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Hormonothérapie chez la femme âgée atteinte de cancer

Dr Danièle AVENIN

UCOG Paris IDF Est

DIU 2017

Épidémiologie du cancer du sein en France métropolitaine

• Incidence estimée en 2012 :48 800 nx cas• Premier cancer chez la femme

• Fréquence• 2.3x celle du colon ou du rectum• 2.3x celle de l’utérus (col et corps)• 7x celle de l’ovaire

• 50 % des cancers de la femme 75 ans

• Considéré comme un des cancers de meilleur pronostic• Première cause de décès par cancer chez la femme

• >10 000 décès par an• 18% des décès par cancer

Institut de veille sanitaire

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Épidémiologie du cancer du sein en France métropolitaine

• Nombre de nx cas de cancer du sein estimés en 2012 = 48 763.

• Âge moyen au diagnostic en 2012 = 63 ans.

• Taux d’incidence (standardisé monde) en 2012 = 88,0 pour 100 000 femmes.

• Nombre de décès par cancer du sein estimés en 2012 = 11 886.

• Taux de mortalité (standardisé monde) en 2012 = 15,7 pour 100 000 femmes.

• Âge moyen au décès en 2012 = 72 ans.

• La survie nette des patientes diagnostiquées entre 1989 et 2004 est de :- 97 % à 1 an- 86 % à 5 ans.- 76 % à 10 ans.

Évolution de l’incidence estimée du cancer du sein de 1980 à 2005en France (d’après Francim, InVS, Hospices civils de Lyon)

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Incidence et mortalité spécifique par cancer du sein selon l’âge

Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVS 2011

Traitement : INCa 2011

Tranche âge0-14 15-49 50-64 65-74 75-84 85 et + Total

Incidence 0 10 401 20 89110 859(20,5%)

7 546(14,2%)

3 344(6,3%)

53 041

Mortalité0 1 055 2 987

2 138(19%)

2 757(24%)

2 421(21%)

11 358

Incidence et mortalité du cancer du sein (en 2011)

• Le taux d’incidence augmente fortement après 49 ans, il est maximum chez les 65-74 ans

• 40% des femmes ont 65 ans et plus,

• 64% des femmes décédées d’un cancer du sein ont plus de 65 ans (9% ont moins de 50 ans)

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Cancer du sein de la femme âgéefacteurs pronostics

• Considéré comme étant de meilleurs pronostic

Est-ce une réalité?

Cancer du sein: généralités

• Le diagnostic souvent fait à un stade avancé

• Diagnostic fréquent par auto- palpation (> 80%) :• modification du mamelon, rétraction cutanée,• nodule avec infiltration cutanée

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Taille tumorale

Moins de 70

ans

Plus de 70

ans

Plus de 80

ans

Tumeur

T3,T4

10% 24% 34%

Tumeur de plus grosse taille

- Prise en charge plus tardive

-Arrêt du dépistage à 75 ans

Gollodgo,cancer 2000

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Envahissement ganglionnaire

• Moins d’atteinte ganglionnaire

• Études rétrospectives

• Etudes discordantes

• Curages souvent non faits chez FA

Moins de 70 ans Plus de 70 ans

50.8% 41.9%

Fischer Br J Cancer 1997

Particularités anatomopathologiques1. Type histologique

• Canalaire :60% (80% chez la femme jeune)• Lobulaire: 15% (10% chez la FJ)• Mucineux, colloïde, papillaire: moins rares

2. Grade histopronostic: SBR• Souvent moins de grade III ( 23% VS 46% avant 4Oa)

3. Indice de prolifération: Ki67• Souvent plus faible < 10 %

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CARACTERISTIQUES DU CANCER DU SEIN DE LA FEMME AGEE

● TYPE HISTOLOGIQUE– FREQUENCE DES FORMES MUCINEUSES (9%) ET DES

FORMES PAPILLAIRES

– MOINDRE FREQUENCE DES MEDULLAIRES ( forme proliférante ) ET DES INFLAMMATOIRES

– 14% DE FORME LOBULAIRE vs 10% CHEZ LA FJ

– PEU DE CIS

Yancik,cancer 1989

SEER 1990-2000cancer du sein>20 ans

Grann Cancer 2005

PLUS DE POSITIVITE DES

RECEPTEURS HORMONAUX

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Particularités anatomopathologiques• Recepteurs hormonaux

• Moins de 20% de RH négatifs

• Surexpression du gène HER2• Environ 10%

INTERET THERAPEUTIQUE DE CES 5 FACTEURS DONC BIOPSIE ++ .

Classification moléculaireclassification en sous types• Luminal A: RH+,HER2-,Ki67 faible

• Luminal B: RH+, HER2-, Ki67 fort

• HER2: RH-, HER2+, haut grade

• Triple négatif: RE-, RP-, HER2-, Ki fort, haut grade

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• L’HISTOLOGIE

�BIOPSIES

Diagnostic de certitude

Déterminer le pronostic du cancer du sein etle risque de mortalité spécifique par cancerdu sein

• • Utilisation de facteurs pronostiques :• -Taille• – N• – Grade• – RH• – Her2

• • Adjuvant online : mauvais outil pour lespatientes agées. Ne doit pas être utilisé

• • Pas d’outil spécifique pour femme âgée• • En cours de validation, le grade génomique

par essai clinique spécifique femme âgée en France: etude ASTER

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Signatures génomiques

• Oncotype DX: 6 gènes +5• Mammaprint: 70• Prosigna:50+8• Endopredict:8+3

• Le score de recidive de oncotype DX de 28:• Risque sur 10 ans de métastase à distance à 10 ans

de 17 à 18 % avec 5 ans de traitement endocrinien

• Traitement locoregionnal• Chirurgie• Radiothérapie

• Traitement général• Chimiothérapie• Hormonothérapie• Thérapie ciblée

PRINCIPES GENERAUX DU TRAITEMENT

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Score gériatrique ou EGA

• Oncologues et gériatres ne voient pas le même type de personnes âgées atteintes de cancer.

• L’oncologue voit des PA plus jeunes plus valides, estimés capables par le médecin traitant ou la famille de recevoir un traitement

• Les gériatres exercent dans des structures qui reccueillent les patients les plus âgés, les plus dépendants, qui possèdent le plus de comorbidités et de syndrômes gériatriques tels que les démences

• Population très hétérogène impliquant une prise en charge oncologique liée à une prise en charge gériatrique

CGA

• Contribue à prédire l’espérance de vie• La tolérance des traitements• Établir un plan de soins• Mise en place d’aide prenant en compte les pb

medico- psychologiques et sociaux

• Peut aider au suivi évolutif• Détecter une alteration de la santé• Proposer des interventions gériatriques en vue du

trait carcinologique

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CGA

• Dans la littérature , la CGA a demontré son efficacité en terme de survie quand des prises en charge gériatrique sont effectuées

• Augmentation de la survie• Prévention des hospitalisations• Prévention des institutionnalisations• Prévention des syndromes gériatriques• Reconnaissance des troubles cognitfs• Qualité de vie

chirurgie

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Traitement chirurgicalcancer du sein de la femme âgée

• L’âge n’est pas une contre-indication chirurgicale

• Peu de complications anesthésiques lors des interventions de cancers du sein

• Impact des comorbidités sur la morbi-mortalité

• Apport du « ganglion sentinelle » limitant les curages

Samain et al. Crit Rev Oncol Hematol 2003

Ramesh, Cancer 2005

• Risques iatrogènes psychologiques et fonctionnels

- détresse liée au cancer

- image corporelle de la mastectomie

- complications :

- infection site opératoire

- lymphocèle

- périarthrite scapulo-humérale

Chirurgie cancer sein après 70 ans

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Chirurgie du cancer du sein de la femme âgée

• Les FA souhaitent beneficier de l’information et de la liberté de choix autant que les FJ

• La chir conservatrice améliore l’image corporelle (niveau 1 grade A) et la qualité de vie et doit être proposer quand carcinologiquement réalisable (accord d’expert)

• la reconstruction mammaire est faisable chez la patiente âgée niveau 3 grade c

Mastectomie vs tumorectomie et tam

• 263f> 70 ans

• Rechutes locorégionales: 13% vs 24%

• Métatastases: 21% vs 5%

• Décès par cancer :41% vs 25%

• tous décès confondus; 81% vs 76%

Fentiman. EJC 2003

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Curage axillaire chez la femme âgée• Morbidité induite

• Réduction du risque de récidive modeste

• À visée pronostique

• curage en cas de ganglion palpable sinon abstention

• T1T2,N0,RH+: taux de rechute ganglionnaire sans prélèvement axillaire est inférieur à 3% sans impact sur la SG et la SSR

• Abstention d’exploration peut se discuter en fonction de l’EGS et de l’espérance de vie (accords d’experts)

Radiothérapie

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La radiothérapieune optimisation du traitement locorégional

20

40

60

80

100

5

%

00

85,2 %-0,2 % (DS 1,1)

85,5 %

15

-0,2 % (DS 1,6)60,8 %

61,0 %

Années

71,0 %

72,4 %

1,4 % (DS 1,5)

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Estimation actuarielle et DS

- Chirurgie conservatrice et RT- Mastectomie

Fisher et al. NEJM 2002 Peto et al. 5th EBCTG 2000

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Réel impact de la radiothérapie après traitement chirurgical conservateur - cancers du sein invasifs pN+

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), The Lancet 2005

- 33.4%

Rechute Locale Mortalité à 15 ans

↓ du RR de 70% ↓ de 7,1%

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Radiothérapie hypofractionnée

• Contrôle local identique au schéma conventionnel, 40 gy/15f vs

50gy/25f

• Toxicité cutanée tardive

• Réserver cette technique au patients fragiles, avec une espérance de vie limitée du fait des comorbidités ou du statut fonctionnel.

• Une polychimiothérapie comportant au moins deux cytotoxiques est supérieure

à une monothérapie

• L’efficacité est plus marquée c/o les femmes jeunes et les patientes ayant un

envahissement ganglionnaire

• Ce bénéfice reste signicatif chez les femmes de plus de 50 ans

Chimiothérapie

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chimiotherapie

• KS, RH+, HER2- et Esperance de vie < 5 ansPas de chimiothérapie indiquée

• Si >5 ans• Adjuvant on line (tient compte des comorbidités)• Predict (tient compte du statut HER2)• Pas de chimio si bénéfice en survie globale à 10 ans < 3%• Chimio recommandée si > 5%

chimiotherapie

• EGS++++

• Toxicités des traitements

• Chimio adj :

• 13 à 24% hospit avec declin sur le plan

fonctionnel et

• QOL c/o 30 à 60 % des patientes

(Barcenas et coll ,JCO 2014)

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L’hormonothérapie

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Hormonothérapie

• Tamoxiféne molécule de référence

• Supplanté par les antiaromatases chez la femme ménopausée

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Mécanisme d’action

Indications

• L’hormonothérapie est un des 3 traitements systémiques des cancers du sein.

• Elle n’est indiquée que pour les patientes qui ont un taux positif de récepteurs d’œstradiol

• et/ou de progestérone

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Taux de RHfacteur prédictif de l’hormonosensibilité

• Conférence de consensus , washington, 1980• En phase métastatique

• RH < 6 fmol/mg � TR 6%

• RH >100 fmol/mg �TR 80%

• En phase adjuvante• Données maigres , rétrospectives et exploratoires

Quantification des recepteurs

• Aucun score validé• En France taux positif si RH > 10%• Sous hormonothérapie, la survie pourrait être

différente selon quatre sous groupes• RE+/RP+ >RE+/RP- > RE-/RP+ > RE-/RP-

• En l’absence d’hormonothérapie valeur pronostique faible des RP

• SABCS 2006, 335 patientes; RE en tertiles valeur predictive et RP valeur pronstique

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Quantification des RH

• Mesures biochimiques en fmol/mg de protéines• IHC

• mentionne un pourcentage moyen de cellules tumorales marquées

• Une intensité de marquage• Score chiffré d’Allred de 1 à 10• Analyse délicate, souvent mise à défaut• Nécessite des contrôles qualité

• Bonne corrélation biochimie et IHC• Meilleure valeur pronostique et prédictive de l’IHC

Indications de l’hormonothérapie

• Après la découverte d’une rechute, parfois locale, souvent dans d’autres organes que l’on distingue en «viscéral» et «non viscéral»: l’hormonothérapie de la phase métastatique.

• Après la fin du traitement locorégional : hormonothérapie adjuvante qui a pour but la prévention des rechutes

• Avant la prise en charge locorégionale: hormonothérapie néo adjuvante qui est réalisée dans 2 circonstances particulières:

• La tumeur primitive est trop grosse: L’hormonothérapie tente dediminuer la taille dans le but d’augmenter les chances de conservation mammaire.

• Contre indication chirurgicale liée aux comorbidités ou à l’état général de la patiente.

• En cas de rémission objective, l’association d’une hormonothérapie à une radiothérapie pourrait éviter l’exérèse chirurgicale si celle ci est difficilement réalisable

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Traitement adjuvant du cancerdu sein• Efficacité du Tamoxifène sur les• tumeurs RE+:• – Méta analyse réduction de la mortalité• d’environ 30% à 15 ans• – Diminution du risque de récidive, de• rechute locale et de cancer contro lateral• – Sans augmentation de la mortalité• d’autres causes• – Bénéfice quelque soit l’âge• – Bénéfice chez N+ et chez les N

Anti aromatases

• Quatre études montrent :

• un bénéfice sur la survie sans récidive

• un meilleurs profil de tolérance mais perte minérale osseuse provoquée par la déplétion oestrogénique

• Une diminution significative du risque de cancer du sein controlatéral

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2 à3 ans 5ans 7 ans

ATAC Tamoxifène 20 mg/j

Anastrozole 1 mg/j

Tamoxifène 20 mg+Anastrozole1mg

BIG-FEMTA Tamoxifène 20 mg/j

Létrozole 2,5 mg/j

Tamoxifène 20mg Létrozole 2,5 mg

Létrozole 1 mg/J Tamoxifène20mg

TEAM Tamoxifène 20 mg/j

Exémestane 25 mg/j

MA 17 Tamoxifène 20 mg/j placebo

Tamoxifène 20 mg/j Létrozole2,5mg

ARNOITA

Tamoxifène 20 mg/j

Tamoxifène 20 mg Anastrozole 1mg/j

IES Tamoxifène 20mg/

Tamoxifène 20 mg Exemestane 2,5 mg

AI adjuvant: stratégies thérapeutiques

ATAC

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ATAC resultats

ATAC toxicités

anastrozole tam p

Cancer de l’endometre

0,1 0,7 0,007

Ischemie cerebrale 1,1 2,3 0,001

Thrombo embolie 2,2 3,8 0,001

Douleurs osteoarticulaies

30,3 23,7 0,001

fractures 7,1 4,4 0,001

Bouffées de chaleur

35 43 0,001

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Effets spécifiques des antiaromatases

• Troubles osteo-articulaires

• Arthromyalgies• Cardiovasculair

es

• cognition

• Symptômes gyneco et saignements vaginaux

• Effets thromboemboliques

• Cancer de l’endomètre

ATAC:conclusions

• Anastrozole est plus efficace que TAM(DFS, TTR, réduction cancer sein controlatéral)

• Anastrozole diminue : risque c.endomètre, acc thrombo-emboliques,acc

cérébrovasculaires, pertes et hémorragies

vaginales, bouffées de chaleur

• mais augmente ostéoporose et fractures

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Exemestane versus anastrozole

• Etude de phase III controlée et randomisée MA 27 du NCIC CTG

• 7576 femmes • Age median64,1 ans• EFS à 4 ans 91% pour exemestanevs 91,2% pour

anastrozole

• SSR et SG identiques• 31,6% ont stoppé le trait

• Evènements indésirables• Maladie concomitante• Retrait de consentement

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Traitement adjuvant : recommandationsSIOG• • Il n’y a pas de relation entre l’âge et l’efficacité de

l’hormonothérapie

• • Les AA sont plus efficaces: mais il faut considérer les effets secondaires respectifs en fonction des comorbidités

• • TAM ou AA en première intention• • Après 2-3ans de TAM, switch éventuel pour AA• • L’absence d’hormonothérapie est une option pour

les petites tumeurs pT1a1b ou si co morbidités importantes

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Efficacité des Inhibiteurs del’aromatase en adjuvant• • 5ans d’IA diminuent le risque derechute de 23 % comparativement à 5ans de TAM

• • mais la survie globale n’est passignificativement augmentée

• • 2 ans de TAM puis 3 ans d’AI diminuede 40% le risque de rechute par rapport à 5ans de TAM

• • Même efficacité chez la femme âgée

Hormonotherapie en phase métastatique

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Localisations des metastases

• Os: 20-50%

• Tissus mous: 30-60%

• Pleuropulmonaire : 20-40%

• Foie : 0-30%

Intervalle libre depuis le diagnostic• Moins de 5 ans : 30-42%

• Plus de 5 ans : 56%

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recommandations

• En phase métastatique, RH+ ,il est recommandé de débuter par une hormonothérapie sauf en cas de crise visérale

Tamoxifène en phase métastique

• Posologie: 20 mg /j

• 20 à 30% de réponse, 20% de stabilité

• 45 à 50% de bénéfice clinique

• Temps de progression 7 à 8 mois

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Anti-aromatases en phase métastatique

• IA non stéroidiens et stéroidiens

• Efficacité équivalente des IA entre eux

• IA plus efficaces que le Tam

• Pas d’amélioration de la survie par rapport au Tam

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Hormonothérapie en phase néoadjuvante

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Traitement néoadjuvant

• Le Letrozole ou l’Anastrozole • Durée 4 à 6 mois• Essai IMPACT;PO24• CS localement avancé et/ou contre indic à la chimio• Augmentation du taux de réponse• Augmentation du tx de conservation mammaire

Traitement chirurgical ou hormonothérapie première• Revue cochrane : 5 essais randomisés dont 1423 FA

• Hormonothérapie exclusive sans Chir: échappement constant

• Augmentation du TR ou PD (x 4 )pour le Tam seul• Pas de différence en survie globale

• Hormonothérapie Néo-adjuvante: Modifie le Tt chirurgical

• Réduction de 30% à 50% de la tumeur après 6 mois de Tt:

Tamoxifene (Salmon, Eur J Surg Oncol 2003); Anastrozole(Cataliotti, Cancer 2006) ; Letrozole (Eiermann, Ann Oncol 2001)

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Hormonotherapie et HER2

• 10 à 15 % des cancers du sein surexpriment HER2• 50% des tumeurs HER2+ expriment des RH• En phase métastatique , ce groupe répond mal à

l’hormonothérapie en comparaison des HER2-selon une meta analyse de 12 études et 2379 patientes( RR=1,42; p< 0,00001) quelle que soit l’hormono utilisée

• Aucun type d’hormonothérapie n’a montré sa supériorité à un autre en cas de surexpression de HER2 en situation adjuvante ou neoadjuvante