HORMONY I MECHANIZMY ICH DZIAŁANIA

2

KLASYCZNA DEFINICJA HORMONU

Hormon (gr. - ορμόνη) jest przekaźnikiem chemicznym. Może być nim każda cząsteczka sygnalizująca, wytwarzana przez gruczoł dokrewny i transportowana do odległego narządu docelowego przez układ krążenia regulująca funkcje fizjologiczne i behawioralne.

Funkcje hormonów mogą pełnić:

Związki białkowe i peptydy Pochodne aminokwasów SteroidyPochodne kwasu arachidonowego Gazotransmitery (NO, CO, SH2)

4

NA WYDZIELANIE HORMONÓW I ICH STĘŻENIE WE KRWI MOGĄ MIEĆ WPŁYW:

Czynniki endogenne:1) Hormony tej samej osi hormonalnej (sprzężenia zwrotne hormon↔ hormon)2)Inne hormony3)Sygnalizacja nerwowa4)Zmiany środowiska wewnętrznego (osmolarność, pH, pCO2, pO2, stężenie elektrolitów; sprzężenia zwrotne elektrolit ↔ hormon)5)Substraty (sprzężenia zwrotne substrat ↔ hormon)6)Rytmogeneza kontrola chronotropowa- oscylacje, pulsacje, rytm okołodobowy, rytm sen – czuwanie, cykl menstruacyjny, rytm sezonowy, rytm rozwojowy (dojrzewanie, starość

Czynniki egzogenne:1)Związki farmakologiczne (leki)2)Czynniki środowiska (np. światło, temperatura, stres)

5

REGULACJA KOMÓREK PRZEZ HORMONY JEST OPARTA NA SPRZĘŻENIACH ZWROTNYCH

CZYNNIK REGULUJACY

CZYNNIK REGULOWANY

–

Sprzężenie ujemne w

stanie spoczynku

Sprzężenie dodatnie w

stanie spoczynkuCZYNNIK

REGULUJĄCY

CZYNNIK REGULOWANY

+

6

REGULACJA KOMÓREK PRZEZ HORMONY JEST OPARTA NA SPRZĘŻENIACH ZWROTNYCH

CZYNNIK REGULUJĄCY

CZYNNIKREGULOWANY

Sprzężenie ujemne w stanie

pobudzenia

Sprzężenie dodatnie w stanie

pobudzenia

CZYNNIKREGULUJĄCY

CZYNNIK REGULOWANY

++

++

Czynnikzewnętrzny

++

__

7

+ +Hormon Efekt(insulina) (metabolizm)

REGULACJA WYDZIELANIA HORMONÓW - PRZYKŁADY SPRZĘŻEŃ ZWROTNYCH

Stabilizacja poziomu glukozy we krwi - sprzężenie ujemne

Bodziec (glukoza)

Regulacja wydzielania estradioluprzez hormon luteinizujący - sprzężenie dodatnie

Efekt 2 (owulacja)

+ Efekt 1 (estradiol)

+Bodziec

(LH)+

MIEJSCEM DZIAŁANIA HORMONÓW MOGĄ BYĆ WSZYSTKIE NARZĄDY I KOMÓRKI

ORGANIZMUPrzykładowo:Inny gruczoł dokrewnyMózg, Serce,Nerki, Przewód Pokarmowy, Tkanka tłuszczowa,Skóra

KAŻDY HORMON DZIAŁA POPRZEZ SPECYFICZNE DLA SIEBIE RECEPTORY

PODSTAWOWE POJĘCIA

Receptor - białko rozpoznające ligand Ligand - czynnik rozpoznawany przez receptor i wiążący się z receptorem Agonista - ligand aktywujący receptor Antagonista - ligand inaktywujący receptor

10

„BOTTLE NECK EFFECT”ZBIEGANIE SIĘ DZIAŁANIA LIGANDÓW W

KOMÓRCE

R1

R2

R3

R4

R5

Przekaźnik II rzęducAMP

R6 R

7

Kaskada sygnałowa

Przekaźnik II rzęduIP3

Przekaźnik II rzęducGMP

KAŻDY HORMON WYWIERA WIELOSTRONNE DZIAŁANIA –REDUNDANCJA UMOŻLIWIA OPTYMALNE DOSTOSOWANIE ORGANIZMU DO ZRÓŻNICOWANYCHZMIAN SRODOWISKA

WEWNĘTRZNEGO I ZEWNĘTRZNEGO

12

Typy działania hormonówTypy działania hormonów

Intrakrynne Intrakrynne

Neuroendokrynne Neuroendokrynne

Autokrynne Autokrynne

Endokrynne Endokrynne

Parakrynne Parakrynne

13

WRAŻLIWOŚĆ NA HORMON ZALEŻY OD LICZBY RECEPTORÓW

W PRZYPADKU RECEPTORÓW BŁONOWYCH REDUKCJA LICZBY

RECEPTORÓW MOŻE BYĆ KOMPENSOWANA

ZWIĘKSZENIEM STĘŻENIA HORMONU. NIE JEST TO MOŻLIWE W PRZYPADKU

RECEPTORÓW JĄDROWYCH

15

Typy receptorówTypy receptorów

2. Wewnątrzkomórkowe2. Wewnątrzkomórkowe

1. Błonowe1. Błonowe

Receptory katalityczne

Receptory związane z kanałami jonowymi

Receptory działające poprzez system wtórnych przekaźników

Hormony wnikają do komórek i wiążą się z receptorami obecnymi w:

cytoplazmie

jądrze komórkowym

Hormony nie wnikają do komórek, ale wiążą się z receptorami

w błonie komórkowej

16

Charakterystyka działania hormonówCharakterystyka działania hormonów

Specyfika tkankowa zależna od obecności receptorówSpecyfika tkankowa zależna od obecności receptorów

Wieloetapowa amplifikacja sygnałówWieloetapowa amplifikacja sygnałów

Działanie poprzez system przekaźników II rzęduDziałanie poprzez system przekaźników II rzędu

Koordynacja przeciwstawnych procesów komórkowych Koordynacja przeciwstawnych procesów komórkowych

Współdziałanie hormonów w regulacji szlaków metabolicznych Współdziałanie hormonów w regulacji szlaków metabolicznych

Mechanizmy kontrolujące czas trwania odpowiedziMechanizmy kontrolujące czas trwania odpowiedzi

17

HORMONY MOGĄ WYWOŁYWAĆ NIESWOISTE

ODPOWIEDZI HORMONALNE

- Mutacja genu hormonu lub receptora- Zbyt wysokie stężenie hormonu

18

PRZYKŁADY NIESWOISTYCH ODPOWIEDZI HORMONALNYCH

STAN KLINICZNY

HORMON WYDZIELANY W

NADMIARZE

NIESWOIŚCIE POBUDZANY RECEPTOR

OBJAWY

Dzieci matek z cukrzycą

źlekontrolowaną

Nadmierne wydzielanie insuliny

u płodu spowodowanehiperglikemią

IGF duży płód

Guzy wytwarzające

IGFIGF insuliny hipoglikemia

Guz wytwarzający

GHGH prolaktyny

mlekotok, brak miesiączki,

bezpłodność

Choroba Addisona

-MSH ciemna skóra

Niedo- czynność tarczycy

TSHLH, FSH przedwczesne

dojrzewanie

ACTH

19

PRZYKŁADY SCHORZEŃ SPOWODOWANYCH INTERAKCJĄ

PRZECIWCIAŁ Z RECEPTORAMI

STAN KLINICZNYRECEPTOR DOCELOWY

MECHANIZMDZIAŁANIAPRZECIWCIAŁ

OBJAW

CHOROBA GRAVESA

dla TSHNaśladowaniedziałania TSH Nadczynność

tarczycy

Myasthenia gravis dla ACh

Destrukcja receptorów Osłabienie

mięśni

Cukrzyca niezależna od insuliny

dla insulinyZa mało

czynnych receptorów

Oporność na insulinę

Oporność jajników na działanie gonadotrpin

dla FSHHamowanie

wiązania FSH

Brakmiesiączki

20

OTYŁOŚĆ JEST CZĘSTĄ PRZYCZYNĄ OPORNOŚCI NA INSULINĘ

OTYŁOŚĆ JEST CZĘSTO ZWIĄZANA Z ZABURZENIAMIWYDZIELANIA LUB DZIAŁANIA

HORMONÓW

Układ nerwowy,neurotransmitery

Bilans energetyczny

Tkankatłuszczowa,

hormony

Metabolizm

Głód/Sytość

WSPÓŁDZIAŁANIE UKŁADU NERWOWEGO I TKANKI TŁUSZCZOWEJ W REGULACJI

GŁODU, SYTOŚCI I METABOLIZMU

22

KRÓTKOTERMINOWA REGULACJA PRZYJMOWANIA POKARMÓW

1.Sygnały z przewodu pokarmowego i środowiskazewnętrznego (decydują o częstości pobierania i

objętości posiłków)

hormony: CCK, GLP-1, somatostatyna, bombezyna,

2.Sygnały z wyższych ośrodkówmózgowych (decydują o doznaniach i emocjach)

23

Narząd/funkcja

Podzwzgórze

Układ autonomiczny

Aktywacja układu współczulnegoPrzyjmowani

epokarmów

Nasycenie

Przysadka Aktywacja

układuprzywspółczulne

goGłód

Trzustka

Tkanka tłuszczowa

Glikogenoliza

Hiperglikemia

Uwalnianieglukagonu

Lipoliza

Glukoneogeneza

Wzrost syntezyglikogenu

Hamowanie glukoneogenezy

Wątroba

Lipogeneza

Uwalnianie insuliny

NEUROGENNA REGULACJA UKŁADU AUTONOMICZNEGO, METABOLIZMU I

PRZYJMOWANIA POKARMÓW

HipoglikemiaHiperglikemia

24

Leptyna Insulina CRHEstrogeny IL-1, IL-6 CNTFSerotonina

Galanina GlikokortykosteroidyNPY

BILANS ENERGETYCZNY

AgPr

Opioidy(β-endorfina)

Oreksyny MCHGrelina

Noradrenalina (podwzgórze)

ZWIĄZKI WYWOŁUJĄCE DODATNI BILANS ENERGETYCZNY

Endokanabinoidy

+

TKANKA TŁUSZCZOWA JAKO GRUCZOŁ WYDZIELANIA WEWNĘTRZNEGO

Związki wydzielane przez adipocyty (adipokiny)Leptyna

Adiponekty

na

działanie endokrynne,

głównie tkanka podskórna

Układ RAS (renina, angiotensynogen i angiotensyna II)

Adrenomedullina

Cytokiny (IL-1, 6, 8, 10, TNF-)

Czynniki wzrostowe (hepatocytów HGF, śródbłonka naczyń VEGF, IGF-1, czynnik pobudzający wzrost kolonii-1, CSF-1)

Inhibitor-1 aktywatora plazminogenu (PAI-1) Endogenne

kanabinoidy

Rezystyna, Wisfatyna

Prostaglandyny E2, F2

26

RECEPTORY I ZWIĄZKI REGULUJĄCE METABOLIZM W TKANCE

TŁUSZCZOWEJ

Receptory hormonów steroidowych(glikokortykosteroidów, estrogenów, aldosteronu)

Receptory katecholamin

Receptory insuliny, Receptory angiotensyn

Lipaza lipoproteinowa hormonozależna (HSL)

WKT (FFA) (regulują ekspresję genów regulującychmetabolizm)ADRF – czynniki wazorelaksacyjne w tłuszczu okołonaczyniowym (prawdopodobnie H2S + angiotensyna 1-7)

27

ZWIĄZKI HAMUJĄCE GŁÓD I WYWOŁUJĄCE UJEMNY BILANS ENERGETYCZ

NY

Leptyna

GLP-1

Peptyd CART

KokainaAmfetamina

Fenfluramina

5-HT

TNF-α

Insulina

CNTF

Il-1βIl-6

Neuromedyna B

AgPr

-MSH

CRHUrokortyna

BILANS ENERGETYCZNY

28

Egzogenna insulina

Endogenna insulina

Hipoglikemia

Układ współczulny

Glukagon

Normoglikemia

REAKCJA NA INSULINĘ U OSÓB ZDROWYCH

29

Egzogenna insulina Endogenna insulina

Hipoglikemia

Glukagon

Hipoglikemia

Układ współczulny

REAKCJE NA INSULINĘ U PACJENTÓW Z

DŁUGOTRWAŁĄ CUKRZYCĄ(15 -30 lat)

30

SKÓRA JAKO MIEJSCE WYTWARZANIA HORMONÓW I

NEUROTRANSMITERÓWwitamina D

androgeny

estrogeny T3

L-DOPA

katecholaminy

acetylocholina

serotonina glutaminian

asparaginian ATP

adenozyna

POMC

α, β, γ - MSH

ACTH

β-endorfina

enkefaliny CRH

urokortyna

TRH

GH PRL

endokanabinoidy

JEDNOSTKA ENDOKRYNNA

SKÓRY

NERWY CZUCIOWE

NERWY AUTONOMICZNE

BŁONA PODSTAWNA

FUNKCJE SKÓRY: OCHRONNA, SENSORYCZNA,CZUCIOWA, SEKRECYJNA

JEDNOSTKA ENDOKRYNNA NASKÓRKA

32

HORMONY I NEUROTRANSMITERY POSIADAJĄCE RECEPTORY NA

REZYDUALNYCH I RECYRKULUJĄCYCH KOMÓRKACH SKÓRY

CRH

Keratynocyty

CGRP

melanokortyny VIP

opioidyneurokiny

GH puryny

PRL i wazoinhibiny cytokiny

Witamina D

glikokortykosteroidy i mineralokotykosteroidy

estrogeny androgeny LH/FSH

endokanabinoidy

kapsaicyna (TRP)

prostaglandyny

Melanocyty

CRH

melanokortyny

GH

witamina D

CGRP

melanina

androgeny

estrogeny

glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy

katecholaminy

acetylocholina

histamina

33

CZYNNIKI WZROSTU W SKÓRZE

W skórze powstają neurofrofiny NT-3 i NT-4 i BDNF.Czynnik wzrostu nerwów w keratynocytach, komórkach Merkla, fibroblastach, komórkachtucznych. Są potrzebne do rozwoju, różnicowania i regeneracji komórek.

Inne czynniki: czynnik wzrostu naskórka (EGF), czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), czynniktransformujacy TGFβ

34

HORMON WZROSTU

IGF-1

Receptory GH: w keratynocytach, osłonce włosa, gruczołach potowych, fibroblastach, adipocytachi melanocytach.

Hormon wzrostu

SkóraHormon wzrostu:

> pobudza rozwój gruczołów łojowych i proliferacjęmelanocytów, w nadmiarze wywołuje hiperpigmentacjęinne działania proliferacyjne: zgrubienie skóry,paznokci

> zastępowanie tkanki podskórnej tłuszczowejprzez włóknistą

> nadmierne uwłosienie

35

Receptory hormonu wzrostu:kora, hipokamp, podwzgórze, splot naczyniówkowy. Większa gęstość u kobiet. Optymalne pobudzenie przy prawidłowym stężeniu estrogenów Działanie:neuroprotekcyjne, neuroregeneracyjne, Deficyt hormonu wzrostu:senność, zaburzenia nastroju, brak motywacji,trudności koncentracji i pamięci, niepokój, labilność emocjonalna

DZIAŁANIE HORMONU WZROSTU NA UKŁAD

NERWOWY

36

HORMONY TARCZYCY

HORMONY KORY

NADNERCZY

ACTH

HORMONY PRZYSADKI

β-ENDORFINACRH

PODWZGÓRZE

POMC

PRO- OPIO-

MELANO- KORTYNA

αMSH

PROLAKTYNA

HORMON WZROSTU

HORMONYPŁCIOWE

Skóra

Skóra

37

Receptory CRH w keratynocytach, melanocytach i komórkach tucznych

Działanie przeciwzapalne

Działanie przeciwobrzękowe

Przyspiesza gojenie się ran

Wywiera działanie przeciwbólowe

Zmniejsza rozmnażanie się (proliferację)keratynocytów (przeciwdziała nadmiernemu rogowaceniu skóry)

Kortykoliberyna CRH:

38

ACTH I α-MSH

- proliferacja komórek

- wytwarzanie rozgałęzień dendrytycznych

- migracja melanocytów

- melanogeneza

- działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne

- pigmentacja uwłosienia

- lipogeneza

- wytwarzanie feromonów (żeńskie -atrakcyjność, męskie - agresywność)

39

Nie hamujeACTH, α-MSH

Kortyzol

Skóra

Silne pobudzenie melanogenezyi ciemne ubarwienie skóry

NIEDOCZYNNOŚĆ KORY NADNERCZY

Choroba Addisona

40

RELAKSYNA Transkrypcja 3 genów relaksyny: H1, H2 i H3 (H2 -

powszechny)

Działania ogólnoustrojowe: w ciąży hamuje skurcze macicy, wywołuje rozrost i zmiękczenie szyjki macicy, rozluźnienie więzadeł macicznych.

Stymuluje pragnienie i wydzielanie wazopresyny

Korzystne działanie w doświadczalnych modelach zwłóknienia wątroby,nerek, serca,

Działanie w skórze:-remodeling przestrzeni zewnątrzkomórkowej-działanie antagonistyczne do TGFβ-degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej (hamowanie inhibitorówsyntezy metaloproteaz)

MELATONINA

Synteza: w szyszynce, skórze

Działanie:-antyoksydacyjne (zmiatacz wolnych rodników, wzrost syntezyenzymów antyoksydacyjnych)

-ochrona przed promieniowaniem UV, jonizującym (UV --> wzrost syntezy melatoniny)

41

PROLAKTYNA JAKO HORMON SKÓRY

Miejsca syntezy: przysadka mózgowa, łożysko, macica, gruczoły sutkowe, tkanka tłuszczowa, limfocyty, jądra i prostata, mózg, skóra

Działanie w skórze:

-wrażliwość na temperaturę-produkcja łoju-proliferacja keratynocytów (w gruczole sutkowym komórek nabłonkowych)-wzrost włosów-działanie immunoprotekcyjne w stresie

42

MECHANIZMY DZIAŁANIA HORMONÓW

43

Hormony wiążące się z receptorami wewnątrzkomórkowymi:

Androgeny

Kalcitriol

Estrogeny

Glukokortykoidy

Mineralokortykoidy

Progesteron

Kwas retinowy

Hormony tarczycy.

Podział hormonów ze względu na mechanizm działania

44

- Drugim przekaźnikiem jest cAMP.

- Drugim przekaźnikiem jest cGMP.

- Drugim przekaźnikiem jest wapń, fosfatydyloinozytol lub oba.

- Zamiast drugiego przekaźnika następuje autofosforylacja receptora.

Hormony wiążące się z receptorami błonowymi

45

ADHKalcytoninaGlukagonFSHLPHLHMSHPTHTSHSomatostatynaHormon gonadotropowy

Hormony działające poprzez cAMP

46

Cykliczny AMP był pierwszym wewnątrzkomórkowym, drugim sygnałem przekaźnikowym zidentyfikowanym w komórkach ssaków. Kilka komponentów obejmuje system generowania, degradacji i działania cyklicznego AMP.

Cykliczny AMP

47

Różne hormony mogą stymulować lub hamować wytwarzanie cyklicznego AMP przez cyklazę adenylanową.Dwa równoległe systemyStymulującyI hamującyZbiegają się na podjednostce katalitycznej.Każdy składa się z receptora Rs i Ri

Cyklaza adenylanowa

48

Gs i Gi są heterotrimerycznymi białkami G złożonymi z podjednostek alfa, beta, gamma.Podjednostka alfa w G różni się od Gi.Podjednostka alfa wiąże nukleotyd guaninowy.Podjednostka beta i gamma wydaje się działać jako heterodimer.Wiązanie hormonu z Rs i Ri skutkuje aktywacją białka G za pośrednictwem receptora.Wymiana GDP na GTP.Białko alfa ma wewnętrzną aktywność GTPazy

Białka G

49

50

51

52

Toksyny cholery i krztuśca katalizują rybozylację ADP podjednostek alfas i alfai.

Ta modyfikacja zakłóca wewnętrzną aktywność GTPazy, a zatem nie może ponownie związać się z podjednostką beta i gamma.

Występuje ciągła aktywacja cyklazy adenylanowej i ciągła produkcja cyklicznego AMP.

Następuje ucieczka wody i elektrolitów z krwi do jelita.

Toksyna cholery

53

- Przedsionkowy hormon natriuretyczny

- Tlenek azotu

Związki działające poprzez cykliczny GMP

54

Przedsionkowy czynnik natriuretyczny jest wytwarzany przez komórki w przedsionku serca, wiąże się z receptorem ANF w mięśniach gładkich naczyń i nerkach.Receptor ANF jest transbłonowy i ma wewnętrzną aktywność cyklazy guanylanowej związaną z domeną cytoplazmatyczną.Powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń, co powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, a w nerkach sprzyja wydalaniu sodu i wody.

55

Tlenek azotu jest wytwarzany w śródbłonku naczyń w odpowiedzi na czynniki rozszerzające naczynia. Dyfunduje do otaczających mięśni gładkich naczyń, gdzie bezpośrednio wiąże grupę hemową rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, aktywując enzym.Zarówno receptor ANF, jak i rozpuszczalna cyklaza guanylowa są związane z tą samą komórką mięśni gładkich naczyń.

56

AcetylocholinaAngiotensyna 2WazopresynaCholecystokininaGastrynaOksytocynaPDGFSubstancja PTSH

Hormony działające poprzez wapń i fosfatydyloinozytol

57

58

Enzymy związane z wapniem i kalmoduliną

59

60

61

ETS

ETR

PLD PLC

DG

PKC

Ca2+

IP3

[Ca2+]

skurcz

Hiperpolaryzacja Depolaryzacja

G G

Ca2+ Na+K+Cl-

MECHANIZM SKURCZU NACZYŃ PO STYMULACJI RECEPTORÓW ENDOTELINY ETA

62

AdiponektynaLeptyna ProlaktynaEGFEPOFGFGHNGFPłytkowy czynnik wzrostu

Hormony działające poprzez autofosforylację receptora (kinazy

tyrozynowe)

63

64

Aktywacja ścieżki kinazy Akt

65

HORMONY STEROIDOWE

66

SYNTEZA

67

Wszystkie receptory steroidowe są regulowanymi przez ligandy - hormony czynnikami transkrypcyjnymi

W jądrze aktywny kompleks hormon-receptor wiąże się

ze specyficznymi fragmentami DNA, określanymi jako

HRE (hormone response element)

Na skutek wiązania modulowana jest transkrypcja

genów i może ulegać osłabieniu lub wzmocnieniu

68

69

Regulacja transkrypcji genów przez glukokortykoidyRegulacja transkrypcji genów przez glukokortykoidy

70

71

Pochodne kwasów tłuszczowychPochodne kwasów tłuszczowych

Uwalnianie do cytoplazmy, bezpośrednie działanie w błonach

„Kaskada

arachidonianu”