IMMUNOLÓGIA I.

Rosta Judit

2018 Október 01

Élettan

Tanulási Támpontok Nr.18.

ANTIGÉN-ANTITEST REAKCIÓ

Az Immunrendszer

‚Az idegen’

immunválaszt indukálAz idegen anyagokhoz kötődik

…az idegen anyagok ‚nem-saját’ felismerése és eliminálása.

Kórokozó Antigénekkel

Téma:

1. A lymphaticus rendszer elemei

2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói

3. Kvalitatív vérkép

4. A phagocytosis

5. A gyulladásos reakció

6. A monocyta/macrophag-rendszer

7. Arachidonsav származékok

8. A komplementrendszer

9. A bradykinin-kallidin rendszer

10.Természetes barrierek

IMMUNOLÓGIA I.

VELESZÜLETETT

(TERMÉSZETES)

IMMUNITÁS

Learning Objectives Nr.18.

Állandó, folyamatos védekezés a

fertőzések elllen

Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System5th edition, by Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai

1. Természetes barrierek

2. Végrehajtó immunsejtek:

FEHÉRVÉRSEJTEK (Leukocyták)

(Phagocyták, NK-sejtek)

3. Komplement rendszer

VELESZÜLETETT (TERMÉSZETES) IMMUNITÁS

‚az első védvonal’ Megelőzés és eliminálás

szövetek és szervek hálózata

Csontvelő

Thymus

Nyirokcsomók

Lép

Mandulák

Mucosa-Asszociált

Lymphoid szövet

(MALT,GALT)

Az immunsejtek termelődése,

differenciálódása

Az immunsejtek aktivációja

A lymphaticus

rendszer részei

A CSONTVELŐ,egyike a legnagyobb és legaktívabb szerveknek

Vörös vs. Sárga csontvelő(érett-zsírraktár)

naponta 200 billió vörösvértest termelése

• Vérsejtek, szöveti hízósejtek, dendritikus sejtek termelése

• Elöregedett vörösvértestek kivonása a keringéésből (de főként lép és máj)

A sárga velő átalakulhat vörös velővé

• Csípő- és combcsont

A lymphaticus

rendszer részei

Vörös velő

sárga velő

Csont idegek

erek

Szivacsos állomány

HEMATOPOEZIS a csontvelőben

Zebrafish erythropoiesis and the utility of fish as models of anemia. Kulkeaw K, Sugiyama D - Stem Cell Res Ther (2012)

LEUKOCYTÁK

Colónia-Stimuláló Faktorok:

progenitorok proliferálása,

érett sejtek aktiválása

A vér sejtes elemeinek képzése

Extramedulláris

Heamatopoézis: máj,lép

Hematopoetikusőssejt

myeloidprogenitor

lymphoidprogenitor

© 2011 Pearson Education Inc

Aff lymhp

vessels

Eff lymhp vessel

Aff lymhp

vessels

valves

A nyirok szűrése és monitorozása idegen anyagokra

Nyirokcsomó,A lymphocytáktartózkodási helye

Lymphocyták kialakulása

Macrophágok és Dendritikus Sejtek az áthaladó pathogének nagy részét elpusztítják

Aff lymhp

vesselsAff lymhp vessels

A lymphaticus

rendszer részei

Dendritikus sejtek felveszik

az antigéneket a szövetekben

és transzportálják a

nyirokcsomókba

Az epithelen keresztül bejutó

kórokozók antigénjei a

nyirokcsomókban

koncentrálódnak

A lymphocyták nagy része a nyirokcsomókban helyezkedik el.

A nyirokcsomó morfológiája Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System5th edition, by Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai

A lymphocyták tartózkodási helye

A szöveti folyadék összegyűjtése és szűrése,

(mielőtt a vénás keringésbe visszatérne)

A test folyadék-egyensúlyának fenntartása

Immunsejtek és zsírok transzportja

Nyirokkeringés,szűrés és monitorozás

Nyirok: 3l/nap

NINCS aktív pumpamechanizmusBillentyű nyitva

(áramlás előre)

Nyirokkapilláris Nyirokkapilláris

A lymphaticus

rendszer részei

Lymphocyták aktiválása, effektor sejtté válása

a bemutatott antigénekkel

recirkulálás a vér és a nyirokszervek

között

az effector lymphocytákmigrálása a fertőzés

helyére

A lymphaticus

rendszer részei

NyirokkeringésB

asi

c Im

mu

no

log

y: F

un

ctio

ns

an

d D

iso

rder

s o

f th

e Im

mu

ne

Syst

em5

th e

dit

ion

, by

Ab

ulK

. Ab

ba

s, A

nd

rew

H. L

ich

tma

n, a

nd

Sh

iv P

illa

i

NyirokcsomóPeriférian

Vér-áram

Vér-áram

Efferens nyirokér

artéria

Effektor T-sejt

Éretlen T-sejt

Fehér pulpa: a vér folyamatos monitorozása

Vörös pulpa: az elöregedett vérsejtek kivonása a keringésből

Vérraktár

Vasraktár (hemoglobinból származó vas)

Nem életfontosságú szerv, DE:

a gyors, jelentős antitestképzéshez kötődő immunválaszokban betöltött szerepe

miatt fontos bizonyos kórokozók esetében

Lép eltávolítása esetén-prophylaxis szükséges pl. influenza vírus ellen

A LÉP,a vér szűrése és monitorozása

A lymphaticus

rendszer részei

neutrophil: 60-80%

lymphocyta: 20- 30%

monocyta: 2-6%

eosinophil: 1-5%

basophil: 0-1%

KVALITATÍV VÉRKÉP

60-80%

20-30%

Monocyta

2-6%

1-5%

0-1%

Fehérvérsejtszám: 4 000-11 000 sejt/μL

Basophil

Neutrophil

A különböző típusú fehérvérsejtek százalékos megoszlásása a

vérben (%)

2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói VérkenetHematoxylin-Eosin Festés

wikimedia

Commons.wikimedia

Neutrophil anthrax bacteriumok

bekebelezése közben

• A neutrophilhoz hasonló funkciók

• allergiás reakkciók

2. EOSINOPHIL: 3. BASOPHIL:

A keringésből vándorol a fertőzés helyére

• HISTAMIN felszabadulás• IgE (plasma sejtek)-által aktivált

histamin-felszabadulás;hyperszenzitív reakciók

GRANULOCYTA

• idegen, károsodott, v. elpusztult sejtek phagocytozisa a gyullladás helyén

• Kemoattraktánsok felszabadítása (citokinek, chemokinok)

1. NEUTROPHIL:

LYMPHOCYTA MONOCYTA

Egyedüli sejtek, melyek specifikus

receptorokkal rendelkezneka különböző

antigének felismerésére

T és B Lymphocyták

B lymphocyták ANTITEST termelő sejtek

Érés, aktiválódás a másodlagos

nyirokszervekben

Kórokozók, sejttörmelék phagocytálása

citokinek termelése

Antigén-prezentálás a lymphocyták

számára

alveoláris macrofág (tüdő)

Kupffer-sejt (máj)

hízósejt (bőr)

microglia (agy)

Antigén Felismerés ‚Szöveti Makrofágok’

Gyulladásos reakciókban való részvétel

4. phagocytosis

- Szilárd testek bekebelezése endocytosissal

PHAGOCYTOSIS

Granulocyták, Monocyták, Dendritikus Sejtek, Természetes Ölősejtek (NK-sejt)

MACROFÁGOK azon sejtek, melyek funkciója az idegen anyagok emésztése és lebontása

Patterns, Receptors, and Signals: Regulation of Phagosome

Maturation Pauwels A.M Trost M.Beyaertn R. E Hoffmann, Trend Immun 2017

Fagocita felszíni receptorai

6. A monocyte/macrophag-rendszer

Kórokozók, sejttörmelék phagocytálása

Antigén-prezentálás a lymphocyták számára

alveoláris macrofág (tüdő)

Kupffer-sejt (máj)

hízósejt (bőr)

microglia (agy)

SZÖVETI MACROPHAGOK

(‚reticuloendotheliális rendszer’)

csontvelő Vér szövet

I. Specifikus Antitest-Felismerő sejtek

II. Antigén-prezentáló sejtek

Szövetekben helyezkednek elA kórokozó jelenlétét detektáljákAntigének ‚befogása’ és prezentálása a lymphocyták számára Elsődleges funkciójuk az immunrendszer figyelmeztetése

A vérben keringenekA gyulladás helyére vándorolnakKórokozók bekebelezése és elpusztítása(a károsodott szövetek helyreállítása)

Adaptív immunválasz résztvevői

2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói

III. Effektor (Végrehajtó) Sejtek

Dendritikus SejtekMacrophagok, Lymphocyták

GranulocytákMonocytákNK-Sejtek

B LymphocytákA humorális immunitás medátorai

T Lymphocyták A celluláris immunitás mediátorai

IMM

UN

OLÓ

GIA

II.2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói

I. Specifikus Antitest-Felismerő sejtek

II. Antigén-prezentáló sejtek

III. Effektor (Végrehajtó) Sejtek

Dendritikus Sejtek

(DC)

A tumor-ellenes válaszokban nélkülözhetetlen szerep

Photomicrograph of DCs stained with May-Grunwald Giemsa-Tan et al. 97 Malaysian J Pathol 2010; 32(2)

Jellegzetes megjelenés számos citoplazmatikus nyúlvánnyal

macrophag, hízósejt és dendritikus sejt, a „három

őrszem”

II. Antigén-prezentáló Sejtek

Lymphocyták aktiválása

• IL-12 termelés=>”T-sejt stimuláló faktor”

2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói

Fertőzött DC-sejt T-sejt

Leukocytásbesorolását

segíti

(a basophilekhez hasonló tulajdonságokkal rendelkezik)DE: a basophil a csontvelőt már érett formában hagyja el

Hízósejt

Nature Reviews-Immunology

Hízósejt

1. haematopoietic progenitor sejtből származik,

2. A vérben éretlen formában kering,

3. A szövetekhez vándorol (az epithel réteg alatt kifejezett),

4. A szövetekben következik be az érésük

Histamin, Heparin felszabadítása

2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói

Az idegenként felismert sejteket

elpusztítja direkt, v. antitest-mediált

cytotoxicitáson keresztül

III. Effektor Sejtek

http

s://restoreim

muneh

ealth

do

tcom

2.w

ord

press.co

m/2

012/0

9/0

4/w

hat-are-n

atural-k

iller-cells/

Egy NK sejt megtámad egy

daganatos sejtet

• Funkcionális sajátosság: azon sejtek, melyek a károsodott, vírus-fertőzött és

tumor-sejteket képesek elpusztítani (lysis)

• A T-lymphocytáktól eltérően, az NK-sejteknek nincs szüksége a thymusban

történő érésre (‚természetes’)

• A citoplazmában cytotoxikus granulumok (PERFORIN, GRANZYM)

2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói

Természetes Ölősejtek (NK)

Szöveti makrofágok és DC-sejtek

elhagyják a színpadot, ezalatt újabb

monocyták besorozása történik; a

folyamatot az NK-sejtek IFN-γ

termelésén keresztül szabályozzák.

„a gyulladás helyén a ‚sejt-összetétel’ dinamikusan változik…”

Immunity Vol 36.,Nr. 6.,June 29. 2012

2. A fehérvérsejtek típusai, funkciói

Trigger

1. Az immunválasz felerősítése

OPSZONIZÁCIÓ (C3b), CHEMOTAXIS (C5a)

2. A sejt lysise pórusok

képzésével (MEMBRANE

ATTACK COMPLEX)

Proteolitikus kaszkád indul

A KOMPLEMENT

RENDSZER

Membrane Attack Complex of complements:

forming pole on a cell membrane

3. Agglutináció: kórokozók

megkötése, csoportosításaA kórokozóhoz kötődve megjelöli azt a phagocyták számára

Az immunválasz szolubilis komponensei: plazma proteinek

‚kiegészíti' az antitestek

antibakteriális hatását

8. A komplementrendszer

A KOMPLEMENT-

RENDSZER

aktiválásának három

útja

-több, mint 30-fajta plazma protein

(C1-) -a májban szintetizálódnak,

-inaktív prekurzorként a vérben

keringenek

C5a a gyulladásos

reakció

legfontosabb peptid

mediátora

Complement halts angiogenesis

gone wild. Walter H. A. Kahr;

illustration by A. Y. Chen. Blood

2010 116:4393-4394;

C5b a ‚membrane

attack complex’

kialakulását indítja A nagyobbik a kórokozó

felszínéhez kötődik

(C3b, C4b, C5b)

és a kisebbik szolubilis mediátorként működik

(C3a, C4a, C5a)

OPSZONIZÁCIÓ (C3b)

Aktiválódásuk során két

fragmentre hasítódnak

• Simaizom kontrakció, a gyulladásos mediátorok felszabadítása: BRADYKININ,

Hisztamin

1. Szenzoros idegek aktiválása- fájdalom (‚dolor’)

2. Megnövekedett véráramlás- vörösség (‚rubor’), hő (‚calor’)

3. Megnövekedett vaszkuláris permeabilitás- lokális ödéma

...a komplementaktivációt követően helyi GYULLADÁSOS REAKCIÓ alakul ki…

A vérben keringő fehérvérsejtek és plazmafehérjék

(komplement, antitestek) vándorlása a fertőzés helyére

• Nem-specifikus immunválasz

• A kórokozók elpusztítása (killling zone), majd a károsodott szövet

helyreállítása

5. A gyulladásos reakció

1. ‚Nem-specifikus’ Felismerés:a kórokozó ágensek felismerése plazma faktorok (opszonizáció C3,C5) és/vagy immunsejtek által (PRRs)

(PRR) mintázatfelismerő receptorok:

immunsejteken (e.g. Toll-like Receptorok (TLR),

Scavenging receptors for LPS)

(PAMP) Molekuláris Mintázat, nem-

sajátként felismert: a kórokozóban

jelentős mennyiségben expresszált

molekulamintázatok (baktérium sejtfal

komponensek e.g.LPS, Mannóz)

A Gyulladásos

Reakció

2. ‚Chemokinek’ termelődése, immunsejtek aktiválása, macrophagok vonzása a fertőzés helyére

5. A gyulladásos reakció

PRR: szolubilis, v. sejthez kötött

PRR: szolubilis, v. sejthez kötött

2. ‚Chemokinek’ felszabadulása: Funkciójuk a sejtek ‚odavonzása’ nagyobb távolságokról (‚chemotaxis’)

CYTOKINEK: immunválasz szabályozása(chemotaxis és phagocytosis indukálása) lymphocyták, macrophagok, hízósejtek, endothel sejtek, neuronok … termelik

INTERLEUKINOK humán cytokinekismert aminosav szekvenciával

Anaphylatoxinok: a komplementrendszer kis fragmentjei (C3a, C4a, C5a);hízósejtekhez, basophilekhez kötődve gyulladásos mediátorok felszabadulását indukálják

IL-8, Tumor Necrosis Factor α(gyulladás indukálása)

INTERFERONOK: vírus-fertőzött sejtek által szekretált

Szolubilis mediátorok

Interferon-g- macrophagok aktiválása (NKs, T helper sejtek által szekr.)

A Gyulladásos

Reakció

5. A gyulladásos reakció

3. Macrophagok vándorlása a fertőzés

helyére: CHEMOTAXIS, és szövetbe

történő kilépésük: DIAPEDEZIS

http://reasonandscience.heavenforum.org/t2295-hematopoiesis-the-

mystery-of-blood-cell-and-vascular-formation

Gördülés

proinflammatorikus stimulus

endothelsejtek aktiválása

ElfogásKötődés

Kilépés

5. A gyulladásos reakcióA Gyulladásos

Reakció

Chemokinek

felszabadulása

4. A kórokozó bekebelezése (Opszonizáció) endocytosissal-phagocytosis5. cytotoxikus granulumok ürülnek: degranulációaz interstitiális térbe (a szövet károsodása)

Cytotoxikus granulumok:

• proteázok e.g.antimicrobiális defenzinek

• NADPH-oxidáz és superoxide-dismutáz (O2

- H

2O

2)

• myeloperoxidáz (e.g.HOCl)

5. A gyulladásos reakcióA Gyulladásos

Reakció

7. Arachidonsav származékok

ARACHIDONSAV metabolizmusa során keletkező mediátor molekulák:

EICOSANOIDOK

Membrán Phospholipidek

Prostaglandinok

Arachidonsav (AA)

Leukotriének

CYCLOOXYGENÁZ

(COX1, COX2)Lypoxygenase (LOX)

Phospholypaz (PLA2)

Chemotaxis 5 HETE

Prostacyclin

(PGI2)

PGE

Thromboxánok

Gyulladás, fájdalom, oedema

Vérlemezke aggregálódás

nonsteroid gyulladásgátlók

BronchokonstrikcióMegnövekedett vaszkuláris

permeabilitás

A Gyulladásos

Reakció

Szolubilis mediátorok

aspirin, ibuprofen, naproxen

Gyulladásgátlás az AA-útvonal gátlásával

gyulladásgátló steroidok

(COX-1: konstitutívan expresszálódik a legtöbb sejtben; COX-2-t a gyulladás upreguláljaSzelektív COX-2 gátló-kevesebb mellékhatás)

Aspirin hatékonysága alvadásgátlásban

Nobel-díj 1982

Membrán Phospholipidek

Prostaglandinok

Arachidonsav

CYCLOOXYGENÁZ

(COX1, COX2)

Phospholypaz (PLA2)

Prostacyclin (PGI2)PGE Thromboxánok

Gyulladás, fájdalom, oedema

Vérlemezke aggregálódás

nonsteroid gyulladásgátlók

COX-inhibitorok

A Gyulladásos

Reakció

7. Arachidonsav származékok

Szolubilis mediátorok

A BRADYKININ-KALLIDIN (KININ-KALLIKREIN) Rendszer

endogén multiprotein kaszkád rendszerKININOGÉNEK enzimatikus hydrolysiséhez vezetintrinsic véralévadásgátlás, vérnyomás szabályozás, fájdalom

Konstitutív

vasodilatáció

megnövekedett

kapilláris

permeabilitás Indukálható

9. A bradykinin-kallidin rendszer

BRADYKININ: fájdalom és gyulladás fontos mediátora bőrben, vaszkulaturában és belső szervekben

trigger

A Gyulladásos

Reakció

Szolubilis mediátorok

IL-termelődés

A Természetes Immunitás Komponensei

Természetes Barrierek

Által nyújtott védelem (mechanikai, kémiai és

biológiai barrierek)

„LYSOZIME” nyálban: baktérium

sejtfal emésztése

csillóhám (légutak falában)

kórokozók eltávolítását segíti

Természetes bélflóra

Példák:

10. Természetes barrierek

bőr,nyál, könny, gyomornedv...) Kémiai barrierekfizikai barrierek

Phagocytosis, degradálás

Adaptív immunválasz

indukálása

Szisztémás hatások

(láz)Gyulladás:

immunsejtek besorozása

Sejtes immunválasz

Basic Immunology,

Immunológia I-II

Nr.18. Tanulási Támpontok

VELESZÜLETETT (TERMÉSZETES) IMMUNITÁS

18.Tétel