equivalente ou superior, assim como preserva a função do órgão em comparação com a
cirurgia e radioterapia sozinha (Bruce E, Brockstein e Vokes EE 2013). Geralmente as
abordagens principais ao tratamento inicial da doença localmente avançada, segundo o
proposto por Galbiatti ALS, et al (2013) é: (1) quimiorradioterapia (com platina)
concomitante, a cirurgia fica reservada para doença residual; (2) cirurgia com esvaziamento
cervical e reconstrução, seguida de radioterapia ou quimiorradioterapia adjuvante, a depender
da presença de fatores de risco; (3) quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia
definitiva e/ou cirurgia. No tratamento dos carcinomas escamo celulares recorrentes e
metastáticos de cabeça e pescoço a Cisplatina é bastante eficaz, principalmente quando
concomitante à radioterapia. Outras modalidades de tratamento como a radioterapia
hiperfracionada e radioterapia de intensidade modulada (IMRT) têm sido usadas, esta última é
interessante pois oferece uma cobertura mais homogênea da dosagem em relação ao volume
alvo e também uma redução da exposição dos tecidos adjacentes ao tratamento.
A decisão quanto à terapia depende das características do paciente, estadiamento
tumoral, entre outros fatores. O médico deve decidir juntamente com o paciente qual a melhor
terapia a ser usada.
IV.4. Complicações
As complicações do tratamento do câncer de cabeça e pescoço podem ser agudas ou
tardias, classificadas de acordo com o tempo em que se desenvolvem em relação ao término
do tratamento. A radioterapia pode resultar numa ampla variedade de complicações ao
paciente, interferindo negativamente na qualidade de vida do mesmo. A toxicidade aguda se
desenvolve durante ou logo após a conclusão do tratamento, sendo frequentemente
temporária. Entretanto, a complicação tardia se desenvolve meses a anos após o término do
tratamento podendo, muitas vezes, ser um dano permanente na vida do paciente (Galloway T,
Amdur RJ. 2011). As complicações após o tratamento parecem depender de diversos fatores,
entre eles a dose de radiação recebida pelo paciente durante o tratamento. Dentre as
complicações apresentadas pelos pacientes, a xerostomia é a mais frequente e pode ser
permanente, sendo resultante do dano provocado pela radiação ionizante nas glândulas
salivares. Outra complicação que o paciente pode desenvolver é a osteorradionecrose, que tem
seu risco aumentado naqueles pacientes que já passaram por extrações dentárias e cirurgias.
13
Os pacientes com osteorradionecrose leve podem ser tratados com antibióticos e
desbridamento conservador; se o caso estiver mais avançado, deve se proceder com ressecção
de mandíbula e reconstrução microvascular imediata (Galloway T, Amdur RJ, 2011). A
disfagia e toxicidade do esôfago também são complicações que podem ser prevenidas através
da diminuição da radiação para os músculos constritores da faringe.
IV.4.1 Hipotireoidismo após radioterapia
A tireoide é uma glândula imprescindível para o bom funcionamento do organismo. A
radiação também pode lesionar essa glândula, especialmente quando é administrada na região
inferior do pescoço, resultando em hipotireoidismo primário. A incidência de hipotireoidismo
após a radioterapia para câncer de cabeça e pescoço parece estar associada à dose de radiação
recebida pelo paciente.
Os hormônios da tireoide, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), são responsáveis por
regular vários genes após a sua ativação. Eles agem através de uma via de sinalização
complexa e altamente regulada através da expressão celular de transportadores específicos,
múltiplas formas de receptores, assim como a interação com coativadores e co-receptores
(Brent, GA. 2012). A privação desses hormônios ou a sua redução pode ser prejudicial à
função de várias atividades reguladas por eles.
O hipotireoidismo pode ser caracterizado tanto como sintomático como assintomático.
Essa classificação vai depender do conjunto de sinais e sintomas apresentados pelo paciente.
Entretanto, os sintomas só se fazem presentes após uma disfunção sérica nos níveis de
hormônios da tireoide. Muitos dos sintomas apresentados pelos pacientes com
hipotireoidismo são inespecíficos, como a fadiga, edema, fraqueza, mialgia, pele seca, etc e
podem estar presentes também em outras patologias (Miller MC & Agrawal A, 2009).
Hipotireoidismo clínico é definido como uma diminuição de T4 com um aumento
concomitante de TSH. Já o hipotireoidismo subclínico o TSH encontra-se elevado e o T4
normal. Segundo Miller MC & Agrawal A (2009), o sítio do tumor e a modalidade de terapia
usada são fatores de risco associados ao desenvolvimento de hipotireoidismo após tratamento
com radioterapia.
Existem diversos outros efeitos tóxicos provocados pela radiação, o desenvolvimento
destes vai depender dos tecidos irradiados e da dose de radiação recebida. Outros exemplos de
complicações são: trismo, fibrose no pescoço, lesão da artéria carótida, mielite, neuropatia
óptica e retinopatia e ototoxicidade (Galloway T, Amdur RJ, 2011).
14
V. METODOLOGIA
Fontes de Informação e Estratégia de Busca:
A pesquisa bibliográfica foi realizada nos bancos de dados PubMed, Cochrane Library
e Science Direct. Para determinar quais estudos seriam incluídos nesta revisão os artigos
foram avaliados inicialmente através da leitura dos seus títulos e resumos. Tanto as
publicações relevantes como aquelas que não possibilitaram um entendimento só com a
leitura do título e resumo, foram selecionadas para leitura do texto completo.
A identificação dos artigos foi realizada através da estratégia de busca baseada no
modelo problema, preditor e resultado (PPR), utilizando os termos e seus sinônimos para a
pesquisa. Os termos usados foram: “câncer”, “head and neck”, “radiotherapy”,
“hypothyroidism”, “larynx”, “pharynx” e “oral cavity”.
Estudos relevantes ao tema puderam ser incluídos nesse estudo através de pesquisa
manual ou referências de artigos, mesmo que não fossem selecionadas através da estratégia de
busca.
Critérios de Elegibilidade
Neste estudo foram incluídos ensaios clínicos controlados, estudos de coorte
retrospectivos e prospectivos e estudos tipo caso-controle. O tempo de publicação será de 10
anos (01/01/2004 a 20/05/2014), todos em língua Inglesa e que envolvam o desenvolvimento
de hipotireoidismo naqueles pacientes que foram submetidos à radioterapia como parte do
tratamento de câncer de cabeça e pescoço. A última pesquisa foi realizada no dia 24 de Maio
de 2014.
Os títulos e resumos de todos os artigos encontrados através da busca foram revisados
por dois pesquisadores, e todos os artigos que preenchessem os critérios de inclusão para a
população, intervenção, comparação e desfechos de interesse foram analisados. A escolha dos
artigos baseou-se na leitura dos títulos e resumos e, quando necessário, de todo texto da
publicação. Após seleção feita por cada pesquisador, ambos se reuniram para análise dos
resultados. Foram selecionados artigos de acordo com a concordância entre esses dois
pesquisadores, sendo consultado um terceiro pesquisador em caso de discordância.
Critérios de Seleção das Publicações:
15
Estudos longitudinais;
População: pacientes 19 anos de idade;
Intervenções: radioterapia envolvendo ou não cirurgia e/ou quimioterapia para
tratamento de câncer de cabeça e pescoço;
A tireoide deve estar incluída pelo menos parcialmente nas áreas a serem irradiadas;
Publicações na língua inglesa;
Critérios de Exclusão das Publicações:
Artigos que incluíram população infantil na análise, revisões, capítulos de livros,
relato de caso e artigos cujo conteúdo não fosse relacionado ao tema da pesquisa;
Estudos com pacientes portadores de hipotireoidismo prévio ou qualquer outra
patologia prévia na tireoide;
Pacientes com diagnóstico de hipotireoidismo central;
Realização de tireoidectomia total;
Cânceres de cabeça e pescoço não laringe, faringe ou cavidade oral;
16
VI. RESULTADOS
Através da pesquisa no PubMed com os devidos filtros foram identificados 12 artigos.
Com as buscas nos bancos de dados Cochrane Library e Science Direct, 44 e 102 artigos
foram encontrados, respectivamente. Após análise do título e resumo, 121 artigos foram
excluídos. Dos 37 artigos restantes, 8 estavam indisponíveis e 6 artigos estavam repetidos. 23
artigos foram pré-selecionados para leitura completa. Após leitura completa de todos os
artigos, 6 artigos foram excluídos e 17 estudos foram incluídos nesta revisão (Fluxograma 1).
O título dos artigos e os nomes dos autores incluídos nessa revisão estão listados no Quadro 1.
Os artigos excluídos após a leitura estão descritos no Quadro 2.
Fluxograma 1 - Processo de seleção dos estudos desta revisão.
PubMed
(12)
Cochrane
(44)
Science Direct
(102)
158 artigos
Análise do Título e Resumo
(121 artigos excluídos)
37 artigos
08 artigos indisponíveis
29 artigos
06 artigos repetidos
23 artigos
01 Relato de Caso
02 Revisões
03 Excluídos devido aos
critérios de inclusão.
17 artigos
17
QUADRO 1 - Artigos incluídos nesta revisão (n=17)
Autor, ano N Desenho Título do Artigo
Bakhshandeh M, et
al., 2012 50 Prospectivo Evaluation of thyroid disorders during head-and-neck radiotherapy by using
functional analysis and ultrasonography
Diaz R, et al., 2010 144 Retrospectivo Hypothyroidism as a consequence of intensity-modulated radiotherapy with
concurrent taxane-based chemotherapy for locally advanced head-and-neck
cancer
Tell R, et al., 2004 308 Prospectivo Long-term incidence of hypothyroidism after radiotherapy in patients with
head-and-neck cancer
Citrin D, et al.,
2009 35 Prospectivo Long-term outcomes and toxicity of concurrent paclitaxel and radiotherapy for
locally advanced head-and-neck cancer
Banipal RPS, et al.,
2011 53 Prospectivo
Thyroid diseases as a sequelae following treatment of head and neck cancer
Alterio D, et al.,
2007 73 Retrospectivo Thyroid disorders in patients treated with radiotherapy for head-and-neck
cancer: a retrospective analysis of seventy-three patients
Alkan S, et al., 2008 75 Prospectivo Thyroid dysfunction after combined therapy for laryngeal cancer: a
prospective study
Koc M, et al., 2009 63 Retrospectivo Thyroid dysfunction in patients treated with radiotherapy for neck
Garcia-Serra A, et
al., 2005 206 Retrospectivo
Thyroid function should be monitored following radiotherapy to the low neck
Lo Galbo AM, et
al., 2013 137 Prospectivo A prospective longitudinal study on endocrine dysfunction following
treatment of laryngeal or hypopharyngeal carcinoma
Rønjom MF, et al.,
2013 203 Prospectivo
Hypothyroidism after primary radiotherapy for head and neck squamous cell
carcinoma: normal tissue complication probability modeling with latent time
correction
Wu YH, et al., 2010 408 Prospectivo Hypothyroidism after radiotherapy for nasopharyngeal cancer patients
Norris AA, et al.,
2006 390 Prospectivo Hypothyroidism when the thyroid is included only in the low neck field
during head and neck radiotherapy
Bakhshandeh M, et
al., 2013 65 Prospectivo Normal tissue complication probability modeling of radiation-induced
hypothyroidism after head-and-neck radiation therapy
Munyo-Estefan A,
et al., 2009 55 Retrospectivo
Thyroid function alteration in patients with radiation therapy of the neck
Siala W, et al., 2011 239 Retrospectivo Thyroid toxicity after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma
Bérnat L e Hrusák
D., 2014 83 Retrospectivo
Hypothyroidism after radiotherapy of head and neck cancer
QUADRO 2 - Artigos Excluídos
Artigo Autor Motivo da
Exclusão
Comparison between conventional and intensity-modulated post-operative
radiotherapy for stage III and IV oral cavity cancer in terms of treatment
results and toxicity
Chen Wc,
et al.
Não relacionado
ao tema
Concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy for organ
preservation of locoregionally advanced oral cavity cancer
Pederson
AW, et al.
Não realcionado
ao tema
Long-term results of RTOG 91-11: a comparison of three nonsurgical
treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced
larynx cancer
Forastiere
AA, et al.
Não relacionado
ao tema
CONTINUA
18
QUADRO 2 - [continuação]
QUADRO 2 - Artigos Excluídos
Artigo Autor Motivo da
Exclusão
Hypothyroidism after radiotherapy for patients with head and neck
cancer
Ozawa H, et al. Relato de caso
Radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer patients:
a systematic review
Boosma MJ, et al. Revisão
Radiotherapy-induced thyroid disorders Jereczek-Fossa BA,
et al.
Revisão
VI. 1. Características dos Estudos
A população dos estudos variou de 35 a 408 pacientes com mediana de
acompanhamento de 51,6 meses e a incidência de hipotireoidismo total variou entre 17 e 54%
entre os estudos. A mediana do tempo médio até a ocorrência do primeiro evento de
hipotireoidismo entre os estudos foi de 8,98 meses. Os valores de referências dos hormônios
tireoidianos de cada estudo estão listados na Tabela 1. Os estudos avaliaram, em sua maioria,
pacientes com câncer de laringe, cavidade oral e faringe (nasofaringe, orofaringe e
hipofaringe) (Tabela 2). A maioria dos estudos dividiu a ocorrência de hipotireoidismo em
duas categorias de acordo com a disfunção hormonal: hipotireoidismo subclínico foi
caracterizado como um aumento do TSH e T4 livre normal; hipotireoidismo clínico foi
definido como um aumento de TSH com redução de T4 livre. Alguns estudos consideraram
apenas o aumento do TSH para definir o diagnóstico de hipotireoidismo. As amostras de
hormônios tireoidianos foram colhidas antes do tratamento e após o término dele na maioria
dos estudos. A Tabela 3 mostra a variação da dose de radioterapia entre os estudos
Tabela 1 - Valores de referência de TSH, T4 Livre e Tratamento
Autor TSH Normal
(mUI/L)
T4 Livre Normal
(pmol/L) Tratamento
Tell R, et al. 0,1-50 e 0,2-4,0 10-22 RxT, Cirurgia
Citrin D, et al. - - RxT, QxT
Bakhshandeh M, et al. (E) 0,27-5 12-22 RxT, QxT, Cirurgia
Diaz R, et al. 5,00 - RxT e QxT
Banipal RPS, et al. 0,2-4,0 - RxT, QxT
Alterio D, et al. - - RxT, QxT, Cirurgia
Alkan S, et al. 0,3-5,0 0,58-1,64** RxT e Cirurgia
Koc M, et al. 0,35-5,50 0,89-1,8* RxT, QxT, Cirurgia
Garcia-Serra A, et al. 4,5 - RxT e Cirurgia
Wu YH, et al. <4,0 >0,85* RxT e QxT
Lo Galbo AM, et al. 0,3-4,5 11,0-24,0 RxT, QxT e Cirurgia
Ronjom MF, et al 0,3-4,0 - RxT, QxT, Cirurgia
Norris AA, et al. <4,5*** - QxT, RxT e Cirurgia
Bakhshandeh M, et al.(N) 0,27-5 12-22 RxT, QxT e Cirurgia
Munyo-Estefan A, et al. 4,5 RxT, QxT e Cirurgia
Siala W, et al. - RxT e QxT
Bernát L, et al. 0,3-4,0 11,5-23,0 RxT e Cirurgia
*(ng/dL). **(ng/mL). RxT: Radioterapia. QxT: Quimioterapia.
19
Tabela 3 - Dose de radiação e Tempo de seguimento
Autor Dose Média (Gy)
(Variação)
Tempo de
Seguimento
(mediana)
(meses)
Incidência de HT (%)
HT total HT
Subclínico HT Clínico
Tell R, et al. 63,3 3,8 (40,0-
68,0) 50,4 17 - -
Citrin D, et al. - 56,5 43 - 43
Bakhshandeh M, et al.
(2012) - - - - -
Diaz R, et al. - - 48 - -
Banipal RPS, et al. - - - 7,54 -
Alterio D, et al. - - 26 - 26
Alkan S, et al. 6,070,35 28,6 49,3 17,3 32
Koc M, et al. 54 (44-66) - 38 25,4 12,7
Garcia-Serra A, et al. 74,4 (58-81,6) 74,4 74 - -
Wu YH, et al. No mínimo 46 Gy 51,6 - 20,5 19,1
Lo Galbo AM, et al. 40-60 10 47,4 27,7 19,7
Ronjom MF, et al - 25 17,2 - -
Norris AA, et al. 50 10-20 - 54 - -
Bakhshandeh M, et
al.(2013) 42,21 12 45 31,03 68,9
Munyo-Estefan A, et al. - - 36,4 - -
Siala W, et al. 70-75 e 50-55 111 24 -
Bernát L, et al. - 34 - - -
VI.2. Incidência de hipotireoidismo versus radioterapia para câncer de cabeça e pescoço
Bakhshandeh M, et al. , avaliou prospectivamente a função da tireoide durante a
radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço (nasofaringe, cavidade oral, laringe
Tabela 2 - Topografia dos tumores
Autor N Sexo
(M/F)
Incidência de HT (%) Local
Clínico Subclínico
Tell R, et al. 308 231/77 17 - Hf, Nf, Of, CO, La
Citrin D, et al. 35 28/07 43 - Of, Hf, La e CO
Bakhshandeh M, et al. (2012) 50 32/18 - - Nf, CO, La
Diaz R, et al. 144 - 48 - La, Nf, Hf, Of, CO
Banipal RPS, et al. 53 49/04 - 7,54 CO, Of, Hf, La
Alterio D, et al. 73 54/19 26 - Nf, Of, Hf, CO
Alkan S, et al. 75 - 32 17,3 La
Koc M, et al. 63 54/09 12,7 25,4 La, Nf, Hf, CO
Garcia-Serra A, et al. 206 - - - Of, Hf, La
Wu YH, et al. 408 286/122 26,3 17,4 Nf
Lo Galbo AM, et al. 137 116/21 19,7 27,7 Hf, La
Ronjom MF, et al 203 157/46 - - CO, Of, Hf, La
Norris AA, et al. 390 - 54 - Of
Bakhshandeh M, et al. (2013) 65 41/24 13,84 30,8 Nf, CO, La
Munyo-Estefan A, et al. 55 42/13 36,4 - La, CO, Hf, Of
Siala W, et al. 239 151/88 24 Nf
Bernát L, et al. 83 23/20 60 40 Boca, palato duro,
palato mole etc.
Obs.: HT: hipotireoidismo. Hf: hipofaringe; Nf: nasofaringe; Of: orofaringe; CO: Cav. Oral e LA: Laringe
20
e outros). A média de idade foi 55 anos. A dose limiar de 12 Gy foi suficiente para produzir
mudanças significativas no TSH (p<0,000) e 24 Gy para T4 livre (p<0,016), após a 10ª e a 20ª
sessões, respectivamente. Neste estudo, 48% dos pacientes receberam quimioterapia
concomitante e 16% foram submetidos à radioterapia envolvendo a tireoide, enquanto 38%
passaram por cirurgias que não envolveram a tireoide. Os autores mostram que após a
trigésima sessão de radioterapia o nível de TSH foi de 0,70 1,03 e o nível de T4 livre 19,05
4,77. Para evitar que o efeito da radioterapia sobre a hipófise influenciasse nos hormônios
tireoidianos, os dados dos pacientes com carcinoma de nasofaringe foram excluídos.
Ronjom MF, et al., tiveram como objetivo desenvolver um modelo de probabilidade
de complicação do tecido normal induzido o desenvolvimento de hipotireoidismo após
radiação primária para carcinomas de cabeça e pescoço. A dose de radioterapia administrada
nesses pacientes variou de 66 a 68 Gy. O risco de desenvolver hipotireoidismo em cinco anos
foi de 25,6%. No modelo desenvolvido pelos autores, os fatores de risco para hipotireoidismo
foram o volume da tireoide (cm³) (p<0,001) e a dose média para a tireoide (Gy) (p<0,001).
Neste estudo os pacientes com câncer de nasofaringe também foram excluídos devido ao
efeito da radioterapia na hipófise. A incidência de hipotireoidismo neste estudo foi de 17,2%.
A incidência final de hipotireoidismo calculada a partir do modelo foi de 26%; 12% em 1 ano;
19% em 2 anos e 26% em 5 anos.
No estudo de Tell R, et al., os pacientes apresentaram risco de desenvolvimento de
hipotireoidismo de 20% e 27% após 5 e 10 anos, respectivamente. Além disso, através da
análise multivariada, os autores constataram que os pacientes que receberam radioterapia
bilateral no pescoço apresentaram um risco maior de desenvolver hipotireoidismo quando
comparados aqueles que receberam radioterapia unilateral (p=0,02). O risco de desenvolver
hipotireoidismo também se mostrou maior naqueles pacientes que passaram por cirurgia e,
caso a cirurgia envolvesse a tireoide, o risco seria maior ainda (RR=4,74) (p<0,001). 54% dos
pacientes estavam nos estágios III-IV da doença, enquanto o restante estava nos estágios 0-II.
No total 49% pacientes passaram por cirurgia, sendo que 11% desses passaram por
intervenção na tireoide. 75% dos pacientes receberam radioterapia bilateral no pescoço e 25%
receberam radioterapia unilateral. 17% dos pacientes desenvolveram hipotireoidismo, sendo
que a mediana até o desenvolvimento de hipotireoidismo foi de 1,8 anos. Na análise
univariada os pacientes com diagnóstico de câncer de hipofaringe, laringe, nasofaringe,
cavidade oral e orofaringe, apresentaram 20%, 17,4%, 0%, 19,4% e 18,1% de risco de
desenvolver hipotireoidismo, respectivamente (p=0,569). Os que passaram por cirurgia
envolvendo a tireoide apresentaram um risco de 41,2% (p<0,001). Os pacientes que
receberam radioterapia bilateral no pescoço apresentaram um risco de 19,6% de desenvolver
21
hipotireoidismo, enquanto os que receberam radioterapia unilateral apresentaram risco de
9,0% (p=0,033). Os pacientes que estavam no estágio I apresentaram risco de 7,1%, estágio II
de 19,7%, estágio III de 25,4%, estágio IV 15,9% (p=0,097).
Citrin D, et al., avaliaram os resultados da administração de quimioterapia (Paclitaxel)
e radioterapia concomitantes em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço avançado (III
e IV). A dose de radioterapia variou de 70,2-72 Gy. Os pacientes desse estudo foram seguidos
em uma mediana de 56,5 meses. A incidência de hipotireoidismo nesse estudo foi de 43%.
Nesse estudo os pacientes foram acompanhados semanalmente durante o tratamento, no
primeiro ano uma vez ao mês e, após o tratamento, bimestralmente; e depois a cada 3-6
meses.
Bakhshandeh M, et al., usaram um modelo de probabilidade de complicação do tecido
normal para determinar a relação dose-resposta da tireoide para o hipotireoidismo induzido
por radiação em cânceres de cabeça e pescoço. 44,6% dos pacientes desenvolveram
hipotireoidismo, 9 hipotireoidismo clínico e 20 subclínico. Os pacientes nesse estudo tinham
câncer localizado em nasofaringe, cavidade oral e laringe. 50,8% dos pacientes receberam
quimioterapia e 30,7% passaram por cirurgia, sendo que 18,5% dos que passaram por cirurgia
passaram por intervenção na tireoide. A dose média para a glândula tireoide foi de 42,21 Gy.
Alterio D, et al., realizaram um estudo retrospectivo com 73 pacientes diagnosticados
com câncer de cabeça e pescoço. 26% dos pacientes desenvolveram hipotireoidismo. A
maioria dos pacientes estava em estágios avançados da doença (III e IV). 23 pacientes
receberam apenas radioterapia; 21 receberam radioterapia e cirurgia e 40 receberam
radioterapia e quimioterapia. A dose média para campos laterais foi de 74,4 Gy. Os
linfonodos supraclavicular e cervical baixos foram tratados com feixes de 50 Gy.
Koc M, et al., avaliaram retrospectivamente as mudanças provocadas pela radioterapia
na glândula tireoide. A incidência de hipotireoidismo foi 38%, sendo que 12,7% foi
hipotireoidismo clínico e 25,4% hipotireoidismo subclínico. Após uma mediana de 15 meses
se desenvolveu o hipotireoidismo clínico; enquanto o subclínico se desenvolveu em uma
mediana de 3 meses. 38% dos pacientes desenvolveram hipotireoidismo, 12,7% clínico e
25,4% subclínico. A mediana para o desenvolvimento de hipotireoidismo clínico foi 15 meses
e subclínico 3 meses.
Munyo-Estefan A, et al., avaliaram retrospectivamente 362 pacientes. 36,4% desses
pacientes desenvolveram hipotireoidismo. 53% dos pacientes tinham câncer de laringe, 15%
câncer de cavidade oral, 10% de hipofaringe e 22% câncer na orofaringe ou em glândula
parótida. 67% dos pacientes desse estudo estavam em estágio III ou IV. Remoção cirúrgica do
tumor e metástases cervicais foi realizada em 70% dos pacientes.
22
Garcia-Serra A, et al., realizaram estudo retrospectivo com 504 pacientes com câncer
de cabeça e pescoço. Entretanto, apenas 206 pacientes tinham níveis de TSH aferidos após o
tratamento. Nesse estudo foram excluídos pacientes que receberam quimioterapia adjuvante.
A incidência de hipotireoidismo foi de 42% em 5 anos e 74% em 10 anos. 60% dos eventos
ocorreram durante os primeiros cinco anos de seguimento, aproximadamente. 86 pacientes
receberam apenas radioterapia; 83 pacientes receberam radioterapia e passaram por dissecção
do pescoço e 37 pacientes foram tratados com laringectomia total e radioterapia pós-
operatória.
Diaz R, et al., analisaram retrospectivamente pacientes com câncer de cabeça e
pescoço em estágio avançado tratados com radioterapia de intensidade
modulada/quimioterapia. Após uma mediana de 1,08 anos do término da radioterapia a
incidência de hipotireoidismo foi de 47,7%.
Banipal RPS, et al., estudaram prospectivamente as sequelas induzidas pela radiação
na glândula tireoide, assim como a influência exercida pelo tratamento concomitante com
quimioterapia. Os pacientes desse estudo foram tratados com radioterapia externa (52,8%) ou
quimioterapia concomitante - 5-fluoracil e Cisplatina (47,1%). A incidência de
hipotireoidismo subclínico foi de 7,5%. Os sítios primários dos tumores foram de cavidade
oral, orofaringe, hipofaringe, laringe e parótida. 25 pacientes receberam quimioterapia. 52,8%
pacientes receberam radioterapia sozinha.
VI.3. Hipotireoidismo após radioterapia para câncer de laringe
Lo Galbo AM, et al., avaliaram prospectivamente a incidência de hipotireoidismo em
pacientes com câncer de laringe ou hipofaringe tratados com cirurgia e/ou radioterapia. A
incidência de hipotireoidismo nesse estudo foi de 47,4%, sendo que 27,7% era subclínico e
19,7% clínico. A análise multivariada mostrou laringectomia, hemitireoidectomia e dissecção
do pescoço como fatores preditivos para o desenvolvimento do hipotireoidismo, sendo que os
pacientes que passaram por cirurgia e receberam radioterapia tiveram aumento do risco de
desenvolvimento de hipotireoidismo, assim como a realização de hemitireoidectomia nesses
pacientes também mostrou uma tendência ao aumento de risco. Os pacientes que foram
submetidos à laringectomia total passaram por hemitireoidectomia ipsilateral; 78,3% dos
pacientes que foram tratados com laringectomia total e hemitireoidectomia desenvolveram
hipotireoidismo. A incidência de hipotireoidismo naqueles que não passaram por
laringectomia foi de 36,1%; nos que passaram por laringectomia parcial foi de 33,3% e nos
que passaram por laringectomia total a incidência foi de 78,4% (p=0,000). Naqueles que
23
realizaram hemitireoidectomia a incidência foi de 35,4% e para os que não realizaram foi de
35,4% (p=0,000). A incidência de hipotireoidismo naqueles que receberam radioterapia
primária foi de 37,8%; radioterapia pré-operatória 76,2% e radioterapia pós-operatória 76,9%,
p=0,001 quando comparadas entre si. A incidência de hipotireoidismo para aqueles que
receberam doses entre 40-55 Gy foi de 22,2%, enquanto os que receberam dose maior 60-70
Gy a incidência foi de 49,6% (p=0,636). Para quem recebeu quimioterapia a incidência foi de
52,6%, comparado a 46,6% de quem não recebeu (p=0,624). A incidência de hipotireoidismo
após radioterapia foi de 36,1%; a incidência nos pacientes que foram submetidos à
laringectomia foi de 40% e a incidência naqueles que além da radioterapia também passaram
por laringectomia foi de 80%.
Alkan S, et al., realizaram estudo prospectivo somente com homens com o intuito de
avaliar a incidência de disfunção na tireoide nos pacientes submetidos à laringectomia e
radioterapia para câncer de laringe, assim como analisar os fatores de risco para o
desenvolvimento de hipotireoidismo. A incidência de hipotireoidismo nesse estudo foi de
49,3%, 17,3% hipotireoidismo subclínico e 32% hipotireoidismo clínico. A dose de
radioterapia no grupo que desenvolveu hipotireoidismo foi de 6,070,35 Gy, enquanto no
grupo de eutireoideos a dose foi de 5,920,25 Gy (p<0,05). 40% dos pacientes tratados com
laringectomia parcial desenvolveram hipotireoidismo. 59% dos que passaram por
laringectomia total desenvolveram hipotireoidismo. A taxa de lobectomia e foi de 94,6% no
grupo de hipotireoidismo (análise univariada) (p=0,046).
VI.4. Hipotireoidismo após radioterapia para câncer de faringe
Wu YH, et al., avaliaram prospectivamente pacientes com câncer de nasofaringe. Os
pacientes foram acompanhados por uma mediana de 4,3 anos. 20,3%, 34,3%, 18,9% e 26,5%
dos pacientes estavam em estágio T1, 2, 3 e 4, respectivamente. Os pacientes foram
submetidos à radioterapia convencional, conformacional 3D e radioterapia fracionada
alterada, assim como quimioterapia concomitante ou sequencial. 20,8% dos pacientes
passaram por reirradiação. A incidência de hipotireoidismo subclínico nesse estudo foi de
13,72% e de hipotireoidismo clínico foi de 9,8%. A mediana para o desenvolvimento de
hipotireoidismo subclínico e clínico foi de 2,2 anos e 3,2 anos, respectivamente. A incidência
estimada de hipotireoidismo subclínico e clínico após o tratamento foi 9,7% e 5,3% em 3
anos, 15,7% e 9,0% em 5 anos e 20,5% e 19,1% em 10 anos. Na análise multivariada a idade
mais jovem (p=0,004) e radioterapia conformacional 3D (p=0,005) foram associados com um
maior risco de desenvolvimento do hipotireoidismo clínico.
24
Norris AA, et al., realizaram estudo com pacientes com diagnóstico de câncer de
orofaringe e tiveram o objetivo de determinar a incidência de hipotireoidismo após a
radioterapia. A radioterapia envolveu a região anterior e baixa do pescoço incluindo a
tireoide. A dose foi de 50 Gy. Os autores calcularam a incidência de hipotireoidismo para o
grupo que foi aferido o TSH (n=169) e o restante dos pacientes (n=390). A incidência de
hipotireoidismo após 5 anos foi de 31% para os pacientes sem dados de TSH e 54% para os
pacientes com dados de TSH.
Siala W, et al., estudaram retrospectivamente os fatores de risco para ocorrência de
toxicidade na tireoide após radioterapia para câncer de nasofaringe. 70,7% dos pacientes
receberam quimioterapia. Dos 24% pacientes que desenvolveram hipotireoidismo, 92%
primário (73% subclínico e 19% clínico) e 8% secundário (central). A taxa de hipotireoidismo
foi de 2,5, 18,1, 24,3 e 35% em 1, 3, 5 e 10 anos, respectivamente. Na análise univariada a
incidência de hipotireoidismo foi 19,8% em homens e 30,7% em mulheres (p<0,04).
25
VII. DISCUSSÃO
A literatura relata que hipotireoidismo representa um dos efeitos mais frequentemente
encontrado em pacientes tratados com radioterapia para câncer de cabeça e pescoço. Este
presente estudo revelou que, após a irradiação de pelo menos uma parte da glândula tireoide, a
incidência de hipotireoidismo total varia entre 17% a 54% com o tempo variando desde o
término do tratamento até 10 anos depois e após uma mediana de tempo de seguimento de
42,2 meses. As incidências de hipotireoidismo subclínico e clínico variaram entre 7,54% a
31,03% e 12,7% a 68,9%, respectivamente. É esperado que a incidência de hipotireoidismo
clínico e subclínico seja maior em pacientes submetidos à radioterapia para cânceres de
cabeça e pescoço quando comparados com a estimativa de risco de uma população normal
sem exposições prévias à radiação. Entretanto, não foi possível definir uma dose limite para o
desenvolvimento de hipotireoidismo neste estudo, uma vez que a indefinição da dose no
desenvolvimento do hipotireoidismo se deve à falta de uniformidade existente nos parâmetros
de dose usados, assim como no que diz respeito à definição de hipotireoidismo entre os
estudos.
Bakhshandeh M, et al. (E), os visualizaram diminuição na ecogenicidade da tireoide
através da ultrassonografia com Doppler após a radioterapia e inferiram que seria devido às
complicações decorrentes durante a terapia. Os resultados desse estudo mostram uma
diminuição do TSH após 10 frações de radioterapia, assim como um aumento significativo
nos níveis de T4 livre após 20 frações, sendo que essas alterações se mantiveram até o final
do tratamento. Os autores observaram também mudança na ultrassonografia indicativa de
tireoidite, o que poderia, mais tarde, levar ao surgimento de hipotireoidismo ou
hipertireoidismo. Além do dano decorrente da evolução da tireoidite, os autores concluíram
que haveria também o dano provocado diretamente por radiação na tireoide ou no hipotálamo
e hipófise, levando ao surgimento de hipotireoidismo primário e central, respectivamente.
Esse estudo mostrou que os resultados das mudanças ocorridas na tireoide após a radioterapia
não diferiam significativamente daqueles feitos quando se excluía os pacientes com câncer de
nasofaringe na análise, o que permite dizer que a radiação provoca disfunção tireoidiana
mesmo quando não é feita irradiação na tireoide.
No estudo realizado por Ronjom MF, et al., o risco de desenvolvimento de
hipotireoidismo foi de 19% em 2 anos e 26% em 5 anos, sendo que os autores estimaram que
95% dos eventos se desenvolveriam nos primeiros 5 anos após a radioterapia. Entretanto, a
incidência de hipotireoidismo nesse estudo foi um pouco menor em relação à verificada por
26
Bakhshandeh et al., que foi de 45% em uma população de 65 pacientes com um seguimento
mediano de 12 meses. A incidência maior de hipotireoidismo nesse último estudo pode ser
devida à realização de cirurgia. Ronjom MF, et al., também identificaram volumes de tireoide
menores em mulheres que apresentavam risco maior de desenvolver hipotireoidismo.
O estudo realizado por Tell R, et al., a incidência de hipotireoidismo foi de 17%, e os
autores observaram um aumento da incidência para 41% quando a cirurgia incluindo a
tireoide foi realizada. Os autores não encontraram correlação significativa entre uma dose
mais alta de radioterapia para o tumor e o risco de desenvolver hipotireoidismo, mesmo
sabendo que a dose irradiada é de suma importância para a ocorrência de hipotireoidismo.
Entretanto, quando os pacientes foram avaliados em grupos de irradiação unilateral e bilateral
do pescoço, foi encontrada uma diferença significante que permite dizer que o volume
irradiado é importante para o desenvolvimento de hipotireoidismo. Munyo-Estefan A, et al.,
relataram que o modo de tratamento, especialmente a ressecção cirúrgica, é o fator preditivo
mais importante para o desenvolvimento de hipotireoidismo (p=0,054).
Bakhshandeh M, et al. (N) e Koc M, et al., através de análises estatísticas verificaram
que a quimioterapia concomitante não possui nenhum efeito significativo sobre a ocorrência
de complicações na tireoide. Eles atribuíram também a dose de 38,5 a 44,3 Gy como
estimativa para o desenvolvimento de hipotireoidismo de qualquer tipo; no entanto, quando
foi considerado hipotireoidismo clínico, a dose estimada foi 60 Gy.
Na avaliação de Alterio D, et al., o sexo feminino foi associado a uma maior
incidência de toxicidade da tireoide, entretanto, eles ressaltam que as mulheres também
parecem ter o volume da tireoide menor que o dos homens. Koc M, et al., notaram que
embora estudos anteriores tenham concluído que o hipotireoidismo seja mais comum em
mulheres que em homens, eles não encontraram efeito estatisticamente significante entre
essas variáveis. Os autores não encontraram associação entre as variáveis relacionadas ao
tumor, como local, tamanho, estadiamento, estado linfonodal, diagnóstico inicial e duração do
seguimento, com um risco maior de hipotireoidismo. Como a dose de radiação para cada
paciente foi semelhantes nesse estudo, as correlações entre dose e hipotireoidismo não
puderam ser avaliadas nesse estudo.
Siala W, et al., concluíram que o gênero é um fator significativo para a ocorrência de
hipotireoidismo, tendo incidência de 30,7% nas mulheres e 20% nos homens (P=0,04).
Koc M, et al., concluíram através da análise uni e multivariada que cirurgia no
pescoço e dose de radioterapia para o pescoço não possuem impacto significativo sobre o
risco de hipotireoidismo subsequente. Os autores observaram também uma diminuição nos
27
níveis de TSH tanto dos pacientes submetidos à cirurgia, quanto dos que não foram;
concomitantemente a um aumento do T4 livre.
Na análise feita por Garcia-Serra A, et al., os pacientes que foram submetidos à
radioterapia no pós-operatório tornaram-se bioquimicamente hipotireoideos duas vezes mais
em relação aos que receberam radioterapia definitiva (80% em 5 anos versus 40% em 5 anos,
P < 0,0001 na análise multivariada).
O volume de tireoide irradiado parece ser um fator de risco para o desenvolvimento de
hipotireoidismo, uma vez que esta disfunção é mais comum se a altura do campo de radiação
é 7 cm (aproximadamente 65-70% do volume total da tireoide), segundo Alterio D, et al.
Diaz R, et al., analisaram volumes de tireoide com controles para idade e sexo e
demonstraram que o volume é um fator de risco, inferindo que indivíduos com volumes
menores de tireoide possuem risco aumentado para o desenvolvimento de hipotireoidismo
após a radioterapia.
No estudo realizado por Wu YH, et al., os principais fatores de risco para o
hipotireoidismo induzido por radiação identificados por eles foram: idade mais jovem (<30
anos), sexo feminino, técnicas de radiação específicas e estágio inicial T.
É extremamente importante o monitoramento constante e periódico de complicações
dos pacientes que passaram por tratamento de câncer. O hipotireoidismo induzido por
radioterapia é um efeito conhecido pela literatura. O paciente que é periodicamente assistido
após o término de tratamento com radioterapia, possui maiores chances de diagnosticar uma
disfunção na tireoide e tratá-la precocemente, evitando transtornos à vida do mesmo. A
dosagem de hormônios tireoidianos deve ser incluída nas avaliações feitas pelos pacientes
tratados para câncer de cabeça e pescoço pelo menos durante os primeiros cinco anos ap´´os o
tratamento, assim como um encaminhamento para o endocrinologista, caso seja notada
alguma alteração. Não se sabe ao certo qual o mecanismo exato do dano provocado pela
radiação nas células. No entanto, posula-se que a radiação ocasione danos diretos ao epitélio
glandular, interferindo na mitose das células, causando perturbação nos vasos, assim como
algumas reações imunes, como referido por Koc M, et al. em seus estudos. Muitas vezes o
acompanhamento rotineiro nos pacientes que após a radioterapia para câncer de cabeça e
pescoço é negligenciado pelo médico, o que pode ser devido à falta de conhecimento sobre a
importância da iatrogenia causada pela radiação sobre a tireoide, deixando de fazer os exames
necessários. Seria interessante a elaboração de um protocolo mostrando a importância do
acompanhamento periódico através de exames de função tireoidiana após o término da
radioterapia para os pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Essa vigilância constante
28
permitiria um diagnóstico precoce de hipotireoidismo evitando mais prejuízos à saúde do
paciente através da instituição de terapêutica eficaz imediata.
Os desenhos dos estudos incluídos nesta revisão não possuem tanta força metodológica. São
necessários estudos de maior impacto epidemiológico, prospectivos, randomizados e
controlados sobre o tema para que seja determinada a melhora forma de manejar esses
pacientes.
29
VIII. CONCLUSÕES
1. Os estudos avaliados apresentaram uma alta incidência de hipotireoidismo naqueles
pacientes submetidos à radioterapia isolada ou em combinação com outros tratamentos
para os cânceres de laringe, faringe e cavidade oral.
2. A ocorrência de hipotireoidismo pós-radioterapia é influenciada positivamente pelo
volume inicial da tireoide, pelo campo de irradiação, pela exposição a tratamentos
combinados e pela dose de radiação.
3. Esta revisão sugere que protocolos de provas de função tireoidiana devam ser
realizados periodicamente nesses pacientes no intuito de se observar um diagnóstico e
tratamento precoces da disfunção da glândula.
4. Estudos prospectivos com maior número de sujeitos devem ser realizados para
identificação de fatores de risco pré-tratamento que auxiliarão na predição prognóstica
da incidência do hipotireoidismo.
30
IX. SUMMARY
Introduction: The oral cavity and larynx cancers are the 5th and 7th most incident in males
estimated for the year of 2014, respectively. The head and neck cancer treatment can be done
with surgery, isolated or combinated radiotherapy; choosing will depend on tumor staging,
resectability and localization, besides approaches that aims organ preservation. Complications
can be early or late. Radiotherapy can lead to thyroid disfunction, specially when it's done on
the inferior neck region, resulting in primary hypothyroidism. Objectives: Evaluate
hypothyroidism incidence in adult patients submitted to radiotherapy as a part of the treatment
for head and neck, above all larynx, pharynx and oral cavity cancers as well as the incidence
according to the tumor localization. Evaluate the relation between radiation dosage and
development of hypothyroidism. Methods: Systematic review of prospective and
retrospective studies indexed on PubMed, Cochrane and Science Direct databases
(January/2004 - May/2014). Results: 158 studies were identified in the literature and 17
articles were included in this review. Discussion: Overall incidence of hypothyroidism ranged
between 17% and 54% after a follow up time median of 42,2 months in the studies included
in this review. The limit of the dose for hypothyroidism development is still undefined. More
studies are necessary to evaluate the incidence of hypothyroidism according with the stricken
region. Conclusion: Studies have shown a high incidence of hypothyroidism after treatment
for head and neck cancer, especially larynx, pharynx and oral cavity cancers, but more studies
are needed to evaluate the variation of these incidence with dose ofradiation.
31
X. REFERÊNCIAS
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