HUBUNGAN GANGGUAN FUNGSI MOTOR DENGAN …hypertension and the IL-6, TNF-α, nitric oxide and glutamate, in which the subjects with motor dysfunction as case groups (99 cases) and the

Artikel Penelitian

Neurona Vol. 29 No. 2 Januari 2012

HUBUNGAN GANGGUAN FUNGSI MOTOR DENGAN HIPERTENSI, IL-6, TNF-Α, NITRAT OKSIDA, DAN GLUTAMAT

Darwin Amir*

ABSTRACT

Introduction: The brain is one of the main targets of hypertension, especially the motor function. However, little is known about the association hypertension to motor dysfunction. Also the association of interleukin-6 (IL-6), TNF-α, nitric oxide and glutamate serum level to motor dysfunction is still controversion.

Objective: The purpose of this study is to measure the association motor dysfunction to hypertension and related to interleukin-6 (IL-6), TNF-α, nitric oxide and glutamate serum level.

Aims: A case-control study was conducted to measure the association motor dysfunction with hypertension and the IL-6, TNF-α, nitric oxide and glutamate, in which the subjects with motor dysfunction as case groups (99 cases) and the subject without motor dysfunction as control groups (99 controls). Assessment of motor function using Purdue Pegboard Test. Individuals with motor function who were visit the 6 health centres covering the population in 6 villages in the city of Padang. Data collecting was conducted from March to November 2010. Blood pressure measurement and laboratory tests was performed to measure the serum levels of IL-6, TNF-α, nitric oxide levels, and glutamate. Logistic regression was used to estimate the association motor dysfunction to hypertension, the IL-6, TNF-α, nitric oxide and glutamate.

Results: From univariate analysis, it was found a significant association hypertension to motor disfunction, with p

Artikel Penelitian


Kata Kunci: Gangguan fungsi motor, hipertensi, nitrat oksida

*Guru Besar Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Andalas, Padang. Korespondensi: [email protected]

PENDAHULUAN

Gangguan fungsi motor adalah hendaya yang dialami oleh orang dewasa seiring dengan terjadinya gangguan pada fungsi tubuh yang lain. Gangguan ini hampir tidak disadari oleh kebanyakan individu, karena ia masih bisa melakukan kegiatan sehari hari.1 Terganggunya fungsi motor lebih dirasakan bila seseorang pada usia tersebut menderita hipertensi. Berbagai penelitian menunjukkan dijumpainya meningkatnya keterbatasan aktivitas sehari hari (activity daily living) pada individu yang menderita hipertensi lebih besar dibanding dengan yang tidak menderita hipertensi (normotensi).2 Dengan demikian, gangguan fungsi motor akan berimplikasi terhadap kehidupan sosio-ekonomi individu.

Berdasarkan hasil riset kesehatan dasar (RISKESDAS-2007) yang dilakukan oleh Badan Penelitian dan Pengembangan Departemen Kesehatan Republik Indonesia, prevalensi disabilitas pada masyarakat yang berusia diatas 15 tahun adalah 19,6%. Sejumlah 14 provinsi mempunyai prevalensi diatas rata-rata nasional, dan Provinsi Sumatera Barat menempati prevalensi tertinggi. Salah satu disabilitas yang dialami adalah gangguan fungsi motor, dimana keluhan yang menonjol adalah kesulitan berjalan jarak jauh dengan prevalensi 11,6%.3

Hipertensi terjadi mulai usia di atas 27 tahun dan prevalensinya akan meningkat dengan bertambahnya usia dan obesitas. Di Indonesia, insiden hipertensi juga meningkat dari waktu ke waktu, dan mempunyai insiden dengan rentang yang lebar, mulai dari yang paling rendah (0,65%) di Papua sampai yang paling tinggi (28,5%) di Sukabumi.4

Hipertensi secara bermakna mempengaruhi kesehatan seseorang, yakni berbagai fungsi mulai menurun, meningkatnya risiko disabilitas, terutama pada masyarakat yang lebih tua, seperti menurunnya kemampuan mengangkat benda, berjalan menaiki dan turun anak tangga, dan mengurus diri sendiri, yang kesemuanya sangat penting dalam kegiatan hidup sehari-hari.1 Terjadinya perubahan substansia alba terkait umur (age-related white matter change) menyebabkan hasil yang bermakna pada pemeriksaan berbagai fungsi seperti fungsi kognitif, atensi, praksis, visuokonstruksional, fungsi eksekusi, kontrol motor dan kecepatan berjalan. Disimpulkan bahwa perubahan yang terjadi pada substansia alba, tampilannya memburuk pada penderita hipertensi.5,6

Sekitar 4% O2 dimetabolisme dalam mitokondria yang menghasilkan superoksida. Secara sekuensial diubah menjadi superoksida dan hidroksil peroksida (H2O2). Superoksida dan H2O2 akan bereaksi membentuk OH- yang disebut sebagai reactive oxygen species (ROS). Bila produksi ROS meningkat dalam tubuh, akan terjadi stres oksidatif atau stres nitrosative. Stres oksidatif yang berlangsung terus menerus akan membatasi bioavailabilitas nitrat oksida (NO) dalam jaringan dan organ yang terlibat dalam pengaturan tekanan darah.7,8 Berkurangnya NO baik langsung ataupun tak langsung akan meningkatkan aktivasi endotel, remodeling vaskuler, perlengketan leukosit dan trombosit, serta meningkatkan terjadinya aterosklerosis. Keadaan ini berlanjut terus sehingga tekanan darah tetap tinggi dan terjadilah hipertensi.9

Proses imunologi memainkan peran penting dalam pembentukan aterosklerosis. Pada hipertensi ditemukan inflamasi kronik di ginjal pada tubulo-interstitial (low grade inflammation). Terjadinya inflamasi kronik pada hipertensi menyebabkan sel mengaktivasi neuron pada susunan saraf pusat (neuroglia) untuk melepaskan sitokin pro-inflamasi.10 Aktivasi sel imun susunan saraf pusat ini akan melepas sejumlah besar ROS yang menimbulkan daerah yang mengalami stres oksidatif. Agaknya penyebab stress oksidatif pada inflamasi karena aktivasi faktor transkripsi redoks sensitif yang akan mencetuskan pembentukan sitokin pro-infalamsi dan kemokin yang menyebabkan inflamasi.

Artikel Penelitian


Keadaan ini menyebabkan interkoneksi antara inflamasi dan stress oksidatif yang akan merusak dinding endotel dan menyebabkan disfungsi endotel serta memburuknya kontrol tekanan darah.11

Molekul yang bertanggung jawab terjadinya disfungsi endotel adalah IL-1β, IL-1ra, IL-6, IL-10, CRP, dan TNF-α. Kadar IL-6 yang terutama meningkat pada orang dewasa yang menderita hipertensi.12 Stres oksidatif adalah kandidat terjadinya disfungsi neuron. Mekanisme molekuler yang mendasari kerusakan neuron melibatkan beberapa faktor seperti oksidasi protein dan enzim dalam sel, kerusakan DNA dan meningkatnya kadar peroksidasi lipid. Efek toksik akan mengaktivasi sel mikroglia dengan melepaskan bahan sitotoksik seperti peroksinitrat yang merusak neuron, dan akan menyebabkan lesi difus dan luas pada jaringan otak.13 Stres oksidatif menyebabkan meningkatnya influks Ca++ intraseluler melalui membran sel yang dirusak oleh peroksidasi. Kerusakan oksidatif pada membran mitokondria juga menimbulkan efek merusak, dengan demikian Ca++ yang disimpan dalam mitokondria akan masuk ke dalam sel dan mencetuskan pelepasan glutamat. Meningkatnya Ca++ intraseluler juga akan mengaktivasi sejumlah enzim protease yang menyebabkan kematian sel atau apoptosis.14

Ion Ca intraseluler memfasilitasi efek eksitasi asam amino. Reseptor AMPA membuka saluran Ca++ dan reseptor metabotropik yang mencetuskan pelepasan Ca++ intraseluler. Meningkatnya kadar Ca++ dalam sel akan menimbulkan depolarisasi sinap (synaptic plasticity) dan mencetuskan pelepasan glutamat pasca sinaps karena stres oksidatif.15 Situasi ini menyebabkan menurunnya metabolisme energi dalam mitokondria dan neuron akan mengalami kekurangan oksigen dan glukosa. Berkurangnya oksigen dan ATP seluler menyebabkan turunnya aktivitas pompa sodium, sehingga mempermudah Na dan Cl masuk dan K+ keluar. Sehingga menyebabkan depolarisasi yang mengaktivasi glutamat pada sinaps.16

Glutamat dan aspartat adalah transmiter yang penting dalam eksitatorik sinap di otak. Glutamat sebagai neurotransmiter eksitasi yang bekerja cepat dan bekerja pada jaras sistem motor di korteks serebri, menghubungkan jaras intrahemisfer, sirkuit hipokampus, aferen primer dan jaras somatosensorik. Semua eksitasi cepat pada SSP dimediasi oleh reseptor asam amino eksitasi, seperti AMPA (α-amino-5-3hidroksi metisoksazol 4-propionat), NMDA (N-methyl-D-aspartat) dan reseptor metabotropik glutamat.14 Jika glutamat mencapai kadar yang tinggi dan berlebihan akan merusak neuron, disebut proses eksitotoksisitas, yang menghasilkan kematian sel secara perlahan-lahan.14,15

Berdasarkan latar belakang masalah, maka penelitian ini bertujuan mengkaji hubungan antara gangguan fungsi motor pada penderita hipertensi dan kaitannya dengan IL-6, TNF-α, NO, dan glutamat.

METODE

Jenis penelitian ini adalah suatu penelitian observasional dengan disain kasus kontrol, dengan membandingkan kelompok individu yang mengalami gangguan fungsi motor dan kelompok individu tanpa gangguan fungsi motor, terhadap beberapa variabel, yaitu tekanan darah, sitokin proinflamasi (TNF-α dan IL-6), NO, serta glutamat.

Artikel Penelitian


Rancangan penelitian digambarkan sebagai berikut:

Gambar 1. Desain penelitian

Sampel penelitian adalah individu yang mengalami gangguan fungsi motor dan individu yang tidak mengalami gangguan fungsi motor yang berobat jalan di Pusat Kesehatan Masyarakat (Puskesmas) kelurahan di kecamatan dalam wilayah Kota Padang, yang memenuhi kriteria inklusi. Kriteria inklusi adalah: (1) semua laki laki dan perempuan berusia antara 40 – 80 tahun; (2) mengeluh gangguan pergerakan dan ketangkasan; dan (3) menyatakan kesediaan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Kriteria eksklusi adalah: (1) mengalami gangguan pada sistem saraf perifer dan neuromuskuloskeletal (persendian) dengan pemeriksaan neurologis, dan (2) sedang menggunakan obat penenang dan obat lain yang dapat mengganggu sistem neuromuskuloskeletal.

Berdasarkan rumus besar sampel, maka penelitian ini menetapkan jumlah sampel kasus 99 dan kelompok kontrol juga sebanyak 99 sehingga jumlah sampel keseluruhan adalah 198.

Sampel diambil secara berurutan (consecutive sampling) pada bulan Maret – November 2010. Setiap partisipan yang terdeteksi sebagai gangguan fungsi motor dimasukkan sebagai sampel sampai jumlah pasien yang diperlukan terpenuhi.17,18 Lokasi penelitian ditentukan pada 6 puskesmas dan 6 kelurahan dalam kotamadya Padang secara acak, yaitu masing-masing 3 puskesmas dan 3 kelurahan di tengah dan di pinggir kota. Kelompok kontrol yaitu subjek tanpa gangguan fungsi motor diambil dengan cara yang sama secara bersamaan.

Hipertensi IL-6

TNF-α Nitrat Oksida

Glutamat

Kasus (Gangguan Fungsi

Motor)

Kontrol (Tanpa Ggn Fungsi

Motor)

Hipertensi IL-6

TNF-α Nitrat Oksida

Glutamat

Artikel Penelitian


Gambar 2. Alur penelitian

Pengukuran Interleukin-6 (IL-6)

IL-6 adalah suatu limfokin mediator inflamasi yang dihasilkan oleh sel granulosit, megakariosit, dan monosit dari sel endotel, fibroblas, dan makrofag. Peningkatan kadar IL-6 plasma merupakan biomarker independen yang paling kuat pada kelainan dinding pembuluh darah.

Pengukuran Tumor Necrosis Factor - alpha (TNF-α)

TNF-α adalah protein yang dihasilkan oleh leukosit untuk mengaktifkan sistem imun sebagai respons terhadap infeksi dan inflamasi dan memacu reaktifitas imun baik pada imunitas nonspesifik maupun spesifik.

Pengukuran Nitrat Oksida (NO)

Nitrat oksida adalah molekul sinyal yang penting dalam tubuh manusia yang terlibat dalam proses fisiologis dan patologis dalam tubuh manusia. Pada kadar tertentu NO melindungi sel tubuh (organ) dari kerusakan akibat iskemik, sedangkan pada kadar yang tinggi menyebabkan kolapsnya pembuluh darah. Pada kadar optimal, NO melindungi sel terhadap efek yang merugikan akibat ROS

Pengukuran Glutamat

Glutamat adalah neurotransmiter yang bekerja pada traktus kortikospinalis dan bersifat eksitasi, dimana kelebihan pelepasan glutamat akan menimbulkan overeksitasi neuron serta eksitotoksisitas dan mencetuskan apoptosis.

Kadar IL-6 dan TNF-α dinyatakan dalam pg/ml, sedangkan kadar NO dan glutamat dalam ug/ml, dan dinyatakan rendah jika kadarnya lebih rendah dari pada nilai rerata, dan tinggi apabila nilainya lebih tinggi dari pada nilai rerata.

Gangguan Fungsi Motor

Gangguan fungsi motor adalah menurunnya kecepatan dan ketangkasan anggota gerak. Untuk penilaian ini digunakan kecepatan dan ketangkasan anggota gerak atas (lengan dan tangan)

Populasi

S a m p e l

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Subjek dg Ggn Fungsi Motor

Subjek tanpa Ggn Fungsi Motor

Pemeriksaan 1. Hipertensi 2. Interleukin-6 3. TNF-α 4. Nitrat Oksida 5. Glutamat

Pemeriksaan Fungsi Motor

Pemeriksaan 1. Hipertensi 2.. Interleukin-6 3. TNF-α 4. Nitrat Oksida 5. Glutamat

Artikel Penelitian


yang dianggap cukup representatif mewakili fungsi motor secara keseluruhan, menggunakan alat Purdue Pegboard Test. Dinyatakan terganggu bila didapatkan nilai low average dan poor pada interpretation chart dari hasil penjumlahan row score kecepatan dan ketangkasan tangan kanan dan kiri. Dinyatakan tidak terganggu bila didapatkan nilai average, high average dan excellent dari hasil penjumlahan seperti di atas.21

HASIL

A. Karakteristik Hasil Penelitian Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian (n = 198)

No Variabel Jumlah (%) Mean ± SD 1 Tekanan darah 1. - Hipertensi 132 (66,66) 170,42 ± 19,07 mmHg 1. - Normotensi 66 (33,34) 117,72 ± 7,69 mmHg 2 Interleukin-6 - 18,92 ± 15,06 pg 2. - Rendah 137 (69,20) dibawah mean 3. - Tinggi 61 (30,80 diatas mean 3 TNF-α - 33.01 ± 11.90 pg 4. - Rendah 122 (61,60) dibawah mean 5. - Tinggi 76 (38,40) diatas mean 4 Nitrat oksida - 30,98 ± 15,16 µmol/ml 6. - Rendah 96 (48,50) dibawah mean 7. - Tinggi 102 (51,50) diatas mean 5 Glutamat - 35,22 ± 24,80 µmol/ml 8. - Rendah 84 (42,40) dibawah mean 9. - Tinggi 114 (57,60) diatas mean 6 Fungsi motor - - - Terganggu 99 (50,00) 44,83 ± 6,00 - Tidak terganggu 99 (50,00) 47,96 ± 3,39

B. Hubungan Tekanan Darah dengan Gangguan Fungsi Motor

Diantara 132 subjek dengan hipertensi, 88 orang (66,70%) mengalami gangguan fungsi motor, sedangkan dari 66 subjek dengan normotensi hanya ada 11 subjek (16,70%) yang mengalami gangguan fungsi motor (gambar 3).

Gambar 3. Hubungan Tekanan Darah dengan Gangguan Fungsi Motor

Artikel Penelitian


Hasil uji statistik didapatkan ada perbedaan yang signifikan gangguan fungsi motor antara subjek hipertensi dan normotensi (p < 0,001). Analisis keeratan hubungan variabel diketahui subjek dengan hipertensi akan mengalami risiko gangguan fungsi motor 10 kali lebih sering dibanding dengan kelompok kontrol OR = 10 (95%CI 4,76 – 20,99)).

C. Hubungan Antara Kadar Interleukin-6 (Il-6) dengan Gangguan Fungsi Motor

Gambar 4. Hubungan Kadar IL-6 dengan Gangguan Fungsi Motor

Pada gambar 4 didapatkan bahwa subjek dengan kadar IL-6 rendah mengalami gangguan fungsi motor sebanyak 72 (52,55%), sedangkan subjek dengan kadar IL-6 tinggi mengalami gangguan fungsi motor lebih rendah yaitu sebanyak 27 (44,26%). Hasil uji Chi-square didapatkan bahwa tidak didapatkan adanya perbedaan yang bermakna antara kadar IL-6 rendah dan subjek dengan kadar IL-6 tinggi (p = 0,281).

D. Hubungan antara TNF-α dengan Gangguan Fungsi Motor

Pada gambar 5, subjek dengan kadar TNF-α rendah dijumpai sebanyak 61 orang (50%) yang terganggu fungsi motornya, sedangkan pada kadar TNF-α tinggi (50%). Hasil uji Chi-square menunjukkan bahwa tidak dijumpai adanya hubungan yang signifikan antara kadar TNF-α dengan gangguan fungsi motor (p=1,00; OR 1,00).

Artikel Penelitian


Gambar 5. Hubungan TNF-α dengan Gangguan Fungsi Motor

Didapatkan kadar NO rendah dengan gangguan fungsi motor sebesar 72 subjek (75%). Sedangkan subjek dengan kadar nitrat oksida tinggi, mengalami gangguan fungsi motor pada 27 subjek (26,47%), seperti pada gambar 6. Hasil uji Chi-square didapatkan hubungan yang signifikan antara subjek dengan kadar NO rendah dibandingkan dengan subjek dengan kadar nitrat oksida tinggi terhadap kejadian gangguan fungsi motor dengan p < 0,001. Untuk kadar NO didapatkan OR 8,333 (95%CI 4,403 – 15,771).

Gambar 6. Hubungan Kadar NO dengan Gangguan Fungsi Motor Hubungan Antara Kadar Glutamat dengan Gangguan Fungsi Motor

Gambar 7 menunjukkan bahwa diantara 114 subjek dengan kadar glutamat tinggi, 76 (66,70%) subjek mengalami gangguan fungsi motor, sedangkan 84 subjek dengan kadar glutamat rendah didapatkan hanya 23 (27,38%) mengalami gangguan fungsi motor.

Artikel Penelitian


Gambar 7. Hubungan antara Glutamat dengan Gangguan Fungsi Motor

Hasil uji statistik didapatkan p 0,25. Maka untuk step 2, variabel glutamat tidak diikutkan dalam analisis regresi selanjutnya. Hasil dari analisis regresi logistik step 2 dapat dilihat pada tabel 3 di bawah ini. Tabel 3. Analisa Regresi Logistik Hubungan Gangguan Fungsi Motor dengan Hipertensi dan NO

Sig 95 CI for Exp (B) Lower Upper

Step 2 Hipertensi Nitrat Oksida Constant

0,003 0,001 0,000

1,90 1,679

10,064 8,375

Artikel Penelitian


Hasil analisa memperlihatkan, baik untuk variabel hipertensi maupun nitrat oksida mempunyai p

Artikel Penelitian


setiap individu yang terdeteksi menderita hipertensi. Dalam praktek sehari-hari ada beberapa cara yang mudah yang dapat dilakukan, antara lain dengan menguji kekuatan memegang (grip strength), kecepatan berjalan (walking speed), menaiki anak tangga (climbing stair) dan menilai gangguan melangkah (abnormality of gait). 29,30

B. Hubungan Antara Kadar Interleukin-6 (Il-6) dengan Gangguan Fungsi Motor.

Pada keadaan normal, terjadi komunikasi 2 arah antara sistem imun dan otak agar terjadi optimalisasi aktivasi imunologi, fisiologi, dan respon imun. Dengan bertambahnya usia, interaksi yang penting ini terganggu dan tidak terjaga optimalisasi hubungannya, sehingga sel mikroglia dan sel imun bawaan menjadi reaktif. Dalam kondisi ini sel glia otak menghasilkan sitokin proinflamasi, sehingga terjadi peningkatan sitokin proinflamasi dalam darah. Sitokin proinflamasi dan reaktifitas sistem imun akan lebih meningkat bila disertai dengan penyakit degeneratif.30

Banyak bukti dikemukakan, bahwa susunan saraf pusat (SSP) mampu mengekspresikan reaksi inflamasi terhadap berbagai cedera seperti trauma, iskemia, transplantasi, infeksi dan toksin, dan juga neurodegenerasi. Luasnya kerusakan neuron ditentukan oleh kombinasi iskemik sel (apoptosis atau nekrosis) dan respon jaringan yang mengalami iskemik. Asumsi klasik selama ini bahwa otak merupakan suatu organ ’immune previledge’ yang terisolasi dari respons imun melalui faktor humoral tampaknya sudah tidak berlaku lagi. Respons inflamasi yang berasal dari sentral hampir sama, baik luas maupun sifatnya dengan reaksi yang terjadi pada perifer.31

Clark dkk melakukan penelitian terhadap keterlibatan IL-6 dalam respons inflamasi pada iskemia di SSP secara eksperimental dengan model lesi fokal serebral yang reversibel. Ia menegaskan bahwa IL-6 tidak mempunyai pengaruh langsung pada cedera iskemik akut. 32

Penyakit vaskuler berhubungan dengan kebanyakan disabilitas, karenanya inflamasi dipastikan berhubungan dengan faktor risiko dan disfungsi yang berkaitan dengan penyakit vaskuler, serta meningkatnya kadar mediator inflamasi dalam darah. Dalam hal ini, IL-6 dan TNF-α adalah sebagai marker inflamasi, disamping ditemukan juga molekul I-VCAM-1 dan c-reactive protein. Jadi hubungan meningkatnya sitokin proinflamasi dengan gangguan fungsi motor tidak secara langsung, tetapi melalui respon inflamasi sistemik dinding pembuluh darah.33

Semua hal tersebut menjelaskan bahwa peningkatan kadar sitokin proinflamasi, melalui mekanisme imunopatogenik terlibat dalam patogenesis gangguan fungsi motor, yang semakin nyata pada penderita hipertensi. Namun pada penelitian ini tidak terbukti adanya hubungan yang bermakna antara kadar IL-6 dengan gangguan fungsi motor. .

C. Hubungan Antara Kadar TNF-α dengan Gangguan Fungsi Motor

Hubungan TNF-α dengan gangguan fungsi motor tidak terjadi secara langsung. Meningkatnya kadar TNF-α merupakan pertanda adanya induksi dari faktor lain seperti trauma, infeksi, dan hipoksia yang dapat menimbulkan neurodegenerasi.34,35 Neurodegenerasi biasanya diakselerasi oleh sitokin reseptor yang diperantarai jaras apoptosis, menghasilkan ekspresi berlebih TNF-α di otak. Meningkatnya kadar TNF-α karena terjadinya disfungsi mitokondria, yang dipicu oleh hipoksia jaringan. Sintesis sitokin inflamasi bersamaan dengan terjadinya stress iskemik secara sinergis akan meningkatkan disfungsi mitokondria yang akhirnya menyebabkan kematian neuron.35 Proses inflamasi disebabkan karena meningkatnya substansi inflamasi seperti IL-1β, IFN-γ, dan TNF-α, yang semakin tinggi pada penyakit neurodegeneratif.36

Sitokin proinflamasi memainkan peranan penting pada inflamasi vaskuler dan secara langsung dapat menurunkan produksi NO sebagai suatu vasodilator.37 Pada penjelasan lain

Artikel Penelitian


dikemukakan bahwa selama proses penuaan, akan terjadi remodeling pada sistem tubuh, dan perubahan ini memiliki efek permulaan pada sistem imunitas. Berkurangnya steroid dan growth hormone (GH) akibat proses penuaan, akan meningkatkan kadar basal protein inflamasi.38 Data yang cukup kuat menunjukkan bahwa aktivasi faktor redox-sensitive transcription dan disregulasi ekspresi gen terjadi dibawah pengaruh age-related oxidative stress.32,39 Inflamasi kronik ini mengawali mekanisme yang meliputi jalur imunitas, autoimunitas dan metabolik.40

Lebih spesifik lagi adalah bahwa stres oksidatif berhubungan dengan disfungsi sistem imun yang memainkan peran utama dalam senesen. Jadi terjadinya perubahan fungsional imunitas pada penuaan dan hipertensi, muncul hampir bersamaan.41 Pemain kunci yang terlibat dalam proses inflamasi adalah age-related up-regulation dari IL-6, TNF-α, IL-1 beta, COX-2 serta molekul adhesi dan iNOS.20,42 Peran sel mikroglia sebagai mediator antara pembuluh darah dan neuron, berperan dalam fungsi metabolik. Dijumpai juga bahwa subpopulasi dari sel glia berkontribusi terhadap stress oksidatif dan melepaskan faktor inflamasi yang merusak.42

D. Hubungan Antara Kadar NO dengan Gangguan Fungsi Motor

NO berperan dalam transduksi sinyal, terutama sebagai neural messenger. Di perifer, NO menyerupai transmiter noradrenergik, suatu neuron nonkolinergik. NO memediasi aksi kegiatan glutamat pada reseptor N-methyl-D-aspartat (NMDA).43

Jaringan yang kaya oksigen mampu mencegah NO menginduksi kematian neuron, konsisten dengan kematian yang diinduksi oleh inhibisi NO dari cytochrome c oxidation dalam berkompetisi dengan oksigen. Dengan demikian, aktivasi glia membunuh neuron melalui NO dari iNOS, dengan menghambat respirasi neuronal akibat dilepasnya glutamat dan terjadinya eksitotoksisitas dapat dihambat. Kejadian ini dapat menerangkan bagaimana kontribusi NO dan kaitannya dengan kematian sel neuron pada inflamasi, iskemia, dan neurodegenerasi.31

Sintesis NO pada endotel vaskuler penderita yang mengalami disabilitas dan hipertensi menunjukkan adanya perubahan patologik akibat stres oksidatif berupa ROS.44 Meningkatnya ROS yang berlebihan menyebabkan gangguan endothelium-dependent dilation pada penderita hipertensi karena menurunnya bio-availabilitas NO. Pada penderita hipertensi juga terbentuk NADPH oksidase yang berkontribusi paling besar terhadap produksi ROS.45 Disfungsi endotel ditandai oleh terganggunya bioavailabilitas NO, yang merupakan faktor risiko yang penting baik pada hipertensi maupun pada penyakit degeneratif dan menggambarkan mata rantai utama kedua keadaan itu. Bukti ini menandakan bahwa NO memainkan peran utama dalam pengaturan tekanan darah dan terganggunya bio aktivitas NO merupakan komponen yang penting terjadinya hipertensi.46 Oksidatif stress merupakan mekanisme yang penting terjadinya kematian sel neuron.

Glutamat sebagai asam amino eksitasi dan pelepasan yang berlebihan dapat menyebabkan influks Ca++ intra seluler, aktivasi enzim tergantung kalsium seperti NOS dan ROS. Terjadinya pelepasan glutamat yang berlebihan merupakan pertanda dan dapat dijadikan model terjadinya stres oksidatif .47

E. Hubungan Kadar Glutamat dengan Gangguan Fungsi Motor

Gangguan fungsi motor disebabkan karena terjadinya kematian neuron pada proses neurodegeneratif. Kematian neuron karena eksitotoksisitas, yaitu kemampuan glutamat atau hubungannya dengan asam amino eksitasi memediasi kematian neuron pada keadaan tertentu. Eksitotoksisitas berkontribusi pada patogenesis cedera otak dan medula spinalis yang berhubungan dengan beberapa penyakit tertentu. Eksitotoksisitas mempunyai substansi seluler spesifik dan pada kebanyakan kasus dimediasi oleh reseptor glutamat. Umumnya aktivasi reseptor NMDA mampu mencetuskan cedera yang fatal ini dengan cepat dari pada aktivasi

Artikel Penelitian


reseptor AMPA ataupun reseptor kainat. Refleksinya adalah kemampuan yang lebih besar menginduksi influks kalsium dan disusul kalsium sel yang berlebihan.

Kematian karena eksitotoksik ini merupakan mekanisme terjadinya kematian neuron.48 Bukti penelitian eksperimental melaporkan bahwa hal ini disebabkan oleh stres oksidatif, sebagai faktor tambahan dalam proses neuropatologi penyakit neurodegeneratif. Aktivasi saluran pintu ion glutamat (glutamat-gated ion channels) yang persisten dan berlebihan menyebabkan degenerasi neuron. Glutamat dan asam amino terkait diduga merupakan neurotransmiter eksitasi utama dalam otak dan digunakan oleh 40% sinap. Dengan demikian dua mekanisme yang besar yaitu stres oksidatif dan aktivasi reseptor glutamat yang berlebihan bersatu dan saling berinteraksi menjadi suatu final common pathway penyebab kerentanan sel di otak.49

Gangguan fungsi motor terkait hipertensi (terutama yang telah berlangsung lama) umumnya menunjukkan hiperintensitas (white matter hyperintensity) dan pelebaran ventrikel pada daerah tertentu dibandingkan dengan kelompok kontrol. Disimpulkan bahwa tingginya abnormalitas otak pada penderita hipertensi menyebabkan terjadinya gangguan fungsi motor (disfungsi neuropsikologi) yang hampir tidak terdeteksi secara klinik.50

Terganggunya fungsi motor adalah karena terjadinya kerusakan substansia alba oleh karena rangsangan berkelanjutan dari neurotransmiter, terutama pada sistem neuronal yang menggunakan glutamat. Kerusakan neuron ini karena dilepasnya neurotransmiter yang berlebihan yang menyebabkan kerusakan neuron dan sel glia, yang terjadi pada bermacam macam penyakit neurologi baik akut maupun kronik. Penyebab yang paling utama adalah karena terganggunya ambilan kembali glutamat akibat hipoksia, sehingga terjadi gangguan metabolisme glukosa dan mekanisme energi. Diikuti dengan influks Ca++ melalui saluran ion pada reseptor NMDA, sehingga terjadi peningkatan glutamat pasca sinaps, menimbulkan eksitotoksisitas. Peningkatan kadar glutamat dapat dideteksi melalaui serum darah penderita hipertensi.1 Terjadinya hiperintensitas substansia alba walaupun ringan pada usia dewasa muda, berhubungan dengan disabilitas fisik berupa berkurangnya kecepatan, koordinasi motor halus dan kekuatan otot. Keadaan ini juga berhubungan dengan melambatnya proses kecepatan informasi, tetapi tidak fungsi kognitif.27

Tujuan akhir penelitian ini adalah mengukur faktor penentu terjadinya gangguan fungsi motor. Setelah dilakukan analisis statistik, didapatkan ada 3 variabel yang mempunyai hubungan bermakna terhadap terjadinya penurunan kecepatan dan ketangkasan tangan (gangguan fungsi motor), yaitu hipertensi, NO, dan glutamat. Setelah dilakukan analisis multivariat dengan analisis regresi logistik, akhirnya didapatkan sebagai faktor penentu gangguan fungsi motor adalah hipertensi dan nitrat oksida.

KESIMPULAN

1. Dijumpai hubungan yang bermakna antara tekanan darah dengan gangguan fungsi motor, dimana hipertensi mempunyai risiko untuk menimbulkan gangguan fungsi motor sebanyak 10 kali.

2. Tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara kadar IL-6 dengan terjadinya gangguan fungsi motor.

3. Tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara kadar TNF-α dengan terjadinya gangguan fungsi motor.

4. Terdapat hubungan yang bermakna antara kadar NO dengan gangguan fungsi motor, dimana pada kadar NO rendah berisiko menimbulkan gangguan fungsi motor 8,3 kali dibandingkan dengan kadar NO tinggi.

Artikel Penelitian


5. Didapatkan hubungan yang bermakna antara kadar glutamat dengan gangguan fungsi motor, individu yang kadar glutamat tinggi berisiko mengalami gangguan fungsi motor 5 kali lebih sering dibandingkan dengan yang kadar glutamatnya rendah.

SARAN

1. Hasil penelitian ini telah membuktikan kadar NO rendah dan kadar glutamat tinggi dapat dijadikan prediktor terganggunya fungsi motor. Selama ini pengukuran kadar NO dan kadar glutamat hanya tersedia untuk kepentingan penelitian. Untuk itu perlu ditindak lanjuti agar pemeriksaan kadar NO dan kadar glutamat dapat direkomendasikan untuk disediakan untuk kepentingan pelayanan.

2. Dialami kesulitan untuk mendapatkan harga normal dari masing masing jenis pemeriksaan. Berdasarkan referensi yang ada termasuk hasil penelitian dari dalam dan luar negeri juga tidak dijumpai standar harga normal. Untuk itu disarankan agar laboratorium Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Andalas menetapkan nilai standar untuk keempat jenis pemeriksaan tersebut yang dijadikan pegangan di Laboratorium Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Andalas.

3. Kadar NO dalam penelitian ini merupakan prediktor utama, namun masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengukur beratnya proses kerusakan yang terjadi pada gangguan fungsi motor.

DAFTAR PUSTAKA

1. So WY and Choi DH. Differences in physical activity and cardiovascular function depend in BMI in Korean men. J of Sports Science and Medicine 2010;9:239 – 44.

2. Verdelho A et al. Differential impact of cerebral white matter changes, diabetes, hypertension and stroke in cognitive performance among non-disabled elderly. The LAID Study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2007;78:1325 – 30. The BMJ Publishing Company.

3. Departemen Kesehatan RI. Laporan hasil riset kesehatan dasar (RISKESDAS) nasional. Badan Penelitian dan Pengembang dan Kesehatan; 2007:v -xv.

4. Azwar A. Epidemiologi hipertensi, simposium berbagai aspek hipertensi, FKUI, Jakarta; 13 Juli 1985.

5. Pickering TG. Reflection in hypertension. J of Clin Hypertension 2007;9(11):901 – 4. http://online library.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2007.06301.

6. Waldstein SR. The Relation of hypertension to cognitive function, current directions in psychological science 2003;12(1):9-13 (5). Blackwell Publishing.

7. Kaplan & Victor. Kaplan’s clinical hypertension. 9th Edition. Wolters Kluwer, Lippincot, Williams & Wilkins; 2006.

8. Suryohusodo P. Kapita Selekta ilmu kedokteran molekuler. Cetakan II. Jakarta: CV. Sagung Seto; 2007.p.31-47, 58-65, 66-78.

9. Halliwell and Gutteridge. Free radicals in biology and medicine. 3rd Edition. Oxford University Press; 2004.p.73 – 82.

10. Vaziri. Nozratola D. Causal link between oxidative stress, inflammation and hypertension. J of Kidney Diseases, 2008;2.

11. Sargowo Dj. Hypertension and vascular molecular research biology review on biology molecular mechanism. The 3rd Scientific Meeting on Hypertension. 2009 Feb 28-March 1.

12. Lamsudin R. Algoritma stroke gadjah mada. Penyusunan validasi dan penerapan klinis untuk membedakan stroke perdarahan intraserebral dengan stroke iskemik akut atau stroke infark. [Disertasi]. Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta; 1996.

Artikel Penelitian


13. Cotman CW. Homeostatic process in brain aging: the role of apoptosis, inflammation, and oxidative stress in regulating healthy neural circuitry in the aging brain. The aging mind: opportunities in cognitive research. The National Academies Press 2000.

14. Benarroch et al. Medical neurosciences: an approach to anatomy, pathology, and physiology by systems and Levels. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia; 1999.p.193-247.

15. Loedin AA. Pedoman nasional etik penelitian kesehatan, penelitian kesehatan-biomedical research. www.knep.litbangdepkes.go.id/AAl.007, 2010.

16. Longstaff A. Bios instant notes neuroscience. 2nd ed. Taylor & Francis Group,2005: 58, 77, 78, 86, 245, 406, 433 & 434.

17. Dallal GE. Nonparametric statistics. http://www.jerry dallal.com/ LHSP/npar.html.

18. Sasroasmoro S, Ismail S. Dasar-dasar metodologi penelitian. Jakarta, Bina Rupa Aksara, 1995:78 – 93.

19. Bratawijaya KG. Imunologi dasar. Balai Penerbit FKUI, Jakarta, 2006:119 – 35.

20. Meldrum BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J of Neuropathology 2000;130:10078–138.

21. Lafayette. Purdue pegboard model #32020. Instructions and Normative Data. Lafayette Instrument. 2010.

22. Derenzo E and Mois J. Writing clinical research protocol: ethical consideration. Amsterdam – Tokyo: Elseviers Academic Press, 2006:159–74

23. Chung HY, Kim HJ, Kim JW, Yu BP. The inflammation hypothesis of aging: molecular modulation by calorie restriction. Ann NY Acad Sci 2001;928,327-3236.

24. Elias MF, Elias PK. Blood pressure and disability. Hypertension American Heart Association. 2007;(50):1006.

25. Liao D, Cooper L, Cai J, Tool JF, Bayan NR, et.al. Presence and severity of cerebral white matter lesion (WML) and hypertension, it’s treatment and it’s control. Stroke 1996;(27):2262 – 70.

26. Elias MF, Done GA, Davey A, Robbins MA, Elias PK. From blood pressure to physical disability: the role of cognition. Hypertension, 2010;(55):1360-5.

27. Guao X, Pantoni L, Simoni M, Bengtson C, Bjorke L, et.al. Blood pressure components and changes in relation to white matter. Hypertension 2009;54:57-62.

28. Dumurgier, Julien, Elbaz, Alexis, Dufouil, et.al. Hypertension and lower walking speed in the elderly: the Three-City Study. J of Hypertension. 2010. http://journals.lww.com/jbyhypertension/publish-ahead/Hypertension.

29. Sachdev PS, Wen W, Christensen H, Jorm AF. White matter hyperintensities are related to physical disablity and poor motor function. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2005:78, 362-367.

30. Varghese J, Lipton RB, Hall CB, Kuslansky G, Katz MJ, et.al. 2002. Abnormality of gait as a predictor of non-alzheimer’s dementia. N. Engl J Med, Vol. 347(22).

31. Price AB. Brown GC. Inflammatory neurodegeneration mediated by nitric oxide from activated glia-inhibitor. J Neurosci 2001;(21):80 – 91.

32. Clark WM, Rinker LG, Lessov NS, Hazel K, Hill JK, et.al. Lack of interleukin-6 expression is not protective against focal central nervous system ischemia. Stroke 2000;(31):1716-1720.

33. Stokes KY, Granger DN.. The microcirculation: a motor for the systemic inflammatory response and large vessel diseases induced by hypercholesterolmia? The Physiology Society, 2004. http://jp.physoc.org. contents/ 502/3/647.fulltext.

34. Blaylock R. Microglial Activation and Neurodegeneration. 2008. http://web.me.com/dblaylock/site/microglial_activation_and_neurodegenerative.

Artikel Penelitian


35. Pandya JD, Sullivan PG, Creed L. Focal cerebral ischemia and mitochondrial dysfunction in the TNF-α-transgenic rat. Brain Research. Elsevier BV, 2010.

36. Genov K, Dimolva R, Voinov L. Cell degeneration in parkinson’s disease. Biotechmol & Biotechmol 2004; 18(2):3-7.

37. Gow AJ. Nitric oxide, hemoglobin, and hypoxic vasodilation. American J Respiratory Cell and Mol Biol 2005;(32):479 – 482.

38. Hunt KJ. Inflammation in aging: physiology and immunological mechanisms. Part 1. 2008. http://brn.sagepub.com/11/3/245.

39. Cotman CW. Homeostatic process in brain aging: the role of apoptosis, inflammation, and oxidative stress in regulating healthy neural circuitry in the aging brain. The aging mind: opportunities in cognitive research. The National Academies Press. 2000.

40. Gauldie J. Inflammation and the aging process: devil or angel. Nutr Rev 2007;(65):167-69.

41. Krause KH. Atherogenesis and aging. Am J. Physiol Circ Heart Physiol. 2006:298

42. Chung HY, Sung B, Yung KJ, Yu BP. The molecular inflammatory process in aging. College of Pharmacy, Busan National University. Antioxid Redox Signal 2006;8 (3-4):572 – 81.

43. Zhang J, Snyder SH. Nitric oxide in the nervous system. Ann Rev Pharmaco Toxico, 1995;(35):213–33.

44. Forte P, Copland M, Smith LM, Milne E, Sutherland J, et.al. Basal nitric oxide synthesis in essential hypertension. Lancet 1997;(349), issue 9055:837–42.

45. Rush JWE, Ford RJ. Nitric oxide, oxidative stress and vascular endothelium in health and hypertension. Clin hemorheology and microcirculation. 2007;37(1-2):185-92.

46. Hermann M, Flammer A, Luscher TF. Nitric oxide in hypertension. J Clin Hypertension 2006;8(12 Suppl 4):17-29.

47. Shimohama S, Sawada H, Kihara T, Urushitani M. Neuronal cell death in neurodegenerative disorders and oxidative stress. Rhinso Shinkeigaku 1999;(39):4 – 6.

48. Choi DW. Excitotoxic cell death. J. Neuroscience 1992;23:1261–70.

49. Goyle JT, Putffarokan P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science 1993:(262) 689-95.

50. Schmidt R, Fazekas F, Koch M, Kepeller P, Augustin M, et.al. Magnetic resonance imaging cerebral abnormalities and neuropsychologic test performance in elderly hypertensive subjects. Archives of Neurology, 1995:52(9).

Documents

HUBUNGAN GANGGUAN FUNGSI MOTOR DENGAN …hypertension and the IL-6, TNF-α, nitric oxide and glutamate, in which the subjects with motor dysfunction as case groups (99 cases) and the