1

Hépatite = inflammation du foie

Pr Bronowicki CHU Nancy - 17.11.2011 Conférence mensuelle - section de Forbach

2

Hépatites virales chroniques

3

Histoire naturelle

Hépatite aiguë

Guérison Hépatite chronique

Cirrhose

Cancer

20 %

20 %

Hépatite B

4

Epidémiologie du VHB

• 2 milliards/ 5,4 milliard ont été infectés• 350 millions de porteurs chroniques• 500000 à 1 million de décès par an

– zone de forte endémie (8-20%): Asie SE,Afrique

– zone d ’endémie moyenne (2-7%): Europe del ’Est, Amérique du Sud...

– zone de faible endémie (<2%) : Occident

Epidémiologie en France

0,68 % = 300 000…

CMU=2,06 %

5

VHB présent dans le sang, les sécrétions génitales,la salive et le lait maternel

Transmission

Verticale: mère-enfant

Sexuelle

Horizontale: depersonne à personne

Parentérale:drogue IV, personnel de

santé, hémophiles, Piercing,tatouage, nosocomiale

Histoire naturelle: adulteInfection VHB

Asymptomatique60-70 %

Guérison Porteur Chronique

6-10%

Symptomatique30-40 %

Guérison

Maladie chronique du foie

Hospitalisation 5%

Décès 1%

6

Histoire naturelle: nouveau-néInfection VHB

Asymptomatique90-95 %

Guérison Porteur Chronique

70-90%

Symptomatique5-10 %

Guérison

Maladie chronique du foie30-50%

Marqueurs sérologiques

• Ag HBs, Ac anti-HBs

• Ac anti-HBc, Ac anti-HBc IgM

• Ag HBe, Ac anti-HBe

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Patients antigène HBe positifs

• Ag HBs +, AgHBe +– ALAT normales– charge virale élevée > 1000000 UI /ml→ immuno-tolérance (foie normal) →

échographie

– ALAT > normale,– charge virale plus faible > 2000 UI/ml→ Biopsie hépatique

Patients antigène HBe négatifs

• Ag HBs +, anti-HBe +– Porteur inactif:

• ALAT normales,• ADN < 2000 UI/ml,• écho normale,• histo: foie normal

→ Suivi régulier ALAT et ADN

8

Patients HBe négatifs

• Infection chronique par un mutant pré-C• ALAT>N,• ADN ≥ 2000 copies/ml• → histologie

ADN fluctuant

9

< <> >HBeAg +ve HBeAg -ve/ anti-HBe +ve

ALT

HBV-DNA

Normal/mild CH

Moderate/severe CH Moderate/severe CHNormal/mild CH

Cirrhosis

Inactive-carrier state HBeAg –ve CHB

HBeAg +veCHB

Immune tolerance

Immune clearance

Low replicative phase

Reactivation phase

Cirrhosis

109–1010 cp/mL107–108 cp/mL

<105 cp/mL>105 cp/mL

Inactive cirrhosis

Différents stades de l’infectionchronique

Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003

971 patients (mai-juin 03)971 patients (mai-juin 03)

Porteurs inactifsHBe(+) AgHBe(-) Ag

64,4%64,4%

12,2%12,2%

23,4%23,4%

Prevalence du VHB en France

ZarskiZarski et al, 2004 et al, 2004

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Biopsie du foie

• Activité:– A0– A1– A2– A3

• Fibrose:– F0– F1– F2– F3– F4

Score METAVIR

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Indications du Traitement

• Tout le monde ne doit pas être traité

• Toujours tenir compte des résultats de laPBF :– Activité ≥ A2– ou fibrose ≥ F2

• ALAT > N (sauf en cas de cirrhose)

Objectifs du traitement

Contrôler la réplication virale : ADNindétectable

Normaliser les transaminases

Arrêt de la progression de la fibrose↓ risque de cirrhose↓ risque de cancer

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Traitements

• PEG interféron 48 semaines: injection unefois par semaine

• Baraclude ® (entecavir): comprimés• Viread ® (ténofovir): comprimés• Zeffix ® (Lamivudine)• Hepsera ® (Adefovir)

⇒ Jusqu’à séroconversion HBe ou HBs

Vaccin anti-VHB

• Il n ’existe pas de preuve scientifique d ’unlien entre vaccination contre l ’hépatite B etatteintes démyélinisantes centrales

• Dans le doute, le rapport bénéfice /risque esten faveur de la vaccination

• La vaccination des nouveaux-nés est la plusappropriée (cf avis des sociétés savantes)

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Vaccin anti-VHBRecommandations Consensus 2003

• Vaccination universelle des nourrissons• Programme temporaire de rattrapage des

enfants et adolescents• Sérovaccination obligatoire à la naissance

des NN de mères porteuses de l’Ag HBs• Renforcement de la vaccination des

personnes à risque• Vaccination des porteurs du VIH et VHC

VACCINATION +++-NN, enfants-Populations à risque

DEPISTAGE AgHBs chez les sujets à risque-Usagers de drogues-Partenaires sexuels multiples-Migrants-CMU

AgHBs + avis spécialisé +++

AgHBs + non traité suivi régulier +++-Transaminases-ADN du VHB-Avis spécialisé

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Hépatite C

Prévalence

2004 : 0.86 %

400 000 anti-HCV+ (56 %)

N = 15000CMU=2,65 %

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Contamination par le sang• IVDU: 40 % des cas diagnostiqués• Prévalence IVDU: 70 %• Incidence annuelle: 3000-5000/an• VIH ↓ des contaminations ≠ HCV• risque lié au partage:

– des seringues, des aiguilles– du coton, des filtres– eau de dilution– cuillère

• Transfusion sanguine < 1991: 25 à 30 %des cas diagnostiqués

• Transmission sexuelle exceptionnelle• Transmission mère-enfant: rare

• Origine inconnue: 20 à 30 % des casdiagnostiqués

Contamination par le sang

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Dépistage

• Toxicomanie IV actuelle ou passée (répéter ledépistage)

• transfusés avant 1991 (ATCD chirurgie..)• ATCD d’endoscopie• hémophiles, hémodialysés• enfants nés de mère atteinte d ’hépatite C

Sérologie anti-VHC

anti-VHC +

+

ARN VHC(PCR)

-

Suivi du patient

Avis spécialisé+

↑ ALAT

ATCD FatigueSymptomes: prurit,cryoglobulines, arthralgies

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PBF

• Score METAVIR:– Activité: A0 → A1 → A2 → A3– Fibrose: F0 → F1 → F2 → F3 → F4

• Alternative ?– Fibrotest: α2-macroglobuline, haptoglobine,

apolipoprotéine A1, GGT, bilirubine T– Actitest: + ALAT

FIBROTEST

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Le FibroScan®

• Pas de jeûne• Durée de l'examen < 5 min• 10 acquisitions• Médiane = valeur correcte• Résultats en kPa

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Histoire naturelle

Hépatite aiguë

Guérison Hépatite chronique

Cirrhose

Cancer

20-40 % 60-80 %

20 % (20 ans)

20 %

Facteurs prédictifs d ’évolutionde la fibrose

• Sexe masculin• âge de contamination• alcool

• homme contaminé > 40 ans, buvant 4 verresd ’alcool/j ⇒ cirrhose en 13 ans

• femme contaminée < 40 ans, alcool = 0 ⇒cirrhose en 42 ans

• Surpoids, cannabis

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Traitement

Prévenir, stabiliser, faire régresser les

lésions

Hépatites modéréesou sévères (F2-F3)

Eradication VHC

Hépatite minime (F0-F1)

Cirrhose compensée(F4)

Si ARN négatif 6 mois après l’arrêt du traitement=

guérison

Génotypes

6030

10

12/3

4

21

TraitementPeginterféron 1 injection SC par semaine + ribavirine

Génotype 1 → 48 semaines45-50 % guérison

Génotypes 2-3 → 24 semaines70-80 % guérison

Génotypes 4-5 → 48 semaines60 % guérison

32 %22 %43 %14 %

Symptômes gastro-intestinauxAnorexiediarrhéesnauséesvomissements

64 %46 %62 %48 %29 %21 %34 %21 %56 %

Syndrome pseudo-grippalfatiguefièvremaux de têtefrissonsamaigrissementtremblementsarthralgiesdouleurs musculairesmyalgies

42 %9 %

18 %

Doses réduites pour :effets secondairesAnémieneutropénie

14 %Interruptions detraitement

Proportion depatients

Effets secondaires

17 %31 %40 %35 %

Symptômespsychiatriquesperte de concentrationdépressioninsomnieirritabilité

17 %26 %

Symptômes respiratoirestouxdyspnée

36 %29 %24 %24 %25 %.

58 %

Symptômesdermatologiquesalopéciepruritrash cutanépeau sècheinflammation aux sitesd’injectionréaction aux sitesd’injection

Proportion depatients

Effets secondaires

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Anti-protéases de 1ère génération

Anti-protéases de 1ère génération

Efficaces uniquement pour les génotypes 1

Toujours associés à peginterféron + ribavirine

Télaprévir: 2 cp toutes les 8 heuresBocéprévir: 4 cp toutes les 8 heures

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Efficacité virologique phase IIIBoceprevir ( Victrelis ®) et Télaprévir (

Incivo ®)

Boceprevir

RVS passe de 38% à63/66%

Δ = 25 à 28 %

Patients NaïfsAugmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV

Telaprevir

RVS passe de 44% à69/75%

Δ = 25 à 31 %

Efficacité virologique phase IIIBoceprevir (Victrelis) et Telaprevir

(Incivo)

BoceprevirRechuteurs

RVS passe de 29% à 69-75%

Répondeurs partielsRVS passe de 7% à 40-

52%

Patients en échec de bithérapie

TelaprevirRechuteurs

RVS passe de 24% à 83-88%Répondeurs partiels

RVS passe de 15% à 54-59%

Répondeurs nulsRVS passe de 5% à 29-33%

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BoceprevirTelaprevir

≈60 % des patients sontéligibles pour un TTT

court28 sem avec BOC24 sem avec TVR

Patients naïfs

Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206Sherman KE et al. N Engl J Med 2011.Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011.

La trithérapie permet de réduire ladurée de traitement

Boceprevir≈50 % des patients sont

éligibles pour un TTTcourt

36 sem avec BOC

Patients en échec

Anti-protéases chez les patients enéchec thérapeutique

↑ significativement les chances de guérisonchez les patients :

RechuteursRépondeurs partielRépondeurs nuls

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Effets secondaires

• Boceprevir– Anémie– Dysgueusie

• Télaprévir– Anémie– Rash cutanés– Diarrhées– Brulures anales

32 %22 %43 %14 %

Symptômes gastro-intestinauxAnorexiediarrhéesnauséesvomissements

64 %46 %62 %48 %29 %21 %34 %21 %56 %

Syndrome pseudo-grippalfatiguefièvremaux de têtefrissonsamaigrissementtremblementsarthralgiesdouleurs musculairesmyalgies

42 %9 %

18 %

Doses réduites pour :effets secondairesAnémieneutropénie

14 %Interruptions detraitement

Proportion depatients

Effets secondaires

17 %31 %40 %35 %

Symptômespsychiatriquesperte de concentrationdépressioninsomnieirritabilité

17 %26 %

Symptômes respiratoirestouxdyspnée

36 %29 %24 %24 %25 %.

58 %

Symptômesdermatologiquesalopéciepruritrash cutanépeau sècheinflammation aux sitesd’injectionréaction aux sitesd’injection

Proportion depatients

Effets secondaires

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Nouvelles stratégies

• Associations d’antiprotéases et inhibiteursde polymérase sans interféron

• Nouvelles molécules pangénomiques