Upload
dangdien
View
223
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
HIV behandling og langtidstoksisitet
Anne Maagaard,
NFIM/NFMM Vårmøtet 2010.
Nukleosid reverse
transcriptase
inhibitors (NRTI)
Adapted from Emilio A. Emini, The International AIDS Vaccine Initiative
Non-nukleosid
reverse
transcriptase
inhibitors (NNRTI)
Infected cellProtease inhibitors
(PI)
Integrase inhibitors
Entry inhibitors
T20, CCR5 ant.
HIV-medikamenter: angrepspunkt
AM07
Moderne effektiv HIV-behandling har ført til:
Palella FJ et al., N Engl J med 1998; 338:853-860
Mack KA, Ory MG. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33(suppl 2):S68-S752.
Zingmond DS, et al. Am J Public Health. 2001;91:1117-1120.
5 x økning HIV-positive over 50 år fra 1990 til 2000 (CDC)
AM2008
> 50 år
< 50 år
2015: trolig 50% HIV+ > 50 år
Økt overlevelse har ført til:
• Eldre økt morbiditet og forekomst av risikofaktorer
• Økt risiko for langtids bivirkninger
AM2010
• HIV: prematur aldring:
utmattelse av immunsystemet → ”immunalderdom”
mitokondriedysfunksjon
akkumulasjon lamin A
Guaraldi G et al., CID 2010; 49:1756-1762.
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
MYOPATI
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
MYOPATI
POLYNEVROPATI
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
MYOPATI
POLYNEVROPATILAKT-ACIDOSE
HEPATOSTEATOSE
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
Syndrom bestående av
lipodystrofi, hyperlipidemi
og insulinresistens hos
HIV-pasienter behandlet
med protease-hemmere.
Andrew Carr, et al., Lancet,
1998, AIDS 1998
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
MYOPATI
POLYNEVROPATILIPOATROFI
LAKT-ACIDOSE
HEPATOSTEATOSE
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
MYOPATI
POLYNEVROPATILIPOATROFI
LAKT-ACIDOSE
HEPATOSTEATOSE
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
MYOPATI
POLYNEVROPATILIPOATROFI
LAKT-ACIDOSE
HEPATOSTEATOSE
INSULIN RESISTENS
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
ØKT KARDIOVASKULÆR RISIKO
MVC
Friis-Møller et al., NEJM, 2003; 393:1193-2003;
Friis-Møller et al,. AIDS, 2003; 17:1179-1193;
Vittecoq et al., Lancet, 1998; 351:1959;
Jütte et al,. AIDS, 1999; 13:1796-1797.
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
ØKT KARDIOVASKULÆR (CVD) RISIKO
DAD: PI assosiert med økt risiko for
CVD, hovedsakelig knyttet til
dyslipidemi
MVC
DAD Study Group; NEJM, 2007; 356:1723-1735
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
ØKT CVD RISIKO (?)
ABC:
↑ IL-6
↑ hs-CRP
↑ vaskulært superoxid
↓ endotelial nitric oxidase synthase (eNOS)
Trombocytt aggregering
ABC og ddI:
Interaksjon leukocytter og endotelceller
MVC
DAD Study Group, Lancet, 2008; 371:1417-1426
Dyslipidemi
Persisterende
immunaktivering
Hjerte/kar sykdom: Risikofaktorer
Røyking
Familiær
disposisjon
Kjønn
Alder
Hjerte/kar
sykdom
Forandret fettfordeling
Insulin resistens
Diabetes mellitus
Hypertensjon
Viremi, virale peptider
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
Nyretoksisitet:
Tubulo-interstitiell nefritt
Fanconi sydrom
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
Nyretoksisitet:
Tubulo-interstitiell nefritt
Fanconi sydrom
Krystalluri
IDV MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
IDV
Sanns. tubulær Glomerulær
Protein/kreatinin
ratio (uPKR)
> 50 mg/mmol > 50 mg/mmol
Albumin/kreatinin
ratio (uAKR)
< 30 mg/mmol > 30 mg/mmol
Samarawickrama et al., poster 737, CROI, 2010
MVC
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
TAP AV BENTETTHET
MVC
HIV og ben
Osteopeni ca 3x mer prevalent HIV vs HIV-negative
Multifaktoriell etiologi:
Tradisjonelle risikofaktorer:
Hypogonadisme
Lav BMI
Røyking
Alkohol
D vitamin mangel
Brown et al., AIDS, 2006;20:2165-2174
HIV og ben
Osteopeni ca 3x mer prevalent HIV vs HIV-negative
Multifaktoriell etiologi:
HIV relaterte risikofaktorer:
Stimulerer osteoklast aktiviteten:
HIV virale proteiner (Vpr, gp 120)
Inflammasjonscytokiner (TNF-α, IL-6)
ART (indusere osteoclastogenese, hemme
benmineralisering)
Brown et al., AIDS, 2006;20:2165-2174
Author, y N duration
(wks)
ART-type Study outcomes
Gallant, 2004 602 144 TDF vs. d4T Spine :TDF-2.2% ; d4T:-1.0%
Hip : TDF: -2.8%; d4T:-2.4%
Tebas, 2007 157 96 NFV vs EFV 2.5% decrease in total BMC ;
NFV=EFV
Bonnet, 2007 74 36 PI vs non-PI 0.8% decrease in lumbar BMD
Brown, 2009 106 96 LPV/r vs
AZT/3TC/EFV
2. 5% loss in total BMD;
LPV/r=EFV
Duvivier, 2009 71 48 PI vs Non-PI Spine: -4.1% , Hip: -2.8%
van Vonderen,
2009
50 104 AZT/3TC/LPV/r v
NVP/LPVr
Fem Neck: -6.3% vs. -2.3%
Spine: -5.1% vs. -2.6%
Moyle, 2009 385 48 TDF vs. ABC
With EFV
Hip: ABC: -1.9%; TDF: -3.6%
Spine: ABC: -1.6%; TDF -2.4%
BMD Loss with ART-initiation: ~2-6% at 48-96 weeks
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
TAP AV BENTETTHET
VITAMIN D MANGEL
MVC
Vitamin D syntese og metabolisme:
7-dehydrokolesterol
Previtamin D3
25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D
1,25 (OH)2 Vitamin D
1α hydroxylase
Vitamin D3 Vitamin D2
25 hydroxylase
1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D
25 hydroxylase
25 hydroxylase
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
TAP AV BENTETTHET
VITAMIN D MANGEL
MVC
7-dehydrokolesterol
Previtamin D3
25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D
1,25 (OH)2 Vitamin D
1α hydroxylase
Vitamin D3Vitamin D2
25 hydroxylase
1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D
25 hydroxylase
25 hydroxylase
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
TAP AV BENTETTHET
VITAMIN D MANGEL
MVC
7-dehydrokolesterol
Previtamin D3
25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D
1,25 (OH)2 Vitamin D
1α hydroxylase
Vitamin D3Vitamin D2
25 hydroxylase
1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D
25 hydroxylase
25 hydroxylase
Bivirkninger og langtidstoksisitet:
AM2010
ZDV
1987
ddI
1991
ddC
1992 1994
d4T
1995
SQV
1998
ABC
EFV
2000
LPV
2001
TDF
2003
ATV
2006
DRV RAL
2008 2010
TAP AV BENTETTHET
VITAMIN D MANGEL
MVC
7-dehydrokolesterol
Previtamin D3
25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH)2 Vitamin D
1,25 (OH)2 Vitamin D
1α hydroxylase
Vitamin D3Vitamin D2
25 hydroxylase
1α 24, 25 (OH)2 Vitamin D
25 hydroxylase
25 hydroxylase
Oppsummering:
Økt risiko for cardiovaskulær sykdom relatert til HIV per se,
behandling med PI (dyslipidemi). ddI og ABC siste 6 mnd.(?)
Liten risiko for nefrotoksisitet (TDF), som regel reversibel
Nedsatt bentetthet x 3 mer hyppig enn i normalbefolkningen
Regelmessig screening for komorbiditet
Kartlegging av risikofaktorer før behandlingsstart
AM2010
Oppsummering:
Individer med HIV lever lenge og blir gamle
Betydning av prematur aldring
Økt risiko bivirkninger
Livsstilsfaktorer
Sannsynlig samspill mellom HIV og medikamenttoksistet
Økt fokus på HIV-behandling og komplikasjoner
AM2010