Http Www.ncbi.Nlm.nih.Gov Pmc Articles PMC1483338 PDF Canmedaj00363-0066

8/9/2019 Http Www.ncbi.Nlm.nih.Gov Pmc Articles PMC1483338 PDF Canmedaj00363-0066

1/9

A c e t a m i n o p h e n :a p r a c t i c a l p h a r m a c o l o g i c o v e r v i e wC . HAROLD J A C K S O N , PH DNANCY C . MACDONALD, PH A R M DJ . W I L L I A M D . C O R N E T T , MD

A c e t a m i n o p h e n i s a n e f f e c t i v e a n a l -g e s i c a n d a n t i p y r e t i c a g e n t w i t h f e wa d v e r s e e f f e c t s w h e n u s e d i n r e c o m -m e n d e d d o s a g e s . T h e d r u g i s m e t a b -o l i z e d m a i n l y i n t h e l i v e r , a n d t h es e v e r a l e n d p r o d u c t s h a v e n o h a r m f u le f f e c t s . An i n t e r m e d i a t e c o m p o u n d i na m i n o r m e t a b o l i c p a t h w a y , h o w e v e r ,i s t o x i c ; i t i s n o r m a l l y i n a c t i v a t e d b yg l u t a t h i o n e . I n t h e c a s e o f a n a c e t a -m i n o p h e n o v e r d o s e t h e h e p a t i c s t o r e so f g l u t a t h i o n e s e e m t o b e c o m e d e -p l e t e d , l e a v i n g t h e t o x i c i n t e r m e d i a t ef r e e t o d a m a g e l i v e r t i s s u e . S u c hd a m a g e i s u n l i k e l y t o o c c u r u n l e s st h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f a c e t a m i -n o p h e n p e a k s a b o v e 1 5 0 , u g / m L-l e v e l f a r i n e x c e s s o f t h e 5 t o 2 0, u g / m L a c h i e v e d w i t h t h e r a p e u t i cd o s e s o f t h e d r u g . L o n g - t e r m t h e r a -p e u t i c u s e o f a c e t a m i n o p h e n d o e s n o ta p p e a r t o b e a s s o c i a t e d w i t h l i v e rd a m a g e , a l t h o u g h s o m e c a s e r e p o r t ss u g g e s t t h e p o s s i b i l i t y . A c e t a m i n o -p h e n p o i s o n i n g f o l l o w s a n a c u t e o v e r -d o s e a n d , i f u n t r e a t e d , i s m a n i f e s t e dc l i n i c a l l y b y a n i n i t i a l p h a s e o f n o n -s p e c i f i c s i g n s a n d s y m p t o m s , a l a t e n tp e r i o d i n w h i c h t h e l i v e r t r a n s a m i -n a s e l e v e l s r i s e a n d t h e n , 3 t o 5 d a y sa f t e r t h e i n g e s t i o n , s i g n s o f m o r es e r i o u s h e p a t i c d y s f u n c t i o n . M o s tp a t i e n t s d o n o t p r o g r e s s b e y o n d t h ef i r s t o r s e c o n d p h a s e . T h e y a n d t h o s ew h o s u r v i v e t h e t h i r d p h a s e r e c o v e rF r o m t h e s c i e n t i f i c a f f a i r s d i v i s i o n , M c N e i lC o n s u m e r P r o d u c t s C o m p a n y , G u e l p h , O n t .R e p r i n t r e q u e s t s t o : D r . C . H a r o l d J a c k s o n ,D i r e c t o r o f s c i e n t i f i c a f f a i r s , M c N e i l C o n -s u m e r P r o d u c t s C o m p a n y , 8 9 0 W o o d l a w nR d . W, G u e l p h , O n t . N I 1 K 1 A 5

w i t h n o r e s i d u a l i n j u r y t o t h e l i v e r .A p p r o p r i a t e a n t i d o t a l t h e r a p ym a r k e d l y r e d u c e s t h e s e v e r i t y o f t h ei n i t i a l d a m a g e .L ' a c e t a m i n o p h e n e e s t u n b o n a n a l -g e s i q u e e t a n t i p y r e t i q u e . Aux d o s e sr e c o m m a n d e e s i l a p e u d ' e f f e t s i n -d e s i r a b l e s . I I e s t m e t a b o l i s e p r i n -c i p a l e m e n t p a r l e f o i e , e t l e s p r o d u i t sd e l a v o i e c a t a b o l i q u e s o n t i n o f f e n -s i f s . L ' u n d e s c o m p o s e s i n t e r -m e d i a i r e s d ' u n e v o i e s e c o n d a i r e e s tc e p e n d a n t t o x i q u e ; i l e s t n o r m a l e -m e n t i n a c t i v e p a r l e g l u t a t h i o n h e p a -t i q u e . S i l a d o s e d ' a c e t a m i n o p h e n ee s t e x c e s s i v e l a r e s e r v e e n g l u t a t h i o np e u t e t r e e p u i s e e , d ' o i u p o s s i b i l i t e d el e s i o n s h e p a t o c e l l u l a i r e s p a r c em e t a b o l i t e . C e l l e s - c i n e s ' o b s e r v e n tp a s e n l ' a b s e n c e d ' u n p i c d e l a c o n -c e n t r a t i o n p l a s m a t i q u e d u m e d i c a -m e n t a u - d e s s u s d e 1 5 0 , u g / m L , a l o r sq u e l e p i c r e a l i s e p a r l e s d o s e s t h e r a -p e u t i q u e s e s t d e l ' o r d r e d e 5 ' a 2 0, u g / m L . L ' e m p l o i p r o l o n g e d e l ' a c e -t a m i n o p h e n e n e s e m b l e p a s c a u s e r d el e s i o n s h e p a t i q u e s , b i e n q u ' a p r o p o sd e c e r t a i n e s o b s e r v a t i o n s o n e n a i ts u g g e r e l a p o s s i b i l i t e . L ' i n t o x i c a t i o np a r l ' a c e t a m i n o p h e n e r e s u l t e d ' u n es u r d o s e a i g u e . C l i n i q u e m e n t o n o b -s e r v e u n e p r e m i e r e p h a s e o u l e ss y m p t o m e s n ' o n t r i e n d e s p e c i f i q u e .A p r e s u n e s e c o n d e p h a s e d e l a t e n c ed u r a n t l a q u e l l e l e t a u x s e r i q u e d e st r a n s a m i n a s e s h e p a t i q u e s a u g m e n t eo n v o i t a p p a r a i t r e , d e 3 ' a 5 j o u r sa p r e s l ' i n g e s t i o n d u m e d i c a m e n t , l e ss y m p t 6 m e s d ' u n e p e r t u r b a t i o n g r a v ed e l a f o n c t i o n h e p a t i q u e . D a n s l ap l u p a r t d e s c a s l e s c h o s e s n e v o n t p a sp l u s l o i n q u e l e s d e u x p r e m i e r e sp h a s e s ; c e s m a l a d e s , a i n s i q u e c e u xq u i s u r v i v e n t a l a t r o i s i e m e p h a s e ,c o n s e r v e n t u n e f o n c t i o n h e p a t i q u en o r m a l e . L ' e m p l o i c o r r e c t d e s a n t i -

d o t e s a b a i s s e l a g r a v i t e d e s l e s i o n si n i t i a l e s .A c e t a m i n o p h e n ( N - a c e t y l - p - a m i n o -p h e n o l ; a l s o k n o w n a s p a r a c e t a m o l )w a s f i r s t d e s c r i b e d a s a n a n a l g e s i ca n d a n t i p y r e t i c b y V o n M e r i n g i n1 8 9 3 . ' I n t h e 1 94 0 s B r o d i e a n d A x -e l r o d 2 3 c o n f i r m e d i t s a n a l g e s i c a n da n t i p y r e t i c a c t i v i t y . T h e y c o n c l u d e dt h a t i t w a s t h e t h e r a p e u t i c a l l y a c t i v em e t a b o l i t e o f b o t h a c e t a n i l i d e a n dp h e n a c e t i n b u t t h a t i t d i d n o t s h a r et h e p r o p e n s i t y o f t h e s e p a r e n t c o n -g e n e r s t o p r o d u c e m e t h e m o -g l o b i n e m i a . I n t e r e s t i n i t s c l i n i c a lu s e f o l l o w e d . A c e t a m i n o p h e n w a si n t r o d u c e d o n t o t h e C a n a d i a n m a r -k e t i n t h e 1 95 0 s b o t h a s a n a n t i p y -r e t i c a n d a s a n a n a l g e s i c f o r r e l i e f o fm i l d t o m o d e r a t e p a i n .C l i n i c a l p h a r m a c o l o g y

T h e r a t e a t w h i c h a c e t a m i n o p h e ni s a b s o r b e d i s i n f l u e n c e d b y t h e r a t eo f g a s t r i c e m p t y i n g , w i t h p e a k p l a s -ma l e v e l s u s u a l l y b e i n g a c h i e v e dw i t h i n 3 0 t o 9 0 m i n u t e s . 4 T h e u s u a lt h e r a p e u t i c d o s e s p r o d u c e p l a s m ac o n c e n t r a t i o n s o f 5 t o 2 0 . , g g / m L . 5 6A c e t a m i n o p h e n i s d i s t r i b u t e dt h r o u g h o u t m o s t b o d y t i s s u e s , w i t ha n a p p a r e n t v o l u m e o f d i s t r i b u t i o no f a p p r o x i m a t e l y 1 L / k g o f b o d yw e i g h t . A c l i n i c a l l y i n s i g n i f i c a n tp r o p o r t i o n o f t h e d r u g b i n d s t o p l a s -ma p r o t e i n s . 6A s i n g l e t h e r a p e u t i c d o s e o f a c e -t a m i n o p h e n h a s a p l a s m a h a l f - l i f e o f2 t o 3 h o u r s . A c e t a m i n o p h e n i sm e t a b o l i z e d p r i m a r i l y i n t h e l i v e r ,t h e m a j o r p a t h w a y i n v o l v i n g g l u c u -r o n y l t r a n s f e r a s e a n d t h e m i n o r o n et h e c y t o c h r o m e P - 4 5 0 m i x e d f u n c -t i o n o x i d a s e s y s t e m ( F i g . 1 ) . I na d u l t s t h e p r o p o r t i o n s o f m e t a b o l i t e s

CAN MED ASSOC J , VOL. 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 4 2 5


2/9

t y p i c a l l y a p p e a r i n g i n t h e u r i n e a r ea c e t a m i n o p h e n g l u c u r o n i d e ( 5 5 % ) ,a c e t a m i n o p h e n s u l f a t e ( 3 0 % ) , u n -c h a n g e d a c e t a m i n o p h e n ( 4 % ) a n dt h e c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c a c i dc o n j u g a t e s o f a c e t a m i n o p h e n ( 4 %e a c h ) . 6 T h e l a s t t w o a r e p r o d u c e d b yt h e m i n o r p a t h w a y , t h e c y t o c h r o m eP - 4 5 0 s y s t e m , w h i c h i s a l s o p o s t u l a t -e d t o f o r m a n i n t e r m e d i a t e , a r y l a t -i n g c o m p o u n d , N - a c e t y l - p - b e n -z o q u i n o n e i m i n e . 8 T h i s m e t a b o l i t e i sn o r m a l l y i n a c t i v a t e d b y i m m e d i a t er e a c t i o n w i t h l i v e r g l u t a t h i o n e ; t h es u b s e q u e n t l y f o r m e d c y s t e i n e a n dm e r c a p t u r i c a c i d c o n j u g a t e s a r e e x -c r e t e d b y t h e k i d n e y s . 6 O t h e r m e t a b -o l i t e s h a v e b e e n d e s c r i b e d , e a c h a c -c o u n t i n g f o r 1 % o r l e s s o f a t h e r a -p e u t i c d o s e . 6T h e s p e c i f i c m e c h a n i s m o f a c e t a -m i n o p h e n ' s a c t i o n i s s t i l l u n k n o w n .R e c e n t r e v i e w s r e l a t e i t s a n a l g e s i ca n d a n t i p y r e t i c e f f e c t s t o t h e i n h i b i -t i o n o f p r o s t a g l a n d i n s y n t h e t a s e ( am e c h a n i s m s h a r e d b y a c e t y l s a l i c y l i ca c i d [ A S A ] a n d r e l a t e d d r u g s ) . 9 ' "U n l i k e o t h e r d r u g s i n t h i s t h e r a p e u -t i c c l a s s , h o w e v e r , i t d o e s n o t h a v ea n a n t i - i n f l a m m a t o r y e f f e c t a t c l i n i -c a l l y r e l e v a n t d o s e s i n h u m a n s , p e r -h a p s b e c a u s e i t h a s d i f f e r e n t d o s e - .r e s p o n s e r e l a t i o n s w i t h t h e p r o s t a -g l a n d i n s i n v o l v e d i n f e v e r , p a i n a n dt h e p r o c e s s o f i n f l a m m a t i o n . " ' 2 A n i -m a l s t u d i e s h a v e i n d i c a t e d t h a t a c e -t a m i n o p h e n s t r o n g l y i n h i b i t s p r o s t a -g l a n d i n s y n t h e t a s e i n t h e b r a i n( w h i c h may a c c o u n t f o r i t s a n t i p y -r e t i c a n d a n a l g e s i c e f f e c t s ) b u t t h a ti t h a s l i t t l e e f f e c t o n p e r i p h e r a lt i s s u e p r o s t a g l a n d i n s ( w h i c h a r e i n -v o l v e d i n i n f l a m m a t o r y r e a c t i o n s ) . ' 2T h i s d o s e - r e s p o n s e r e l a t i o n i s o b -s e r v e d c l i n i c a l l y w i t h A SA i n t h a t ah i g h e r d o s e i s r e q u i r e d f o r a n t i -i n f l a m m a t o r y e f f e c t s t h a n f o r a n a l -g e s i a o r a n t i p y r e s i s . ' 3 , 1 4T h e r a p e u t i c u s e

A n a l y s i s o f s t u d i e s o n t h e a n t i p y -r e t i c a c t i v i t y o f a c e t a m i n o p h e n l 5 ' 7s u p p o r t s t h e u s e o f d o s e s o f 1 0 t o 1 5m g / k g o f b o d y w e i g h t g i v e n a t 4 - t o6 - h o u r i n t e r v a l s b u t n o t e x c e e d i n g6 5 m g / k g i n 2 4 h o u r s . ' 8A l t h o u g h c a l c u l a t i o n s b a s e d o n- b o d y w e i g h t , o r e v e n b o d y s u r f a c ea r e a , w o u l d b e m o r e a c c u r a t e f o ri n d i v i d u a l c h i l d r e n , t h e m o s t c o n v e -n i e n t r e c o m m e n d a t i o n s a r e b a s e d o na g e . T h e s c h e d u l e i n T a b l e I i n -

c l u d e s t h a t d e s c r i b e d f o r c h i l d r e na g e d 2 t o 1 2 y e a r s b y t h e h e a l t hp r o t e c t i o n b r a n c h o f t h e D e p a r t -m e n t o f N a t i o n a l H e a l t h a n d W e l -f a r e ' 9 a n d a p p r o x i m a t e s t h e 1 0 - t o1 5 - m g / k g d o s e s s u g g e s t e d . T h ep a c k a g e l a b e l l i n g f o r a c e t a m i n o p h e np r o d u c t s i n C a n a d a a d v i s e s t h a t i nc h i l d r e n u n d e r 2 y e a r s o f a g e t h e ys h o u l d b e u s e d w i t h t h e s u p e r v i s i o no f a p h y s i c i a n .R a n d o m i z e d , c o n t r o l l e d , d o u b l e -b l i n d s t u d i e s h a v e s u b s t a n t i a t e d t h ee f f i c a c y o f a c e t a m i n o p h e n i n t r e a t -i n g t h e m i l d t o m o d e r a t e l y i n t e n s ep a i n a s s o c i a t e d w i t h e p i s i o t o m y , 2 0 2 'o s t e o a r t h r i t i s 2 2 a n d d e n t i s t r y . 2 3 2 4 I ti s a l s o a n e f f e c t i v e a l t e r n a t i v e w h e nm o r e p o t e n t a n a l g e s i c s a r e n o t i n d i -c a t e d i n c h r o n i c c o n d i t i o n s s u c h a sh e a d a c h e o r t h e l e s s s e v e r e d e g r e e s

HNCOCH3 HNCOCH3

S u l f a t e O H

HNCOCH3

G l u c u r o n i d e

P - 4 5 0 m i x e d f u n c t i o n o x i d a s eNCOCH3

E o 1 | P o s t u l a t e dT o x i cI n t e r m e d i a t eG l u t a t h i o n e N u c l e o p h i l i c c e l lM a c r o m o l e c u l e

H N C O C H 3 H N C O C H 3

3 Glutathione \ Cl' | . G l u t a t h i o n e M a c r o m o l e c u l e sO H O Hf I ' I }C y s t e i n e o r M e r c a p t u r i c A c i dC o n j u g a t e s C e l l N e c r o s i sF i g . ' - P a t h w a y s o f a c e t a m i n o p h e n m e t a b o l i s m : g l u c u r o n i d a t i o n a n d s u l f a t i o np r e d o m i n a t e . When h e p a t i c s t o r e s o f g l u t a t h i o n e a r e d e p l e t e d , t o x i c I n t e r m e d i a t ec o m p o u n d o f m i n o r p a t h w a y i s f r e e t o c o m b i n e w i t h l i v e r c e l l m a c r o m o l e c u l e s ,r e s u l t i n g i n d a m a g e t o l i v e r . A d a p t e d f r o m r e f e r e n c e 7 w i t h p e r m i s s i o n .

CAN MED ASSOC J , VOL. 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 46


3/9

o f c a n c e r p a i n . 2 5 - 2 8 On a m i l l i g r a m -f o r - m i l l i g r a m b a s i s a c e t a m i n o p h e ni s c o n s i d e r e d e q u i p o t e n t i n a n a l g e s i ce f f e c t t o A S A . 2 9 M o s t s t u d i e s o na c e t a m i n o p h e n i n a d u l t s h a v e i n -v o l v e d a d o s e o f 6 5 0 m g , b u t m o r er e c e n t e x p e r i e n c e i n d i c a t e s t h a t a1 0 0 0 - m g d o s e h a s g r e a t e r t h e r a p e u -t i c e f f i c a c y . 3 - ' 3 2T h e c u r r e n t l y r e c o m m e n d e d d o s -a g e f o r a d u l t s i s 6 5 0 t o 1 0 0 0 mge v e r y 4 t o 6 h o u r s , n o t t o e x c e e d4 0 0 0 mg i n 2 4 h o u r s . T h e l a b e l l i n go f a c e t a m i n o p h e n p r o d u c t s i n t e n d e df o r s e l f - m e d i c a t i o n i n C a n a d a w i l ls o o n c a u t i o n t h e u s e r t o c o n s u l t ap h y s i c i a n i f t h e u n d e r l y i n g c o n d i t i o np e r s i s t s f o r m o r e t h a n 5 d a y s . T h e r ei s n o c o n t r a i n d i c a t i o n t o t h e m o r ee x t e n d e d a d m i n i s t r a t i o n o f a c e t a m i -n o p h e n a t r e c o m m e n d e d d o s e s , b u t

s u p e r v i s i o n b y a p h y s i c i a n o f t h e u s eo f a n y a n a l g e s i c f o r t r e a t m e n t o fc h r o n i c c o n d i t i o n s s e e m s a p p r o p r i -a t e .I n a f e w r e c e n t s t u d i e s t h e l o n g e r -t e r m u s e o f a c e t a m i n o p h e n h a s b e e ni n v e s t i g a t e d . P a t i e n t s w i t h o s t e o a r -t h r i t i s 2 2 a n d a g r o u p w i t h s t a b l ec h r o n i c l i v e r d i s e a s e 3 3 w e r e g i v e n 4g / d o v e r s e v e r a l w e e k s w i t h n om a j o r a d v e r s e e f f e c t s a n d n o a l t e r -a t i o n s i n t h e r e s u l t s o f l i v e r f u n c t i o nt e s t s . S p e c i a l i s t s i n t h e m a n a g e m e n to f c h r o n i c p a i n h a v e a l s o d e s c r i b e dt h e l a c k o f a d v e r s e e f f e c t s i n t h el o n g - t e r m u s e o f a c e t a m i n o p h e n a td o s a g e s o f 1 . 2 t o 3 . 2 g / d , w h i c ho f t e n a l l o w e d t h e m t o r e d u c e t h ed o s a g e o f m o r e p o t e n t a n a l g e s i c s o rt o d i s c o n t i n u e t h e m a l t o g e t h e r . 3 4T o x i c e f f e c t s

S e r i o u s a d v e r s e r e a c t i o n s t o a c e -t a m i n o p h e n t a k e n a t r e c o m m e n d e dt h e r a p e u t i c d o s e s a r e u n c o m m o n .H y p e r s e n s i t i v i t y r a r e l y o c c u r s , a n di n t h e f e w c a s e s d o c u m e n t e d t h er e a c t i o n s w e r e c o n t r o l l e d b y w i t h -d r a w i n g t h e d r u g a n d t r e a t i n g t h es y m p t o m s . 3 5 ' 3 6 A r a r e a s s o c i a t i o nw i t h s e v e r a l r e v e r s i b l e h e m a t o l o g i ca b n o r m a l i t i e s h a s a l s o b e e n i n f e r r e df r o m c a s e r e p o r t s . 3 7 ' 3 8H e p a t i cMuch c o n c e r n h a s b e e n . e x p r e s s e d

a b o u t t h e p o s s i b i l i t y t h a t l i v e r d a m -a g e may b e a s s o c i a t e d w i t h t h e u s eo f a c e t a m i n o p h e n . F u l m i n a n t h e p a t -i c f a i l u r e i n d u c e d b y a c e t a m i n o p h e n

w a s r e p o r t e d f i r s t i n t h e U n i t e dK i n g d o m i n 1 9 6 6 3 9 a n d s u b s e q u e n t l yi n N o r t h A m e r i c a . ' . 4 ' H o w e v e r , l i v e rd a m a g e c l e a r l y a t t r i b u t a b l e t o a c e -t a m i n o p h e n o c c u r s o n l y w i t h a m a s -s i v e o v e r d o s e o f t h e d r u g .O v e r d o s e s o f a c e t a m i n o p h e n h a v eb e e n a s s o c i a t e d w i t h l i v e r d a m a g er a n g i n g f r o m m i n o r t o s e v e r e a n dm a n i f e s t e d b y e l e v a t i o n s o f h e p a t i ce n z y m e c o n c e n t r a t i o n s r a n g i n g f r o mm i n i m a l t o s t r i k i n g ( s e r u m g l u t a m i co x a l o a c e t i c t r a n s a m i n a s e [ S G O T ]o r p y r u v i c t r a n s a m i n a s e [ S G P T ]l e v e l s a b o v e 1 0 0 0 U / L ) . D e a t h r e -s u l t i n g f r o m c o m p l e t e l i v e r f a i l u r eh a s b e e n e s t i m a t e d t o o c c u r i n 2% t o4% o f s e v e r e l y p o i s o n e d , u n t r e a t e dp a t i e n t s . 4 2 ' " I n t h e m a j o r i t y o f p a -t i e n t s , t h o u g h , e v e n d u r i n g r e c o v e r yf r o m s e v e r e h e p a t i c d y s f u n c t i o n , s e -r i a l l i v e r b i o p s i e s a n d l i v e r f u n c t i o nt e s t s s h o w p r o m p t r e s o l u t i o n o f t h ed a m a g e , w i t h n o c l i n i c a l l y s i g n i f i -c a n t r e s i d u a l f u n c t i o n a l o r a r c h i t e c -t u r a l a l t e r a t i o n o f t h e l i v e r . 4 5 Ham-l y n a n d c o w o r k e r s 4 5 c o n c l u d e d t h a ti n t h e u s u a l s p e c t r u m o f a c e t a m i n o -p h e n p o i s o n i n g r e q u i r i n g h o s p i t a l -i z a t i o n t h e r e i s n o e v i d e n c e o f l a s t -i n g l i v e r d a m a g e .A f e w a n e c d o t a l r e p o r t s h a v e s u g -g e s t e d t h a t l o n g - t e r m i n g e s t i o n o fa c e t a m i n o p h e n f o r t h e r a p e u t i c p u r -p o s e s may c a u s e e i t h e r r e v e r s i b l et o x i c h e p a t i t i s o r c h r o n i c a c t i v e h e -p a t i t i s . 4 6 ' 4 9 I n m o s t o f t h e s e c a s e se i t h e r a c e t a m i n o p h e n w a s u s e d a td o s e s h i g h e r t h a n r e c o m m e n d e d o rc o m p l i c a t i o n s i n t h e p a t i e n t ' s h i s t o r yw e r e n o t r u l e d o u t . 5 0 ' 5 ' F r o m t h ee v i d e n c e a v a i l a b l e i t i s n o t p o s s i b l et o e i t h e r i m p l i c a t e o r e x o n e r a t e a c e -t a m i n o p h e n a s t h e s o l e c a u s a t i v ef a c t o r . I f t h e r e i s a n a s y e t u n i d e n -t i f i a b l e p a t i e n t g r o u p a t r i s k f o r t h i st y p e o f r e a c t i o n , t h e i n d i c a t i o n s a r et h a t i t m u s t b e v e r y s m a l l . 5 2 I n a na t t e m p t t o d e t e c t a n a s s o c i a t i o n b e -t w e e n a c e t a m i n o p h e n u s e a n dc h r o n i c a c t i v e h e p a t i t i s N e u b e r g e ra n d c o l l e a g u e s 5 ' c o m p a r e d t h e c l i n i -c a l a n d b i o c h e m i c a l p a t t e r n s r e c o r d -e d f o r p a t i e n t s w h o h a d a h i s t o r y o fa c e t a m i n o p h e n u s e b e f o r e t h e d i s -e a s e ' s o n s e t w i t h t h e p a t t e r n s o fp a t i e n t s w h o h a d h a d n o p r e v i o u se x p o s u r e t o a c e t a m i n o p h e n . T h e yf o u n d n o c a u s a l a s s o c i a t i o n w i t ha c e t a m i n o p h e n . F u r t h e r m o r e , t h e r ew e r e n o d i f f e r e n c e s i n t h e r e s u l t s o fl i v e r f u n c t i o n t e s t s i n t h e p a t i e n t sw h o c o n t i n u e d t o u s e a c e t a m i n o p h e n

p e r i o d i c a l l y d u r i n g t h e f o l l o w - u p p e -r i o d .T h e m a j o r p a t h o l o g i c a l f e a t u r e o fl i v e r d a m a g e d u e t o a c e t a m i n o p h e ni s c e n t r i z o n a l n e c r o s i s . Much o f t h eb a s i c w o r k o n t h e m e c h a n i s m i n -v o l v e d h a s b e e n p r o v i d e d b y M i t c h -e l l a n d a s s o c i a t e s . ' T h e y d e m o n -s t r a t e d i n a n i m a l m o d e l s t h a t l i v e rc e l l i n j u r y r e s u l t e d n o t f r o m a c e t a -m i n o p h e n b u t f r o m a t o x i c i n t e r m e -d i a t e c o m p o u n d , t h e r e a c t i v e a r y l a t -i n g a g e n t f o r m e d i n t h e m i n o r m e t a -b o l i c p a t h w a y o f a c e t a m i n o p h e n ' so x i d a t i o n . T h e y f u r t h e r d e m o n s t r a t -e d t h e c r u c i a l r o l e o f g l u t a t h i o n e . A si n c r e a s i n g d o s e s o f r a d i o l a b e l l e da c e t a m i n o p h e n w e r e a d m i n i s t e r e d ,t h e h e p a t i c c o n c e n t r a t i o n o f g l u t a t h -i o n e p r o g r e s s i v e l y d e c r e a s e d , a n dw h e n i t w a s d e p l e t e d t o 2 5 % o r 3 0 %o f n o r m a l t h e r e w a s i n c r e a s e d b i n d -i n g o f t h e t o x i c i n t e r m e d i a t e t o t h ep r o t e i n m a c r o m o l e c u l e s o f t h e l i v e r .F r o m t h e s e o b s e r v a t i o n s t h e t h e o -r y w a s d e v e l o p e d t h a t i n a m a s s i v eo v e r d o s e , a s t h e t o x i c i n t e r m e d i a t e i sf o r m e d a n d t h e s u p p l y o f l i v e r g l u -t a t h i o n e b e c o m e s d e p l e t e d , t h e t o x i ci n t e r m e d i a t e i s f r e e d t o c o m b i n ew i t h l i v e r c e l l p r o t e i n m a c -r o m o l e c u l e s , r e s u l t i n g i n c e l l u l a r i n -j u r y . T h e p o t e n t i a l f o r a c e t a m i n o -p h e n t o c a u s e h e p a t i c d a m a g e ,t h e r e f o r e , d e p e n d s t h e o r e t i c a l l y o nt h e f o l l o w i n g f a c t o r s :* T h e t o t a l q u a n t i t y o f a c e t a m i -n o p h e n i n g e s t e d .* T h e p l a s m a l e v e l s o f a c e t a m i -n o p h e n .* T h e r a t e o f e l i m i n a t i o n o f a c e -t a m i n o p h e n .* T h e r e l a t i v e a c t i v i t y o f t h em e t a b o l i c p a t h w a y s o f g l u c u r o n i d a -t i o n , s u l f a t i o n a n d t h e c y t o c h r o m eP - 4 5 0 s y s t e m .

* T h e h e p a t i c g l u t a t h i o n e l e v e l s .U n f o r t u n a t e l y , i f t h e q u a n t i t y o fa c e t a m i n o p h e n i n g e s t e d i s n o tk n o w n , e s t i m a t e s a r e o f t e n i n a c c u -r a t e . 5 3 ' 5 6 On t h e b a s i s o f r e s u l t s w i t ha n i m a l m o d e l s i t h a s b e e n c a l c u l a t e dt h a t a d o s e o f 1 5 g i s n e c e s s a r y t od e p l e t e t h e l i v e r g l u t a t h i o n e c o n c e n -t r a t i o n i n a 7 0 - k g man b y 7 0 % . 5 6 I nf a c t , t h e c l i n i c a l e x p e r i e n c e r e v i e w e db y P r e s c o t t 4 4 i n d i c a t e s t h a t t h e r e i sn o l i v e r d a m a g e f o l l o w i n g t h e a b -s o r p t i o n o f l e s s t h a n 1 2 5 m g / k g b u tt h a t t h e i n c i d e n c e a n d s e v e r i t y o fd a m a g e i n c r e a s e w h e n m o r e t h a n2 5 0 m g / k g i s i n v o l v e d .P l a s m a l e v e l s o f t h e d r u g a r e t h e

CAN MED ASSOC J , VOL. 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 4 2 7


4/9

p r e f e r r e d i n d i c a t o r o f t h e p o t e n t i a lh e p a t o t o x i c e f f e c t s o f a c e t a m i n o -p h e n . P e a k l e v e l s a b o v e 3 0 0 ,g/mL4 h o u r s a f t e r i n g e s t i o n a r e c o n s i s -t e n t l y p r e d i c t i v e o f s e v e r e l i v e r d a m -a g e . 4 3 - 4 4 Rumack a n d c o l l a b o r a t o r s 5 7i n d i c a t e d t h a t t h e r i s k o f e v e n m i l dt o x i c e f f e c t s i s m i n i m a l a t p e a kl e v e l s b e l o w 1 5 0 g g / m L 4 h o u r sa f t e r i n g e s t i o n . T h e s e c o n c e n t r a t i o n sf a r e x c e e d t h e p e a k t h e r a p e u t i c l e v -e l s o f 1 0 t o 1 5 , u g / m L s e e n a f t e r as i n g l e d o s e o f 6 5 0 t o 1 0 0 0 m g . 5S t u d i e s o f m i c r o s o m a l e n z y m e sh a v e s h o w n t h a t c h e m i c a l s t i m u l a -t i o n c a n d e c r e a s e a n d c h e m i c a l i n h i -b i t i o n i n c r e a s e t h e d o s e o f a c e t a m i -n o p h e n r e q u i r e d t o i n d u c e h e p a t i cd a m a g e i n a n i m a l s . 5 8 H ow r e l e v a n tt h i s i s t o h u m a n m e t a b o l i s m d e -p e n d s o n t h e r e l a t i v e i n d u c t i o n o ft h e m a j o r a n d m i n o r m e t a b o l i cp a t h w a y s .T h e r e i s n o e v i d e n c e t h a t e n z y m ei n d u c t i o n h a s a c l i n i c a l l y s i g n i f i c a n te f f e c t o n a c e t a m i n o p h e n m e t a b o l i s ma t r e c o m m e n d e d t h e r a p e u t i c d o s e s , 5 9b u t l i v e r d a m a g e s e e n a f t e r a n a c u t ea c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e m a y b em o r e s e v e r e i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i ca l c o h o l i s m a n d i n t h o s e w h o h a v ep r e v i o u s l y t a k e n d r u g s l i k e l y t oc a u s e l i v e r e n z y m e i n d u c t i o n . 6 0L o n g - t e r m a l c o h o l i n g e s t i o n h a sb e e n r e p o r t e d t o p r e d i s p o s e p a -t i e n t s t o t h e h e p a t o t o x i c e f f e c t so f a c e t a m i n o p h e n t a k e n f o r t h e r a -p e u t i c p u r p o s e s , b u t i n m o s t c a s e st h e a c e t a m i n o p h e n h a d b e e n t a k e nf o r a l o n g p e r i o d , a n d t h e d o s a g e sh a d c l e a r l y b e e n e x c e s s i v e . 6 1 - 6 3 As t u d y o f t h e e f f e c t s o f r e c o g n i z e de n z y m e i n d u c e r s ( e . g . , a n t i c o n v u l -s a n t s a n d r i f a m p i c i n ) o n t h e d r u g ' sm e t a b o l i s m s h o w e d t h a t a f t e r a2 0 - m g / k g d o s e o f a c e t a m i n o p h e ng l u c u r o n i d a t i o n w a s c l e a r l y i n -c r e a s e d 5 9 b u t t h a t t h e u r i n a r y e x c r e -t i o n o f t h e c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i ca c i d c o n j u g a t e s t h a t a r e a s s o c i a t e dw i t h t h e p r o d u c t i o n o f t h e t o x i cm e t a b o l i t e w a s n o t c o n c u r r e n t l y i n -c r e a s e d . L i k e w i s e , t h e o b s e r v a t i o nt h a t c i m e t i d i n e i n h i b i t s d r u g o x i d a -t i o n v i a t h e c y t o c h r o m e P - 4 5 0 s y s -t e m w i t h o u t i n t e r f e r i n g w i t h t h eg l u c u r o n i d a t i o n a n d s u l f a t i o n o fa c e t a m i n o p h e n h a s l e d t o r e c e n ts u g g e s t i o n s t h a t t h i s d i f f e r e n t i a l e f -f e c t may b e u s e f u l f o r p r e v e n t i n gt h e p r o d u c t i o n o f t h e t o x i c m e t a b o -l i t e i n c a s e s o f a c e t a m i n o p h e n o v e r -d o s e . 6 4 6 5 T h e c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e o f

t h e s e o b s e r v a t i o n s h a s y e t t o b ed e t e r m i n e d , h o w e v e r , a s C r i t c h l e ya n d c o w o r k e r s 6 6 r e p o r t e d t h a t c i m e -t i d i n e h a d n o e f f e c t o n t h e m e t a b o -l i s m o f a c e t a m i n o p h e n a t a d o s e o f2 0 m g / k g i n h e a l t h y v o l u n t e e r s .S t u d i e s i n a n i m a l s h a v e i n d i c a t e dt h a t h e p a t i c g l u t a t h i o n e l e v e l s mayb e d i r e c t l y a f f e c t e d b y n u t r i t i o n a ls t a t u s ; t h u s , t h e r i s k o f h e p a t i c i n j u -r y d u e t o a c e t a m i n o p h e n o v e r d o s emay b e i n c r e a s e d i n m a l n o u r i s h e di n d i v i d u a l s . 4 4T h e r i s k o f h e p a t i c t o x i c e f f e c t sh a s n o t b e e n s h o w n t o b e i n c r e a s e di n p a t i e n t s w i t h p r e - e x i s t i n g l i v e rd i s e a s e d u r i n g t h e s h o r t - t e r m u s e o ft h e r a p e u t i c d o s e s o f a c e t a m i n o -p h e n . 3 3 - 5 ' 6 7 6 8 F o r r e s t a n d a s s o c i a t e s 6 7f o u n d t h a t e v e n i f h e p a t i c f u n c t i o nw a s s o r e d u c e d t h a t t h e p l a s m ah a l f - l i f e o f a c e t a m i n o p h e n w a s a p -p r o x i m a t e l y d o u b l e d f o l l o w i n g a s i n -g l e d o s e o f 1 . 5 g t h e c o n j u g a t i o n o fa c e t a m i n o p h e n w i t h g l u t a t h i o n e d i dn o t a p p e a r t o b e c o m p r o m i s e d , a st h e p r o p o r t i o n s o f t h e d r u g e x c r e t e da s c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c a c i dc o n j u g a t e s w e r e n o r m a l . A n d r e a s e na n d H u t t e r s 6 8 g a v e 1 g t h r e e t i m e sd a i l y f o r 3 t o 5 d a y s t o p a t i e n t s w i t hc h r o n i c l i v e r d i s e a s e a n d d e m o n -s t r a t e d t h a t t h e r e w a s n o a c c u m u l a -t i o n o f a c e t a m i n o p h e n a n d n o a l t e r -a t i o n o f t h e d r u g ' s p l a s m a h a l f - l i f et h r o u g h o u t t h e s t u d y . B e n s o n 3 3 a l s oa s s e s s e d p a t i e n t s w i t h s t a b l e c h r o n i cl i v e r d i s e a s e w h o w e r e g i v e n 1 g o fa c e t a m i n o p h e n e v e r y 4 h o u r s u p t o at o t a l d a i l y d o s e o f 4 g f o r 2 w e e k s .A l t h o u g h t h e p l a s m a h a l f - l i f e w a si n c r e a s e d b y a p p r o x i m a t e l y 7 0 % ,t h e r e w a s n o e v i d e n c e o f d r u g a c c u -m u l a t i o n o r d e c r e a s e d l i v e r f u n c t i o n .R e n a l

A c u t e t u b u l a r n e c r o s i s o c c a s i o n a l -l y o c c u r s f o l l o w i n g a m a s s i v e o v e r -d o s e o f a c e t a m i n o p h e n a n d i s u s u a l -l y s e c o n d a r y t o f u l m i n a n t h e p a t i cf a i l u r e . 6 9 H o w e v e r , t h e r e a r e s e v e r a lr e p o r t s o f a c u t e r e n a l f a i l u r e i n t h ea b s e n c e o f h e p a t i c t o x i c e f f e c t s . " - 7 0 7 'M i t c h e l l a n d c o l l a b o r a t o r s 7 2 h a v e r e -p o r t e d t h e d o s e - d e p e n d e n t o c c u r -r e n c e o f r e n a l t u b u l a r d a m a g e i na n i m a l m o d e l s a s a r e s u l t o f t h ei n - s i t u p r o d u c t i o n o f t h e t o x i c a r y l -a t i n g c o m p o u n d i n t h e o x i d a t i v em e t a b o l i s m o f a c e t a m i n o p h e n .W h i l e t h e s e o b s e r v a t i o n s c a n n o t b ea p p l i e d d i r e c t l y t o c l i n i c a l s i t u a -

t i o n s , t h e y p r o v i d e a p l a u s i b l e e x p l a -n a t i o n f o r t h e o c c a s i o n a l d e v e l o p -ment o f a c u t e r e n a l f a i l u r e a f t e r a no v e r d o s e .C h r o n i c r e n a l f a i l u r e c o n s i d e r e dt o b e a s s o c i a t e d w i t h t h e a b u s e o fa n a l g e s i c m i x t u r e s ( a n a l g e s i c n e -p h r o p a t h y ) 7 3 h a s n o t b e e n s h o w n t oo c c u r a f t e r l o n g - t e r m i n g e s t i o n o fa c e t a m i n o p h e n a l o n e . 7 4O v e r d o s e

I n t h e o v e r a l l c o n s i d e r a t i o n o fo v e r d o s e a n d p o t e n t i a l t o x i c e f f e c t si t i s w i s e t o b e a r i n m i n d t h e w o r d so f P a r a c e l s u s ( 1 4 9 3 - 1 5 4 1 ) : " A l ls u b s t a n c e s a r e p o i s o n s ; t h e r e i s nonew h i c h i s n o t . T h e r i g h t d o s e d i f f e r -e n t i a t e s a p o i s o n a n d r e m e d y . "M o s t o f t h e a c e t a m i n o p h e n p o i -s o n i n g s d o c u m e n t e d h a v e r e s u l t e df r o m t h e d e l i b e r a t e i n g e s t i o n o f al a r g e o v e r d o s e . 4 2 A r e c e n t m u l t i c e n -t r e s t u d y b y t h e R o c k y M o u n t a i nP o i s o n C e n t e r i n C o l o r a d o , h o w e v e r ,r e v e a l e d t h a t o n l y o n e i n s e v e n p a -t i e n t s p r e s e n t i n g t o e m e r g e n c y d e -p a r t m e n t s w i t h a n a c e t a m i n o p h e no v e r d o s e a c t u a l l y h a d b l o o d l e v e l s o ft h e d r u g t h a t w e r e r e g a r d e d a s p o -t e n t i a l l y t o x i c . 7 5 A s w i t h o t h e r s u b -s t a n c e s , p a t i e n t s may b e u s i n g a c e -t a m i n o p h e n i n a p r e t e n c e o f a t -t e m p t e d s u i c i d e a n d e x a g g e r a t e t h eamount t h e y c l a i m t o h a v e i n g e s t e d .T h e p l a s m a l e v e l o f a c e t a m i n o p h e ns h o u l d t h e r e f o r e b e d e t e r m i n e d t oa s s i s t w i t h t h e m a n a g e m e n t o f t h ep a t i e n t .I n t h e o r y , 1 5 g o f a c e t a m i n o p h e nm u s t b e a b s o r b e d b y a 7 0 - k g a d u l tt o r e d u c e t h e l i v e r g l u t a t h i o n e s t o r e sb y 7 0 % . W i t h a l l o w a n c e s f o r d i f f e r -e n c e s i n w e i g h t a n d f o r b i o l o g i cv a r i a b i l i t y , 7 . 5 g i n g e s t e d a n d f u l l ya b s o r b e d i s g e n e r a l l y c o n s i d e r e d t h ep o t e n t i a l l y t o x i c d o s e i n a d u l t s . 7 5 - 7 6A n i m a l m o d e l s a n d c l i n i c a l e x p e r i -e n c e s u g g e s t t h a t c h i l d r e n a r e l e s ss u s c e p t i b l e t o h e p a t i c d a m a g e t h a na d u l t s , b u t t h e m i n i m u m p o t e n t i a l l yt o x i c d o s e i n c h i l d r e n , a s e x t r a p o l a t -e d f r o m d a t a f o r a d u l t s , i s c o n s i d -e r e d t o b e 1 5 0 m g / k g o f b o d yw e i g h t . 7 7 7 8 T h e l o w e r t o x i c p o t e n t i a li n c h i l d r e n may b e e x p l a i n e d b yo b s e r v a t i o n s t h a t c h i l d r e n a r e m o r el i k e l y t o h a v e s e v e r e a n d e a r l y v o m -i t i n g a f t e r i n g e s t i n g l a r g e q u a n t i t i e so f a c e t a m i n o p h e n a n d b y t h e p o s s i -b i l i t y t h a t t h e r e a r e d i f f e r e n c e s i nt h e w a y a c e t a m i n o p h e n i s m e t a b o -

CAN MED ASSOC J , V O L . 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 48


5/9

l i z e d b y c h i l d r e n . 4 2 An i n - v i t r o e x -p e r i m e n t w i t h f e t a l l i v e r t i s s u e h a si n d i c a t e d t h a t a c e t a m i n o p h e n i s o x i -d i z e d t o t h e r e a c t i v e i n t e r m e d i a t e 1 0t i m e s s l o w e r i n t h e f e t a l l i v e r t i s s u et h a n i n a d u l t l i v e r t i s s u e . ` D e v e l o p -

m e n t a l d i f f e r e n c e s i n s u s c e p t i b i l i t yt o a c e t a m i n o p h e n t o x i c i t y h a v e b e e nr e p o r t e d i n r a t s a n d m i c e , b u t t h em e c h a n i s m w a s n o t d e f i n e d , a n d t h ea p p l i c a b i l i t y o f t h e r e s u l t s t o h u -m a n s i s n o t k n o w n . 7 8T a b l e I I - C l i n i c a l c o u r s e o f a n a c e t a m i n o p h e n o v e r d o s eP h a s e a n d t i m e S y m p t o m s a n d s i g n s

I : i n i t i a l 1 2 - 2 4 h

I I : l a s t i n g u p t o 4 d

I I I : b e g i n n i n g 3 - 5 d a f t e ri n g e s t i o n

G a s t r o i n t e s t i n a l i r r i t a b i l i t y ,n a u s e a , v o m i t i n g , a n o r e x i a ,d i a p h o r e s i s a n d p a l l o r .P a t i e n t f e e l s w e l l , b u t h e p a t i ct r a n s a m i n a s e l e v e l s a n db i l i r u b i n c o n c e n t r a t i o n i n s e r u mp l u s p r o t h r o m b i n t i m e b e g i n t or i s e . R i g h t u p p e r q u a d r a n t p a i nm a y d e v e l o p .A n o r e x i a , n a u s e a , m a l a i s e a n da b d o m i n a l p a i n ; p r o g r e s s i v ee v i d e n c e o f l i v e r d y s f u n c t i o n ,s i g n s o f l i v e r f a i l u r e , a n dp o s s i b l y h e p a t i c c o m a a n d r e n a lf a i l u r e . I f d e a t h d o e s n o to c c u r , n o r m a l l i v e r f u n c t i o nr e t u r n s o v e r a f e w w e e k s .

F i g . 2 - S c h e m a t i c a p p r o a c h t o m a n a g e m e n t o f a c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e . A d a p t e df r o m r e f e r e n c e 7 5 w i t h p e r m i s s i o n o f A s p e n S y s t e m s C o r p o r a t i o n .

C l i n i c a l c o u r s eA T h e c l i n i c a l c o u r s e f o l l o w i n g a n

a c u t e a c e t a m i n o p h e n o v e r d o se c a nb e c o n v e n i e n t l y d i v i d e d i n t o t h r e ep h a se s ( T a b l e I I ) . ` 6 T h e s i g n s a n ds y m p t o m s s h o w a c o n s i s t e n t p a t t e r n ,b u t t h o s e s e e n w i t h i n t h e f i r s t f e wh o u r s ( p h a s e I ) a r e n o t d i a g n o s t i cf o r p o i s o n i n g w i t h t h i s d r u g . T h em o r e s e v e r e t h e o v e r d o s e , t h o u g h ,t h e m o r e l i k e l y i t i s t h a t t h e s y m p -t o m s w i l l b e p r e s e n t . I n s m a l l c h i l -d r e n s p o n t a n e o u s v o m i t i n g i s v e r yf r e q u e n t f o l l o w i n g a s u b s t a n t i a lo v e r d o s e .M o s t p a t i e n t s e x h i b i t t h e i n i t i a ls y m p t o m s a n d r e c o v e r w i t h o u t a d d i -t i o n a l p r o b l e m s . O t h e r s , p a r t i c u l a r l yi f n o a n t i d o t e i s a d m i n i s t e r e d , mays h o w e v i d e n c e o f l i v e r d a m a g e a f t e ra l a t e n t p e r i o d o f 1 t o 4 d a y s .D u r i n g t h i s l a t e n t p e r i o d ( p h a s e I I )t h e i n i t i a l s y m p t o m s a b a t e , a n d t h ep a t i e n t f e e l s a n d l o o k s b e t t e r . H o w -e v e r , m e a s u r e m e n t o f t h e SGOT, a n d SGPT c o n c e n t r a t i o n s may s h o wa p r o g r e s s i v e r i s e , o f t e n t o s t r i k i n gl e v e l s . R i g h t u p p e r q u a d r a n t t e n d e r -n e s s may a p p e a r . M o s t p a t i e n t s w h or e a c h t h i s p h a s e d o n o t p r o g r e s sf u r t h e r , a n d t h e i r l i v e r f u n c t i o ng r a d u a l l y r e t u r n s t o n o r m a l .I n t h e m o r e s e r i o u s c a s e s e v i d e n c eo f g r e a t e r h e p a t i c d y s f u n c t i o n , c h a r -a c t e r i z e d b y r i s i n g s e r u m b i l i r u b i nl e v e l s o r p r o l o n g a t i o n o f t h e p r o -t h r o m b i n t i m e , w i l l f o l l o w ( p h a s eI I I ) . D e a t h , w h e n i t o c c u r s , r e s u l t sf r o m h e p a t i c f a i l u r e . G e n e r a l l y ,t h o u g h , o n c e t h e h e p a t i c e n z y m el e v e l s a n d p r o t h r o m b i n t i m e s h a v ep e a k e d , t h e p a t i e n t r e c o v e r s r a p i d l y .N o r m a l h e p a t i c f u n c t i o n r e t u r n sw i t h i n a f e w w e e k s . F o l l o w - u p o fe v e n s e v e r e l y p o i s o n e d p a t i e n t s w h oh a v e s u r v i v e d h a s s h o w n n o r e s i d u a ll i v e r d a m a g e , e i t h e r c l i n i c a l l y o rh i s t o l o g i c a l l y . 4 5 ' 7 5A p p r o p r i a t e a n t i d o t a l t h e r a p yc h a n g e s t h e c l i n i c a l c o u r s e b y p r e -v e n t i n g o r r e d u c i n g t h e s e v e r i t y o ft h e i n i t i a l l i v e r i n j u r y . ' " " 7A n t i d o t a l t h e r a p y

T h e k n o w l e d g e t h a t t h e t o x i c o x i -d a t i v e m e t a b o l i t e o f a c e t a m i n o p h e nb i n d s c o v a l e n t l y t o l i v e r c e l l p r o t e i na n d a n u n d e r s t a n d i n g o f t h e n o r m a lm e c h a n i s m s o f ' d e t o x i f i c a t i o n h a v el e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f e f f e c t i v ea n t i d o t e s t h a t m o d e r a t e o r p r e v e n t

C A N MED ASSOC J , V O L . 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 4 2 9


6/9

M g / m L .smol/L

2 0 0 0 -

1 3 0 0 -

1 0 0 0 -9 0 0 -8 0 0 -7 0 0 -6 0 0 -5 0 0 -

4 0 0 -

3 0 0 -250-2 0 0 -

100-90-80-7 060-5 0 -

4 0 -

3 0 -

20-

1 0 -T a k e l e v e la t l e a s t4 h o u r sp o s t - i n g e s t i o n

T 4 4 TTTTTT1

T~~~osilox94c i t- TT-\T l l l l l_44z r T T~

4

No T o x i c i t y

8

4 ' \444q 1 ' .

1 % ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 1 -

1 2 1 6H o u r s p o s t - i n g e s t i o n 20

" I4 2 5 %: q I InwrnnoRecommend t r e a t m e n t -i f l e v e la b o v e l o w e r l i n e ) |

24

F i g . 3-Nomogram f o r a s s e s s i n g p o t e n t i a l t o x i c i t y o f a c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e f r o m d r u g ' s p l a s m a l e v e l s a n d f o r j u d g i n g w h e t h e rF i g . 3 - N o m o g r a m f o r a s s e s s i n g p o t e n t i a l t o x i c i t y o f a c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e f r o m d r u g ' s p l a s m a l e v e l s a n d f o r j u d g i n g w h e t h e rt r e a t m e n t w i t h N - a c e t y l c y s t e i n e i s i n d i c a t e d . A d a p t e d f r o m r e f e r e n c e 5 7 w i t h p e r m i ss i o n .3 0 CAN MED ASSOC J , V O L . 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 4

3 0 0

2 0 0

1 5 0 -

. _ 2c0UC D

Q

0

._

c

0I ;9 0

1 0 09 08 07 06 05 0

4 0

3 0

2 0

1 098765

4

3

2

W % i i i i i i i

1 A g i Z 1 r o . 1ij w*--w w1 1 1 1 1 1 1 i i i i ! 1 ,

1 i i i g 1

- 1

i m m g g m g 1 z l 1 1

, u g / m L u m o l / L


7/9

l i v e r d a m a g e . A l t h o u g h t h e i r m e c h -a n i s m s o f a c t i o n a r e n o t e n t i r e l yc l e a r , t h e y a p p e a r t o t a k e t h e p l a c eo f g l u t a t h i o n e i n t h e p r o c e s s o f c o n -v e r t i n g t h e r e a c t i v e m e t a b o l i t e t o an o n t o x i c c o m p o u n d t h a t i s r e a d i l ye l i m i n a t e d f r o m t h e b o d y . " 7 6Two o f t h e s e n e w c o m p o u n d s a r eo f c l i n i c a l i n t e r e s t : m e t h i o n i n e a n dN - a c e t y l c y s t e i n e . O n l y t h e l a t t e r h a sb e e n c l e a r e d f o r u s e i n C a n a d a ; i t i sc o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f o r b o t h o r a la n d i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n . T ob e e f f e c t i v e a s s p e c i f i c a n t i d o t a lt h e r a p y , t r e a t m e n t w i t h N - a c e t y l -c y s t e i n e m u s t b e i n i t i a t e d w i t h i n 1 0t o 2 4 h o u r s o f t h e t i m e o f o v e r d o s e .M a n a g e m e n t

S e v e r a l r e c e n t p u b l i c a t i o n s h a v et h o r o u g h l y r e v i e w e d t h e m a n a g e -m e n t o f a c e t a m i n o p h e n o v e r -d o s e . 4 2 , 4 4 , 7 5 , 7 9 , 8 0 A s c h e m a t i c a p p r o a c hi s o u t l i n e d i n F i g . 2 .T h e b a s i c p r i n c i p l e s o f e m e r g e n c ym a n a g e m e n t o f a n o v e r d o s e a p p l y t oa c e t a m i n o p h e n . F o l l o w i n g i n g e s t i o n ,a t t e m p t s s h o u l d b e m a d e t o r e m o v et h e d r u g f r o m t h e s t o m a c h a s r a p i d -l y a s p o s s i b l e b y i n d u c i n g e m e s i s o rb y u s i n g l a v a g e . W h i l e a c e t a m i n o -p h e n i s g e n e r a l l y a b s o r b e d v e r y r a p -i d l y , w e d o n o t k n o w w h e n e m e s i sa n d l a v a g e b e c o m e i n e f f e c t i v e , a n de f f o r t s t o e m p t y t h e s t o m a c h s h o u l db e u n d e r t a k e n a n y t i m e w i t h i n a tl e a s t t h e f i r s t 8 t o 1 2 h o u r s a f t e ri n g e s t i o n . A c t i v a t e d c h a r c o a l s h o u l db e w i t h h e l d i f o r a l a d m i n i s t r a t i o n o ft h e a n t i d o t e i s l i k e l y b e c a u s e t h ec h a r c o a l b i n d s N - a c e t y l c y s t e i n e i nv i t r o a n d may i n t e r f e r e w i t h i t sa b s o r p t i o n . I f o t h e r d r u g s f o r w h i c ha c t i v a t e d c h a r c o a l i s s p e c i f i c a l l y i n -d i c a t e d w e r e a l s o i n g e s t e d o r i f t h ep a t i e n t i s v o m i t i n g s e v e r e l y , t h e nN - a c e t y l c y s t e i n e s h o u l d b e a d m i n i s -t e r e d i n t r a v e n o u s ? y . C a t h a r t i c s , p a r -t i c u l a r l y m a g n e s i u m o r s o d i u m s u l -f a t e , a l s o may b e u s e f u l . T h e s ea g e n t s may a l s o e n h a n c e t h e s u l f a -t i o n o f a c e t a m i n o p h e n , b u t t h e i re f f e c t i v e n e s s i n r e d u c i n g t h e t o x i c i t yo f a n a c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e b yt h i s m e a n s h a s n o t b e e n d e m o n s t r a t -e d . 7 6T o a c c u r a t e l y e s t i m a t e t h e e x t e n to f t h e d r u g ' s a b s o r p t i o n , p l a s m al e v e l s o f a c e t a m i n o p h e n s h o u l d b ed e t e r m i n e d n o t l e s s t h a n 4 h o u r sa f t e r i n g e s t i o n . W i t h t h e s e v a l u e st h e l i k e l i h o o d o f t o x i c e f f e c t s c a n b e

a s s e s s e d o n a s t a n d a r d n o m o g r a m( F i g . 3 ) . 5 7 P l a s m a s a m p l e s c o l l e c t e de a r l i e r t h a n 4 h o u r s a f t e r i n g e s t i o na r e n o t r e l i a b l e p r o g n o s t i c i n d i c a t o r sb e c a u s e t h e a c e t a m i n o p h e n l e v e lm a y n o t y e t h a v e p e a k e d .T h e p r e f e r r e d m e t h o d f o r a s s a y -i n g a c e t a m i n o p h e n i s h i g h - p e r f o r -m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y . ` I nt h e e v e n t t h a t t h i s m e t h o d i s n o ta v a i l a b l e , c o l o r i m e t r i c o r e n z y m ei m m u n o a s s a y m e t h o d s a r e r e c o m -m e n d e d . 8 ' E v e n w h e n t h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o n c a n n o t b e d e t e r m i n e da n t i d o t a l t r e a t m e n t s h o u l d n o t b ed e l a y e d i f a t o x i c a m o u n t o f a c e t a -m i n o p h e n i s t h o u g h t t o h a v e b e e ni n g e s t e d . A d m i n i s t e r e d o r a l l y , N -a c e t y l c y s t e i n e i s e f f e c t i v e a n d f a i r l yw e l l t o l e r a t e d . I t i s g i v e n i n a ni n i t i a l l o a d i n g d o s e o f 1 4 0 m g / k gf o l l o w e d b y 1 7 m a i n t e n a n c e d o s e s o f7 0 m g / k g e v e r y 4 h o u r s . 4 ' When i t i sm i x e d i n t o f r u i t j u i c e o r a s o f t d r i n kw i t h i c e m o s t p a t i e n t s c a n r e a d i l yi n g e s t t h e a n t i d o t e , e v e n t h o u g h i th a s a r a t h e r f o u l s m e l l a n d t a s t e , b u ti f n e c e s s a r y i t c a n b e g i v e n v i ag a s t r i c i n t u b a t i o n . No s i g n i f i c a n ts i d e e f f e c t s o t h e r t h a n n a u s e a a n dv o m i t i n g h a v e b e e n n o t e d . N - a c e t y l -c y s t e i n e i s a l s o e f f e c t i v e w h e n a d -m i n i s t e r e d i n t r a v e n o u s l y , t h e r e c o m -m e n d e d d o s a g e r e g i m e n b e i n g 1 5 0m g / k g o v e r 1 5 m i n u t e s , f o l l o w e d b y5 0 m g / k g o v e r 4 h o u r s , t h e n 1 0 0m g / k g o v e r t h e n e x t 1 6 h o u r s , f o r at o t a l d o s e o f 3 0 0 m g / k g i n 2 0h o u r s . 4 3 H y p e r s e n s i t i v i t y r e a c t i o n s ,a l t h o u g h r a r e , h a v e b e e n r e p o r t e df o l l o w i n g i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o no f N - a c e t y l c y s t e i n e . " ' 8 2 - 8 4B y f a r t h e m o s t i m p o r t a n t a n de f f e c t i v e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t s w i t ht o x i c p l a s m a l e v e l s o f a c e t a m i n o -p h e n o r t h o s e w h o s e i n g e s t i o n h i s t o -r y p r o v i d e s s u f f i c i e n t s u s p i c i o n i s t h eu s e o f t h e s p e c i f i c a n t i d o t e . W i t hp r o m p t N - a c e t y l c y s t e i n e t r e a t m e n tm o s t , i f n o t a l l , h e p a t i c d a m a g e c a nb e p r e v e n t e d . `R e f e r e n c e s

1 . V O N MERING J : B e i t r a g e z u r K e n n t n i s sd e r A n t i p y r e t i c a . T h e r M o n a t s h , 1 8 9 3 ; 7 :5 7 7 - 5 8 72 . B R O D I E B B , AXELROD J : Th e f a t e o fa c e t a n i l i d e i n m a n . J P h a r m a c o l E x pT h e r 1 9 4 8 ; 9 4 ( S e p t ) : 2 9 - 3 83 . I d e m : Th e f a t e o f a c e t o p h e n e t i d i n ( p h e n -a c e t i n ) i n man a n d m e t h o d s f o r t h ee s t i m a t i o n o f a c e t o p h e n e t i d i n a n d i t s m e -t a b o l i t e s i n b i o l o g i c a l m a t e r i a l . J P h a r -m a c o l Exp T h e r 1 9 4 9 ; 9 7 ( S e p t ) : 5 8 - 6 7

4 . C L E M E N T S J A , H E A D I N G R C , NIMMOWS, P R E S C O T T L F : K i n e t i c s o f a c e t a m i -n o p h e n a b s o r p t i o n a n d g a s t r i c e m p t y i n gi n m a n . C l i n P h a r m a c o l T h e r 1 9 7 8 ; 2 4 :4 2 0 - 4 3 15 . R A W L I N S MD, H E N D E R S O N D B , H I J A BA R : P h a r m a c o k i n e t i c s o f p a r a c e t a m o l( a c e t a m i n o p h e n ) a f t e r i n t r a v e n o u s a n do r a l a d m i n i s t r a t i o n . E u r J C l i n P h a r -m a c o l 1 9 7 7 ; 1 1 : 2 8 3 - 2 8 66 . F O R R E S T JAH, C L E M E N T S J A , P R E S C O T TL F : C l i n i c a l p h a r m a c o k i n e t i c s o f p a r a c e -t a m o l . C l i n P h a r m a c o k i n e t 1 9 8 2 ; 7 : 9 3 -1 0 77 . M I T C H E L L J R , T H O R G E I R S S O N S S , P O T -T E R WZ, J O L L O W D J , K E I S E R H : A c e t a -m i n o p h e n - i n d u c e d h e p a t i c i n j u r y : p r o t e c -t i v e r o l e o f g l u t a t h i o n e i n man a n dr a t i o n a l e f o r t h e r a p y . C l i n P h a r m a c o lT h e r 1 9 7 4 ; 1 6 : 6 7 6 - 6 8 48 . C O R C O R A N G B , M I T C H E L L J R, V A IS H -N A V YN, H O R N I N G E C : E v i d e n c e t h a ta c e t a m i n o p h e n a n d N - h y d r o x y a c e t a m i n -o p h e n f o r m a common a r y l a t i n g i n t e r m e -d i a t e , N - a c e t y l - p - b e n z o q u i n o n e i m i n e .M o l P h a r m a c o l 1 9 8 0 ; 1 8 : 5 3 6 - 5 4 29 . FLOWER R J , MONCADA S , VANE J T :A n a l g e s i c - a n t i p y r e t i c s a n d a n t i - i n f l a m -m a t o r y a g e n t s ; d r u g s e m p l o y e d i n t h e

t r e a t m e n t o f g o u t . I n G I L M A N A G ,GOODMAN L S , G I L M A N A ( e d s ) : G o o d -man a n d G i l m a n ' s T h e P h a r m a c o l o g i c a lB a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 6 t h e d , M a c m i l -l a n , New Y o r k , 1 9 8 0 : 6 8 2 - 7 2 81 0 . M I L T O N A S : M o d e r n v i e w s o n t h e p a t h o -g e n e s i s o f f e v e r a n d t h e m o d e o f a c t i o n o fa n t i p y r e t i c d r u g s . J P h a r m P h a r m a c o l1 9 7 6 ; 2 8 ( 4 , s u p p l ) : 3 9 3 - 3 9 91 1 . AMEER B , G R E E N B L A T T D J : A c e t a m i n o -p h e n . Ann I n t e r n M ed 1 9 7 7 ; 8 7 : 2 0 2 - 2 0 91 2 . FLOWER R J , V A N E J R : I n h i b i t i o n o fp r o s t a g l a n d i n s y n t h e t a s e i n b r a i n e x -p l a i n s t h e a n t i - p y r e t i c a c t i v i t y o f p a r a c e -t a m o l ( 4 - a c e t a m i d o p h e n o l ) . N a t u r e( L o n d ) 1 9 7 2 ; 2 4 0 : 4 1 0 - 4 1 11 3 . C O S H J A : A n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g s i nr h e u m a t i c d i s e a s e s . P r a c t i t i o n e r 1 9 7 4 ;2 1 3 : 5 1 9 - 5 2 61 4 . M I L L S J A : N o n s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a -t o r y d r u g s ( f i r s t o f t w o p a r t s ) . N E n g i JM ed 1 9 7 4 ; 2 9 0 : 7 8 1 - 7 8 41 5 . HUNTER J : S t u d y o f a n t i p y r e t i c t h e r a p yi n c u r r e n t u s e . A r c h D i s C h i l d 1 9 7 3 ; 4 8 :3 1 3 - 3 1 51 6 . COLGAN MT, M I N T Z AA: T h e c o m p a r a -

t i v e a n t i p y r e t i c e f f e c t o f N - a c e t y l - p -a m i n o p h e n o l a n d a c e t y l s a l i c y l i c a c i d . JP e d i a t r 1 9 5 7 ; 5 0 : 5 5 2 - 5 5 51 7 . T A R L I N L , L A N D R I G A N P , B A B I N E A U R ,A L P E R T J J : A c o m p a r i s o n o f t h e a n t i p y -r e t i c e f f e c t o f a c e t a m i n o p h e n a n d a s p i r i n .A n o t h e r a p p r o a c h t o p o i s o n p r e v e n t i o n .Am J D i s C h i l d 1 9 7 2 ; 1 2 4 : 8 8 0 - 8 8 21 8 . W I L S O N J T , BROWN R D , B o C C H I N I J A ,K E A R N S G L : E f f i c a c y , d i s p o s i t i o n a n dp h a r m a c o d y n a m i c s o f a s p i r i n , a c e t a m i -n o p h e n a n d c h o l i n e s a l i c y l a t e i n y o u n gf e b r i l e c h i l d r e n . T h e r D r u g M o n i t 1 9 8 2 ;4 : 1 4 7 - 1 8 01 9 . M O R R I S O N A B : R e g u l a t o r y P r o p o s a l sR e g a r d i n g N o n - p r e s c r i p t i o n A n a l g e s i c s( i n f o r m a t i o n l e t t e r n o 6 5 9 ) , h e a l t h p r o -t e c t i o n b r a n c h , D e p t o f N a t i o n a l H e a l t ha n d W e l f a r e , O t t a w a , 1 9 8 4 : 7 - 82 0 . L A S A G N A L , D A V I S M, P E A R S O N J W : A

CAN M E D ASSOC J , VOL. 1 3 1 , J U L Y 1 , 1 9 8 4 3 1


8/9

c o m p a r i s o n o f a c e t o p h e n e t i d i n a n d a c e t a -m i n o p h e n . I . A n a l g e s i c e f f e c t s i n p o s t -p a r t u m p a t i e n t s . J P h a r m a c o l Exp T h e r1 9 6 7 ; 1 5 5 : 2 9 6 - 3 0 02 1 . H O P K I N S O N JH I I I , B A R T L E T T F H J R ,S T E F F E N S AO, MCGLUMPHY T H ,MACHT E L , S M I T H M : A c e t a m i n o p h e nv e r s u s p r o p o x y p h e n e h y d r o c h l o r i d e f o rr e l i e f o f p a i n i n e p i s i o t o m y p a t i e n t s . JC l i n P h a r m a c o l 1 9 7 3 ; 1 3 : 2 5 1 - 2 6 32 2 . C U M M I N G S D M , A M A D I O P : E v a l u a t i o no f a c e t a m i n o p h e n i n t h e s y m p t o m a t i cm a n a g e m e n t o f o s t e o a r t h r i t i s o f t h ek n e e s [ a b s t r ] . C l i n P h a r m a c o l T h e r1 9 8 3 ; 3 3 : 2 6 62 3 . K O R B E R L Y B H , S C H R E I B E R G F , K I L K U T SA R , ORKAND R K , S E G A L H : E v a l u a t i o no f a c e t a m i n o p h e n a n d a s p i r i n i n t h er e l i e f o f p r e o p e r a t i v e d e n t a l p a i n . J AmD e n t A s s o c 1 9 8 0 ; 1 0 0 : 3 9 - 4 22 4 . C O O P E R S A , B E A V E R WT: A m o d e l t oe v a l u a t e m i l d a n a l g e s i c s i n o r a l s u r g e r yo u t p a t i e n t s . C l i n P h a r m a c o l T h e r 1 9 7 6 ;2 0 : 2 4 1 - 2 5 02 5 . M A T T S S G F : H e a d a c h e . B r J C l i n P r a c t

1 9 7 2 ; 2 6 : 3 6 1 - 3 6 22 6 . M O E R T E L C G , AHMANN D L , T A Y L O RW F , S C H W A R T A U N : A c o m p a r a t i v ee v a l u a t i o n o f m a r k e t e d a n a l g e s i c d r u g s .N E n g l J M ed 1 9 7 2 ; 2 8 6 : 8 1 3 - 8 1 5

2 7 . HUBER S L , H I L L C S : P h a r m a c o l o g i cm a n a g e m e n t o f c a n c e r p a i n . C a n c e r B u l l1 9 8 0 ; 3 2 : 1 8 3 - 1 8 52 8 . D r u g t r e a t m e n t o f c a n c e r p a i n . M ed L e t tD r u g s T h e r 1 9 8 2 ; 2 4 : 9 5 - 9 62 9 . M E H L I S C H D R : R e v i e w o f t h e c o m p a r a -t i v e a n a l g e s i c e f f i c a c y o f s a l i c y l a t e s , a c e -t a m i n o p h e n , a n d p y r a z o l o n e s . Am J M ed1 9 8 3 ; 7 5 ( 5 A ) : 4 7 - 5 23 0 . H O P K I N S O N JH I I I , S M I T H M T , B A R EW W , L E V I N H M , P O S A T K O R J : A c e t a -m i n o p h e n ( 5 0 0 m g ) v e r s u s a c e t a m i n o -p h e n ( 3 2 5 m g ) f o r t h e r e l i e f o f p a i n i ne p i s i o t o m y p a t i e n t s . C u r r T h e r R e s 1 9 7 4 ;1 6 : 1 9 4 - 2 0 03 1 . F O R B E S J A , B E A V E R WT, K I L G O R E C K ,S M I T H J W , Z E L E Z N O C K J R : An e v a l u a -t i o n o f t h e a n a l g e s i c e f f i c a c y o f t w od o s a g e l e v e l s o f a c e t a m i n o p h e n ( 6 5 0 mga n d 1 0 0 0 m g ) i n p o s t o p e r a t i v e o r a l s u r -g e r y p a i n [ a b s t r ] . C l i n P h a r m a c o l T h e r1 9 8 3 ; 3 3 : 1 9 63 2 . S E Y M O U R R A : A n a l g e s i c e f f i c a c y a n dp l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f t h r e e a n a l g e s i c si n p a i n a f t e r l o w e r t h i r d m o l a r r e m o v a l .SAAD D i g 1 9 8 3 ; 5 : 1 7 2 - 1 8 83 3 . B E N S O N G D : A c e t a m i n o p h e n i n c h r o n i cl i v e r d i s e a s e . C l i n P h a r m a c o l T h e r 1 9 8 3 ;3 3 : 9 5 - 1 0 13 4 . R U B I N T N , T O M O S A D A WP: T h e p a i nc o c k t a i l a s a n a d j u n c t i v e a g e n t i n t h et r e a t m e n t o f s p i n e p a i n p a t i e n t s . D r u gI n t e l l C l i n P h a r m 1 9 8 1 ; 1 5 : 9 5 8 - 9 6 33 5 . H E N R I Q U E S C C : A c e t a m i n o p h e n s e n s i t i v -i t y a n d f i x e d d e r m a t i t i s [ C ] . JA M A1 9 7 0 ; 2 1 4 : 2 3 3 63 6 . W I L S O N HTH: A f i x e d d r u g e r u p t i o n d u et o p a r a c e t a m o l . B r J D e r m a t o l 1 9 7 5 ; 9 2 :2 1 3 - 2 1 43 7 . VANECEK J : A n t i p y r e t i c a n a l g e s i c s . I nD U K E S MNG ( e d ) : M e y l e r ' s S i d e E f f e c t so f D r u g s : a n E n c y c l o p a e d i a o f A d v e r s eR e a c t i o n s a n d I n t e r a c t i o n s , 9 t h e d , E x -c e r p t a M e d i c a , A m s t e r d a m , 1 9 8 0 : 1 2 3 -1 A A

3 8 . S W A N S O N M , COOK R : A c e t a m i n o p h e n .I n D r u g s , C h e m i c a l s a n d B l o o d D y s -c r a s i a s , D r u g I n t l P u b n s , W a s h i n g t o n ,1 9 7 7 : 2 - 83 9 . D A V I D S O N DGD, E A S T H A M W N : A c u t el i v e r n e c r o s i s f o l l o w i n g o v e r d o s e o f p a -r a c e t a m o l . B r Med J 1 9 6 6 ; 2 : 4 9 7 - 4 9 94 0 . B O Y E R T D , R O U F F S L : A c e t a m i n o p h e n -i n d u c e d h e p a t i c n e c r o s i s a n d r e n a l f a i l -u r e . J A M A 1 9 7 1 ; 2 1 8 : 4 4 0 - 4 4 14 1 . RUMACK B H , MATTHEW H : A c e t a m i n o -p h e n p o i s o n i n g a n d t o x i c i t y . P e d i a t r i c s1 9 7 5 ; 5 5 : 8 7 1 - 8 7 64 2 . RUMACK B H : A c e t a m i n o p h e n . I n H A D -DAD L M , W I N C H E S T E R J F ( e d s ) : C l i n i c a lM a n a g e m e n t o f P o i s o n i n g a n d D r u gO v e r d o s e , S a u n d e r s , T o r o n t o , 1 9 8 3 : 5 6 2 -

5 7 54 3 . P R E S C O T T L F , I L L I N G W O R T H RN,C R IT C H L E Y J A J H , S T E W A R T M J , A D A MR D , P R O U D F O O T A T : I n t r a v e n o u s N -a c e t y l c y s t e i n e -h e t r e a t m e n t o f c h o i c ef o r p a r a c e t a m o l p o i s o n i n g . B r M ed J1 9 7 9 ; 2 : 1 0 9 7 - 1 1 0 04 4 . P R E S C O T T L F : P a r a c e t a m o l o v e r d o s a g e .P h a r m a c o l o g i c a l c o n s i d e r a t i o n s a n d c l i n i -c a l m a n a g e m e n t . D r u g s 1 9 8 3 ; 2 5 : 2 9 0 -3 1 44 5 . HAMLYN AN, D O U G L A S A P , J A M E SO F W , L E S N A M , WATSON A J : L i v e rf u n c t i o n a n d s t r u c t u r e i n s u r v i v o r s o fa c e t a m i n o p h e n p o i s o n i n g . A f o l l o w - u ps t u d y o f serum b i l e a c i d s a n d l i v e r h i s t o l -o g y . Am J D i g D i s 1 9 7 7 ; 2 2 : 6 0 5 - 6 1 04 6 . B A R K E R J D J R , D E C A R L E D J , ANURASS : C h r o n i c e x c e s s i v e a c e t a m i n o p h e n usea n d l i v e r d a m a g e . Ann I n t e r n Med 1 9 7 7 ;8 7 : 2 9 9 - 3 0 14 7 . W A R E A J , U P C H U R C H K S , E I G E N B R O D TE H , NORMAN D A : A c e t a m i n o p h e n a n dt h e l i v e r [ C ] . Ann I n t e r n M ed 1 9 7 8 ; 8 8 :2 6 7 - 2 6 84 8 . J O H N S O N G K , TOLMAN K G : C h r o n i cl i v e r d i s e a s e a n d a c e t a m i n o p h e n . AnnI n t e r n Med 1 9 7 7 ; 8 7 : 3 0 2 - 3 0 44 9 . BON K O WS KY H L , M U D G E GH,MCMURTRY R J : C h r o n i c h e p a t i c i n f l a m -m a t i o n a n d f i b r o s i s d u e t o l o w d o s e s o fp a r a c e t a m o l . L a n c e t 1 9 7 8 ; 1 : 1 0 1 6 - 1 0 1 85 0 . M E R E D I T H T J , G O U L D I N G R : P a r a c e t a -m o l . P o s t g r a d M ed J 1 9 8 0 ; 5 6 : 4 5 9 - 4 7 35 1 . N E U B E R G E R J , D A V I S M , W I L L I A M S R :L o n g - t e r m i n g e s t i o n o f p a r a c e t a m o l a n dl i v e r d i s e a s e . J R S o c Med 1 9 8 0 ; 7 3 :7 0 1 - 7 0 7

5 2 . A s p i r i n o r p a r a c e t a m o l ? [ E ] . L a n c e t1 9 8 1 ; 2 : 2 8 7 - 2 8 95 3 . S H N A P S Y , H A L K I N H , DANY S , T I R O S HM : I n a d e q u a c y o f r e p o r t e d i n t a k e i na s s e s s i n g t h e p o t e n t i a l h e p a t o t o x i c i t y o fa c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e . I s r J M ed S c i1 9 8 0 ; 1 6 : 7 5 2 - 7 5 55 4 . AMBRE J , ALEXANDER M: L i v e r t o x i c i t ya f t e r a c e t a m i n o p h e n i n g e s t i o n . I n a d e q u a -c y o f t h e d o s e e s t i m a t e as an i n d e x o fr i s k . J A M A 1 9 7 7 ; 2 3 8 : 5 0 0 - 5 0 15 5 . COHEN S B , BURK R F : A c e t a m i n o p h e no v e r d o s e s a t a c o u n t y h o s p i t a l : a y e a r ' se x p e r i e n c e . S o u t h M ed J 1 9 7 8 ; 7 1 :1 3 5 9 - 1 3 6 5

5 6 . RUMACK BH, PETERSON RG: A c e t a m i -n o p h e n o v e r d o s e : i n c i d e n c e , d i a g n o s i s ,a n d m a n a g e m e n t i n 4 1 6 p a t i e n t s . P e d i a t -r i c s 1 9 7 8 ; 6 2 : 8 9 8 - 9 0 35 7 . RU M A C K BH , PETERSON R C G , K O C H

G G , AMARA I A : A c e t a m i n o p h e n o v e r -d o s e ; 6 6 2 c a s e s w i t h e v a l u a t i o n o f o r a la c e t y l c y s t e i n e t r e a t m e n t . A r c h I n t e r nM ed 1 9 8 1 ; 1 4 1 : 3 8 0 - 3 8 55 8 . POTTER W Z , THORGEIRSSON S S , JOL-L O W D J , M I T C H E L L J R : A c e t a m i n o p h e n -i n d u c e d h e p a t i c n e c r o s i s . V . C o r r e l a t i o no f h e p a t i c n e c r o s i s , c o v a l e n t b i n d i n g a n dg l u t a t h i o n e d e p l e t i o n i n h a m s t e r s . P h a r -m a c o l o g y 1 9 7 4 ; 1 2 : 1 2 9 - 1 4 35 9 . P R E S C O T T L F , CRITCHLEY JAJH, BALA-L I - M O O D M , P E N T L A N D B : E f f e c t s o fm i c r o s o m a l e nzym e i n d u c t i o n o n p a r a c e -t a m o l m e t a b o l i s m i n m a n . B r J C l i nP h a r m a c o l 1 9 8 1 ; 1 2 : 1 4 9 - 1 5 36 0 . WRIGHT N , P R E S C O T T L F : P o t e n t i a t i o nb y p r e v i o u s d r u g t h e r a p y o f h e p a t o t o x i c i -

t y f o l l o w i n g p a r a c e t a m o l o v e r d o s a g e .S c o t t M ed J 1 9 7 3 ; 1 8 : 5 6 - 5 86 1 . G O L D F I N G E R R , AHMED K S , P I T C H -U MONI C S , W E S E L E Y S A : C o n c o m i t a n ta l c o h o l a n d d r u g a b u s e e n h a n c i n g a c e t a -m i n o p h e n t o x i c i t y . R e p o r t o f a c a s e . AmJ G a s t r o e n t e r o l 1 9 7 8 ; 7 0 : 3 8 5 - 3 8 8

6 2 . LICHT H , SEEFF LB, Z I M M E R M A N H J :A p p a r e n t p o t e n t i a t i o n o f a c e t a m i n o p h e nh e p a t o t o x i c i t y b y a l c o h o l . A n n I n t e r nMed 1 9 8 0 ; 9 2 : 5 1 1

6 3 . M C C L AI N C J , K R O M H O U T J P , PETERSONF J , HOLTZMAN J L : P o t e n t i a t i o n o f a c e t a -m i n o p h e n h e p a t o t o x i c i t y b y a l c o h o l .JA M A 1 9 8 0 ; 2 4 4 : 2 5 1 - 2 5 36 4 . R U F F A L O R L , T H O M P S O N J F : C i m e t i d i n ea n d a c e t y l c y s t e i n e as a n t i d o t e f o r a c e t a -m i n o p h e n o v e r d o s e . S o u t h M ed J 1 9 8 2 ;7 5 : 9 5 4 - 9 5 86 5 . ABERNATHY D R, G RE EN BL ATT D J , D i -VOLL M , AMFER B , S H A D E R R I : D i f f e r -e n t i a l e f f e c t o f c i m e t i d i n e o n d r u g o x i d a -t i o n ( a n t i p y r i n e a n d d i a z e p a m ) v s . c o n j u -

g a t i o n ( a c e t a m i n o p h e n a n d l o r a z e p a m ) :p r e v e n t i o n o f a c e t a m i n o p h e n t o x i c i t y b yc i m e t i d i n e . J P h a r m a c o l E x p T h e r 1 9 8 3 ;2 2 4 : 5 0 8 - 5 1 36 6 . C R I T C H L E Y J A , S C O T T A W , DYSON E H ,J A R V I E D R : I s t h e r e a p l a c e f o r c i m e t i -d i n e o r e t h a n o l i n t h e t r e a t m e n t o f p a -r a c e t a m o l p o i s o n i n g ? L a n c e t 1 9 8 3 ; 2 :1 3 7 5 - 1 3 7 66 7 . FORREST JAH, ANDRIAENSSENS P I , F I N -

LAYS ON NDC, P R E S C O T T L F : P a r a c e t a -m o l m e t a b o l i s m i n c h r o n i c l i v e r d i s e a s e .E u r J C l i n P h a r m a c o l 1 9 7 9 ; 1 5 : 4 2 7 -4 3 16 8 . A N D R E A S E N P B , H U T T E R S L : P a r a c e t a -m o l ( a c e t a m i n o p h e n ) c l e a r a n c e i n p a -t i e n t s w i t h c i r r h o s i s o f t h e l i v e r . A c t aM ed S c a n d [ S u p p l M l 9 7 9 ; 6 2 4 : 9 9 - 1 0 5

6 9 . KLEINMAN J G , B R E I T E N F I E L D RV, R O T HD A : A c u t e r e n a l f a i l u r e a s s o c i a t e d w i t ha c e t a m i n o p h e n i n g e s t i o n : r e p o r t o f a c a s ea n d r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r e . C l i n N e -p h r o l 1 9 8 0 ; 1 4 : 2 0 1 - 2 0 57 0 . COBDEN I , R E C O R D C O , WARD M K ,K E R R DNS: P a r a c e t a m o l - i n d u c e d a c u t er e n a l f a i l u r e i n t h e a b s e n c e o f f u l m i n a n tl i v e r d a m a g e . B r M ed J [ C l i n R e s ] 1 9 8 2 ;2 8 4 : 2 1 - 2 27 1 . CURRY RW J R , ROBINSON J D , SUGHRUEM J : A c u t e r e n a l f a i l u r e a f t e r a c e t a m i n o -

p h e n i n g e s t i o n . JAM A 1 9 8 2 ; 2 4 7 : 1 0 1 2 -1 0 1 47 2 . M I T C H E L L J R , MCMURTRY R I , S T A -TH AM CN, NELSON SD: M o l e c u l a r b a s i sf o r s e v e r a l d r u g - i n d u c e d n e p h r o p a t h i e s .

3 2 C A N MED ASSOC J , VOL. 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 4


9/9

A p r o d u c t o f o r i g i n a l H o e c h s t r e s e a r c hI T F E C TW E T R E A TNT O F P E R I E R A LV A S C U L A R ISORDS O F T H E X T R E M I E S

P h a n a c o l o g i c a l C h a s s i f i c a t i o nV a s o a c t i v e a g e n tA c t i o n sT r e n t a l ( p e n t o x i f y l l i n e ) i s a x a n t h i n e d e r i v a t i v e . I t b e l o n g st o a g r o u p o f v a s o a c t i v e d r u g s w h i c h i m p r o v e p e r i p h e r a lb l o o d f l o w a n d t h u s e n h a n c e p e r i p h e r a l t i s s u e o x y g e n a -t i o n . T h e m e c h a n i s m b y w h i c h T r e n t a l a c h i e v e s t h i se f f e c t h a s n o t b e e n d e t e r m i n e d , b u t i t i s l i k e l y t h a t t h ef o l l o w i n g f a c t o r s a r e i n v o l v e d :1 . T r e n t a l , a s o t h e r x a n t h i n e d e r i v a t i v e s , r e l a x e s c e r t a i ns m o o t h m u s c l e s i n c l u d i n g t h o s e o f t h e p e r i p h e r a l v e s s e l s ,t h u s c a u s i n g v a s o d i l a t i o n o r p r e v e n t i n g s p a s m . T h i sa c t i o n , h o w e v e r , ma y h a v e s l i m i t e d r o l e i n p a t i e n t s w i t hc h r o n i c o b s t r u c t i v e a r t e r i a l d i s e a s e w h e n p e r i p h e r a lv e s s e l s a r e a l r e a d y m a x i m a l l y d i l a t e d .2 . T r e n t a l i m p r o v e s f l e x i b i l i t y o f r e d b l o o d c e l l s . T h i si n c r e a s e i n t h e f l e x i b i l i t y o f r e d b l o o d c e l l s p r o b a b l yc o n t r i b u t e s t o t h e i m p r o v e m e n t o f t h e a b i l i t y o f b l o o d t of l o w t h r o u g h p e r i p h e r a l v e s s e l s ( h e m o r h e o l o g i c a c t i o n ) .T h i s p r o p e r t y w a s s e e n d u r i n g i n v i t r o a n d i n v i v oe x p e r i m e n t s w i t h T r e n t a l b u t t h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n i ta n d t h e c l i n i c a l i m p r o v e m e n t o f p a t i e n t s w i t h p e r i p h e r a lv a s c u l a r d i s e a s e s h a s n o t b e e n d e t e r m i n e d .3 . T r e n t a l p r o m o t e s p l a t e l e t d e a g g r e g a t i o n .I m p r o v e m e n t o f r e d b l o o d c e l l f l e x i b i l i t y a n d p l a t e l e td e a g g r e g a t i o n c o n t r i b u t e t o t h e d e c r e a s e i n b l o o dv i s c o s i t y .P e n t o x i f y l l i n e i s a l m o s t c o m p l e te l y a b s o r b e d a f t e r o r a la d m i n i s t r a t i o n . T r e n t a l 4 0 0 mg s u s t a i n e d - r e l e a s e t a b l e ts h o w e d a n i n i t i a l p e a k p l a s m a p e n t o x i f y l l i n e c o n c e n t r a t i o n2 t o 3 h o u r s p o s t - a d m i n i s t r a t i o n . T h e d r u g i s e x t e n s i v e l ym e t a b o l i z e d . B i o t r a n s f o r m a t i o n p r o d u c t s a r e a l m o s te x c l u s i v e l y e l i m i n a t e d b y t h e k i d n e y s .F o o d i n t a k e b e f o r e t h e a d m i n i s t r a t i o n o f T r e n t a l d e l a y e dt h e a b s o r p t i o n b u t d i d n o t d e c r e a s e i t .I n d i c a t sT r e n t a l i s i n d i c a t e d f o r t h e s y m p t o m a t i c t r e a t m e n t o fp a t i e n t s w i t h c h r o n i c o c c l u s i v e p e r i p h e r a l v a s c u l a rd i s o r d e r s o f t h e e x t e m i t i e s . I n s u c h p a t i e n t s T r e n t a l m a yg i v e r e l i e f o f s i g n s a n d s y m p t o m s o f i m p a i r e d b l o o d f l o w ,s u c h a s i n t e r m i t t e n t c l a u d i c a t i o n o r t r o p h i c u l c e r s .C o n t a i n d c a t i o n sT h e u s e o f T r e n t a l ( p e n t o x i f y i l i n e ) i s c o n t r a i n d i c a t e d i np a t i e n t s w i t h a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , p a t i e n t s w i t hs e v e r e c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e w h e n , i n t h e p h y s i c i a n sj u d g e m e n t , m y o c a r d i a l s t i m u l a t i o n m i g h t p r o v e h a r m f u l ,p a t i e n t s w i t h h e m o r r h a g e , p a t i e n t s wh o h a v e p r e v i o u s l ye x h i b i t e d i n t o l e r a n c e t o p e n t o x i f y l l i n e o r o t h e r x a n t h i n e ss u c h a s c a f f e i n e , t h e o p h y l l i n e a n d t h e o b r o m i n e , p a t i e n t sw i t h p e p t i c u l c e r s o r r e c e n t h i s t o r y t h e r e o f .W a h n a g sS i n c e T r e n t a l ( p e n t o x i f y l l i n e ) i s e x t e n s i v e l y m e t a b o l i z e di n t h e l i v e r a n d e l i m i n a t e d t h r o u g h t h e k i d n e y s , t h e u s eo f t h i s d r u g i s n o t r e c o m m e n d e d i n p a t i e n t s w i t h m a r k e di m p a i r m e n t o f k i d n e y o r l i v e r f u c t i o n s . P a t i e n t s w i t h l e s ss e v e r e i m p a i r m e n t o f t h e s e o r g a n s s h o u l d b e c l o s e l ym o n i t o r e d d u r i n g T r e n t a l t h e r a p y a n d t h e y ma y r e q u i r el o w e r d o s e s .P e d i a t r i c u s e : T h e u s e o f T r e n t a l i n p a t i e n t s b e l o w t h ea g e o f 1 8 i s n o t r e c o m m e n d e d a s s a f e t y a n d e f f e c t i v e n e s sh a s n o t b e e n e s t a b l i s h e d i n t h i s a g e g r o u p .PrecaosC a u t i o n s h o u l d b e e x e r c i s e d w h e n a d m i n i s t e r i n g T r e n t a l( p e n t o x i f y l l i n e ) t o p a t i e n t s w i t h l o w o r l a b i l e b l o o dp r e s s u r e . I n s u c h p a t i e n t s a n y d o s e i n c r e a s e s h o u l d b ed o n e g r a d u a l l y .T r e n t a l s h o u l d b e u s e d w i t h c a u t i o n i n e l d e r l y p a t i e n t s a sp e a k p l a sm a l e v e l s o f p e n t o x i f y l l i n e a n d i t s m e t a b o l i t e sa r e m o d e r a t e l y h i g h e r i n t h i s a g e g r o u p . E l d e r l y p a t i e n t sh a d a s l i g h t i n c r e a s e i n t h e i n c i d e n c e o f s o m e a d v e r s e e f -f e c t s . C a r e f u l d o s e a d j u s t m e n t i s t h e r e f o r e r e c o m m e n d e d .U s e i n p r e g n a n c y a n d i n n u r s i n g m o t h e r s : R e p r o d u c t i o ns t u d i e s h a v e b e e n p e r f o r m e d i n r a t s , m i c e a n d r a b b i t s a td o s e s u p t o 2 3 , 2 a n d 1 1 t i m e s t h e m a x i m u m r e c o m m e n d e dd a i l y human d o s e a n d h a v e r e v e a l e d n o e v i d e n c e o fi m p a i r e d f e r t i l i t y o r h a r m t o t h e f e t u s d u e t o p e n t o x i f y l l i n e .T h e d r u g h a s b e e n s h o w n t o c r o s s t h e b l o o d - p l a c e n t ab a r r i e r i n m i c e . T h e r e a r e n o a d e q u a t e , w e l l - c o n t r o l l e ds t u d i e s i n p r e g n a n t w o m e n .1 8 7 5 / 8 1 2 3 / E 1 P A A B

T h e r e f o r e , T r e n t a l i s n o t r e c o m m e n d e d f o r women wh oa r e , o r ma y b e c o m e , p r e g n a n t u n l e s s t h e e x p e c t e db e n e f i t s f o r t h e m o t h e r o u t w e i g h t h e p o t e n t i a l r i s k t o t h ef e t u s . T h e u s e o f T r e n t a l i n n u r s i n g m o t h e r s i s n o tr e c o m m e n d e d a s i t s s a f e t y u n d e r t h i s c o n d i t i o n h a s n o tb e e n e s t a b l i s h e d . I t i s n o t k n o w n i f T r e n t a l i s e x c r e t e d i nb r e a s t m i l k .D r u g I n t e r a n sT r e n t a l ( p e n t o x i f y l l i n e ) ma y p o t e n t i a t e t h e a c t i o n o fa n t i h y p e r t e n s i v e a g e n t s . P a t i e n t s r e c e i v i n g t h e s e a g e n t sr e q u i r e b l o o d p r e s s u r e m o n i t o r i n g a n d p o s s i b l y a d o s er e d u c t i o n o f t h e a n t i h y p e r t e n s i v e a g e n t s .C o m b i n e d u s e w i t h o t h e r x a n t h i n e s o r w i t h s y m p a t h o -m i m e t i c s ma y c a u s e e x c e s s i v e CNS s t i m u l a t i o n .N o d a t a a r e a v a i l a b l e o n t h e p o s s i b l e i n t e r a c t i o n o f T r e n t a la n d e r y t h r o m y c i n . H o w e v e r c o n c u r r e n t a d m i n i s t r a t i o n o fe r y t h r o m y c i n a n d t h e o p h y l l i n e h a s r e s u l t e d i n s i g n i f i c a n te l e v a t i o n o f s e r u m t h e o p h y l l i n e l e v e l s w i t h t o x i c r e a c t i o n s .I n p a t i e n t s t r e a t e d w i t h h y p o g l y c e m i c a g e n t s , a m o d e r a t ea d j u s t m e n t i n t h e d o s e o f t h e s e a g e n t s ma y b e r e q u i r e dw h e n T r e n t a l i s p r e s c r i b e d .A d M e e R e a c t i o n sT h e m o s t f r e q u e n t e f f e c t r e p o r t e d w i t h T r e n t a l ( p e n t o x i -f y l l i n e ) i s n a u s e a ( 1 4 % ) . I n d i v i d u a l s i g n s / s y m p t o m s n o tm a r k e d w i t h a n a s t e r i s k o c c u r r e d a t a n i n c i d e n c e b e l o w1 % ( * = i n c i d e n c e b e t w e e n 1 % a n d 3 % ) .C a r d i o v a s c u l a r s y s t e mF l u s h i n g * , c h e s t p a i n , a r r h y t h m i a , h y p e r t e n s i o n , p a l p i t a -t i o n s , s h o r t n e s s o f b r e a t h .C e n t r a l n e r v o u s s y s t e mD i z z i n e s s / l i g h t h e a d e d n e s s ( 9 . 4 % ) , h e a d a c h e ( 4 . 9 % ) ,d r o w s i n e s s / s l e e p i n e s s , t r e m o r , a g i t a t i o n , a n x i e t y , c o n -f u s i o n , i n s o m n i a , r e s t l e s s n e s s .G a s t r o i n t e s t i n a l s y s t e mN a u s e a ( 1 4 % ) , v o m i t i n g ( 3 . 4 % ) , a b d o m i n a l d i s c o m f o r t ' ,b l o a t i n g , d i a r r h e a * , d y s p e p s i a * , a b d o m i n a l b u r n i n g ,a b d o m i n a l p a i n , a n o r e x i a , f l a t u s , c o n s t i p a t i o n , h e m o r r -h a g e , h e a r t b u r n , s a l i v a t i o n , d r y m o u t h / t h r o a t .I a t e g u m e n t a r y s y s t e mR a s h , s w e a t i n g .O r g a n s o f s p e c i a l s e n s eB l u r r e d v i s i o n , s c o t o m a , l a c r i m a t i o n .M i s c e l l a n e o u sM a l a i s e * , m u s c l e a c h e s / s p a s m s , w e i g h t c h a n g e , a n a e m i a ,b a c k a c h e , b a d t a s t e i n m o u t h , l e g c r a m p s , f e v e r ,w e a k n e s s .S y _ p t o a n d T r e a t o f O v e r 0 aT h e s i g n s o f o v e r d o s a g e w i t h T r e n t a l i n c l u d e f l u s h i n g ,h e m a t e m e s i s , a b s e n t r e f l e x e s , t o n i c - c l o n i c c o n v u l s i o n s ,a n d l o s s o f c o n s c i o u s n e s s .I n a d d i t i o n t o g a s t r i c l a v a g e , t r e a t m e n t i s s y m p t o m a t i c ;s p e c i a l a t t e n t i o n m u s t b e g i v e n t o s u p p o r t i n g r e s p i r a t i o n ,m a i n t a i n i n g s y s t e m i c b l o o d p r e s s u r e a n d c o n t r o l l i n g w i t hi n t r a v e n o u s d i a z e p a m .Do ad A d m i n i s t r a nT h e r e c o m m e n d e d s t a r t i n g d o s a g e o f T r e n t a l ( p e n t o x i -f y l l i n e ) i s 4 0 0 mg t w i c e d a i l y a f t e r m e a l s . T h e u s u a lm a i n t e n a n c e d o s e i s 4 0 0 mg t w i c e o r t h r e e t i m e s d a i l y . Am a x i m u m d o s e o f 4 0 0 mg t h r e e t i m e s d a i l y s h o u l d n o tb e e x c e e d e d .I t may t a k e u p t o t w o m o n t h s t o o b t a i n f u l l r e s u l t s .T r e n t a l 4 0 0 mg t a b l e t s m u s t b e s w a l l o w e d w h o l e .S u p p lT r e n t a l ( p e n t o x i f y l l i n e ) i s a v a i l a b l e a s 4 0 0 m g , p i n k ,o b l o n g , s u g a r c o a t e d , s u s t a i n e d - r e l e a s e t a b l e t s , p a c k e d i nU n i t - P a c k b o x e s o f 6 0 b l i s t e r - p a c k e d t a b l e t s .P r o d u c t M o n o g r a p h a v a i l a b l e o n r e q u e s t .

H o e c h s to e c h s t C a n a d a I n c . . M o n t r e a l H4R 1 R 6 R e g . T r a d e m a r k o f HOECHST A G G e r m a n y

Am J M e d 1 9 7 7 ; 6 2 : 5 1 8 - 5 2 67 3 . W I L S O N D R , G A U L T M H: D e c l i n i n g i n c i -d e n c e o f a n a l g e s i c n e p h r o p a t h y i n C a n a -d a . C a n M ed A s s o c J 1 9 8 2 ; 1 2 7 : 5 0 0 -5 0 27 4 . P R E S C O T T L F : A n a l g e s i c n e p h r o p a t h y : ar e a s s e s s m e n t o f t h e r o l e o f p h e n a c e t i r na n d o t h e r a n a l g e s i c s . D r u g s 1 9 8 2 ; 2 3 :7 5 - 1 4 97 5 . RUMACK B H : A c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e :a h i g h i n d e x o f s u s p i c i o n . I n B A Y E R M J ,RUMACK BH ( e d s ) : P o i s o n i n g a n d O v e r -d o s e , A s p e n S y s t e m s , R o c k v i l l e , M d ,1 9 8 3 : 4 3 - 4 97 6 . T E M P L E AR: E m e r g e n c y t r e a t m e n t o fa c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e . C u r r T o p EmerM ed 1 9 8 1 ; 3 ( 3 ) : 1 - 57 7 . R O L L I N s D E , VON B A H R C , GLAUMANNH , M O L D E U S P , RANE A : A c e t a m i n o -p h e n : p o t e n t i a l l y t o x i c m e t a b o l i t e f o r m e db y h u m a n f e t a l a n d a d u l t l i v e r m i c r o -s o m e s a n d i s o l a t e d f e t a l l i v e r c e l l s . S c i -e n c e 1 9 7 9 ; 2 0 5 : 1 4 1 4 - 1 4 1 67 8 . M A N C I N I R E , S O N A W A N E B R , Y A F F ES J : D e v e l o p m e n t a l s u s c e p t i b i l i t y t o a c e -t a m i n o p h e n t o x i c i t y . R e s C o m m ChemP a t h P h a r m a c o l 1 9 8 0 ; 2 7 : 6 0 3 - 6 0 67 9 . S E L L E R S EM, F R E E D M A N F : T r e a t m e n to f a c e t a m i n o p h e n p o i s o n i n g . C a n M e dA s s o c J 1 9 8 1 ; 1 2 5 : 8 2 7 - 8 2 98 0 . RUMACK B H : A c e t a m i n o p h e n o v e r d o s e .Am J M e d 1 9 8 3 ; 7 5 ( s u p p l S A ) : 1 0 4 - 1 1 28 1 . B R I D G E S R R , K I N N I B U R G H D W , KEEHNB J , J E N N I S O N T A : An e v a l u a t i o n o f c o m -mo n m e t h o d s f o r a c e t a m i n o p h e n q u a n -t i t a t i o n f o r s m a l l h o s p i t a l s . J T o x i c o lC l i n T o x i c o l 1 9 8 3 ; 2 0 : 1 - 1 78 2 . WALTON N G , M A N N TAN, SHAW K M :A n a p h y l a c t o i d r e a c t i o n t o N - a c e t y l c y s -t e i n e [ C ] . L a n c e t 1 9 7 9 ; 2 : 1 2 9 88 3 . V A L E J A , W H E E L E R D C : A n a p h y l a c t o i dr e a c t i o n s t o a c e t y l c y s t e i n e [ C ] . L a n c e t1 9 8 2 ; 2 : 9 8 88 4 . H o SWC, B E I L I N L J : A s t h m a a s s o c i a t e dw i t h N - a c e t y l c y s t e i n e i n f u s i o n a n d p a -r a c e t a m o l p o i s o n i n g : r e p o r t o f t w o c a s e s .B r M e d J [ C l i n R e s I 1 9 8 3 ; 2 8 7 : 8 7 6 - 8 7 7

BOOKSc o n t i n u e d f r o m p a g e 1 5O CU L A R ASSESSMENT. T h e M a n u a lo f D i a g n o s i s f o r O f f i c e P r a c t i c e . B a r r yJ . B a r r e s s i . 5 3 8 p p . I l l u s t . B u t t e r w o r t hP u b l i s h e r s , W o b u r n , M a s s a c h u s e t t s ,1 9 8 4 . $ 4 9 . 9 5 ( U S ) . ISBN 0 - 4 0 9 -9 5 0 3 4 - 3PATIENT BEWARE. D e a l i n g w i t hD o c t o r s a n d O t h e r M e d i c a l D i l e m m a s .C y n t h i a C a r v e r . 1 8 4 p p . P r e n t i c e - H a l l( C a n a d a ) I n c . , S c a r b o r o u g h , O n t . , 1 9 8 4 .$ 9 . 9 5 ( p a p e r b o u n d ) . ISBN 0 - 1 3 -6 5 3 7 0 0 - 6R E F O R M I N G MEDICINE. L e s s o n s o ft h e L a s t Q u a r t e r C e n t u r y . E d i t e d b yV i c t o r W . S i d e l a n d R u t h S i d e l . 3 3 1 p p .Random H o u s e ( C a n a d a ) L i m i t e d , T o -r o n t o , 1 9 8 4 . $ 2 6 . 5 0 . ISBN 0 - 3 9 3 -5 0 2 1 3 - 2

CAN MED ASSOC J , V O L . 1 3 1 , JULY 1 , 1 9 8 4 3 7

Documents

Http Www.ncbi.Nlm.nih.Gov Pmc Articles PMC1483338 PDF Canmedaj00363-0066