Hvorfor virker ikke

alle legemidler

likt hos alle?

Olav Spigset,

Overlege, professor dr.med.

Avdeling for klinisk farmakologi

St. Olavs Hospital

Hvorfor får noen dårlig effekt?

Hvorfor får noen bivirkninger?

15-25 % av alle innleggelser i sykehus

skyldes legemiddelrelaterte problemer

av typen

– Bivirkninger

– Mangelfull effekt

– (= feilbehandling)

Årsaker til variabilitet

• nivåer av endogent

substrat

• sykdommer

• menstruasjonsfase

• infeksjoner

Farmakokinetiske forhold

Inntatt dose

Absorpsjon

Distribusjon Effekt

Metabolisme

Ekskresjon

Absorpsjon

• Munntørrhet

• Nedsatt peristaltikk i øsofagus

• Endringer i pH i ventrikkelen

Absorpsjon av jernpreparater

• Absorberes best i surt miljø

– Vitamin C, appelsinjuice

• Absorberes best fastende

– Men gir også da mest

bivirkninger

• Kvalme/oppkast, magesmerter,

forstoppelse

• Opptaket reduseres av

melk, kaffe, te, osv.

Absorpsjon

• Nedsatt peristaltikk i ventrikkelen/tarmen

• Metabolisme i tarmen

• P-glykoprotein

• Nedsatt sirkulasjon/ødem i tarmveggen

• (Også presystemisk metabolisme viktig

for biotilgjengelighet)

Distribusjon

• Leversykdom (reduserte nivåer av albumin)

• Legemiddelreservoar i lunger, muskelvev,

fettvev etc.

• Graviditet

• Alder

• Kjønn

Blod/hjerne-barrieren

P-gp pumper (ikke-sederende)

antihistaminer m.m. ut

TJ = Tight junction

BCRP = Brystcancer-resistens protein

P-gp = P-glykoprotein

MRP-4 = Multidrug-resistance associate protein 4

OATP1A2 = Organisk antiontransportørpolypeptid 1A2

MCT-1 = Monokarboksylat-transportør 1

Oat 3 = Organisk antiontransportør 3

OATP1B1 og opptak i lever

Mutasjoner som reduserer effekten til OATP1B1:• Økt risiko for statin-indusert myopati

• Dobbelt så stort fall i blodglukose av repaglinid

Simvastatin (Zocor) mest følsom (3-4 x)

Deretter atorvastatin (Lipitor) (2-3 x)

Deretter pravastatin (Pravachol) (2 x)

og rosuvastatin (Crestor) (2 x)

Ingen effekt på fluvastatin (Lescol)

Metabolisme

• Genetikk

– CYP/UGT/TPMT/andre

• Alder

• Kjønn

• Menstruasjonsfase

• Hjertesykdom

• Legemidler/naturmidler

• Alkohol

• Leversykdom

• Graviditet

• Imflammasjon

• Frukt og grønnsaker

• Kaffe

• Røyking

Inflammasjon og CYP-aktivitet

• Inflammasjonsprosessen hemmer aktiviteten

til diverse enzymer og transportører

• Medieres trolig via IL-6, TNF-a, IFN-g m.fl.

• Kan spile en rolle ved kreft, infeksjoner,

kirurgi, autoimmune sykdommer m.m.

• Hva med TNF-a-hemmere etc.?

• Hva med interferoner?

• Hva med vaksiner?

Renal ekskresjon

• Genetikk av transportører– P-glykoprotein,

OAT, OATP, OCT

• Endringer av pH i urinen

• Legemidler

• Nyrefunksjon

• Alder

• Graviditet

GFR som

funksjon av alder

Farmakokinetikk vs.

farmakodynamikk

• Farmakokinetisk variabilitet: ofte 10 ganger

eller mer

• Farmakodynamisk variabilitet: ofte 10 ganger

eller mer

• Total variabilitet: 100 ganger eller mer ??

Farmakodynamikk

• Genetikk

• Kjønn

• Alder

• Nivå av endogent

substrat

• Tarmflora

• Mat, kaffe, alkohol

• Naturmidler, legemidler

Viktig og bør utnyttes!

Konklusjon

• Tenk alltid farmakologisk variabilitet !

• Tenk på risikogrupper– Forsiktighetsregler

– Kontraindikasjoner

• Tenk på bivirkninger

• Tenk på interaksjoner