Hypersensibilité aux AINS:ce que des cas pratiques peuvent

nous apprendre

J.-C. Caubet Laura Moi

Hypersensibilité aux AINS (1)

Maladie respiratoire exacerbée par les AINS

Mécanisme non immunologique, lié à l’inhibition des Cox-1CROSSREACTIVITÉ

Délai: 15 minutes à 6 heures (habituellement 30 min à 3 heures)

Urticaire/angioedèmeexacerbés par les AINS

Urticaire/angioedèmeinduits par les AINS

Bronchospasme Congestion nasale,

rhinorrhée

Pathologie respiratoiresous-jacente: Asthme Rhinosinusite chronique Polypose nasale

Contexte d’urticaire (+/-angioedème) chronique

spontanée

Pas d’urticaire chronique Induits par au mois 2

molécules chimiquement distinctes

Hypersensibilité aux AINS (2)

Allergie de type immédiat induite par un seul AINS ou classe d’AINS

Mécanisme immunologiquePas de cross-réactivité entre classes d’AINS

Réaction d’hypersensibilité retardée à un AINS (molécule dépendant)

• Sévérité variable : urticaire, angioedème… choc anaphylactique

• IgE médié• Délai: qlq minutes/2 heures

• Exanthème maculopapuleux……SJS/TEN

• Délai: 24-48h à plusieurs semaines

Épidémiologie

- 7% asthmatiques- 10% rhinites- Polypose, asthme- F > M- Atopie

- 10-30% urticaires chroniques- Activité maladie- Cross-réactivité typique

0.6 – 5.7% de la population générale

- 70% des urticaires : crosséactivité

80% 20%

Exanthème maculopapuleuxÉrythème pigmentéÉrythème polymorpheDermatite de contacteSJS/TENNéphriteMéningite aseptiquePneumonie

- 30% urticaires et réactions anaphylactiques: «single NSAID»

Acide arachidonique

COX-1 constitutiveEstomac, rein, intestin,

plaquettes, endothélium

PGE2estomac

PGI2rein

TxA2 PLT

COX-2 inductibleSites d’inflammation

AINS

PG inflammatoires

Protéases

Cytokines pro-inflammatoires

Fonctions physiologiques,protection d’organe

Inflammation,douleur

LTC4 synthétase

LTA4 hydrolase

LTB4 LT C4, D4, E4, CysLT1,CysLT2

Inflammation, bronchoconstriction,

activation éosinophiles

Physiopathologie

Physiopathologie

Adapté de: Diagnosis and management of N‐ERD. EAACI pp. Allergy, 2019.

• Susceptibilité individuelle à l’inhibition de la COX-1

• Déficit intrinsèque de production de PGE2 par la COX-2

• Récepteurs de la PGE2 réduits en nombre/fonction

Kowalski ML et al. Seven Steps to the Diagnosis of NSAIDs Hypersensitivity: How to Apply a New Classification in Real Practice? Allergy Asthma Immunol Res. 2015.

Diagnostic d’hypersensibilité aux AINS

Cas clinique (1)

• 21 ans, F

• Rhinoconjonctivite saisonnière sur HS aux pollens de graminées

• Pas de polypose nasale, pas d’urticaire chronique. Dyspnée à l’effort depuis 2 ans.

• Urticaire généralisée, angioedème visage, bronchospasme après une ostéotomiemaxillaire sur malformation congénitale

• Timing: 5 minutes après administration iv de kétorolac (Toradol 30mg)

• Tryptase dosée 1h30 après la réaction revient dans les normes à 1.98 µg/l

• Paracétamol 1g reconsommé sans conséquence

2 ans auparavant : érythème prurigineux du cou et visage,dyspnée, oppression thoracique 30 minutes après prised’un cpr de Mefenacid (acide méfénamique) 500 mg.

10 mois auparavant: érythème prurigineux périoral, angioedème des mains, «sifflement respiratoire» environ 1 heure après un cpr d’Algifor (ibuprofène) 400 mg

- Bilan respiratoire: spirométrie normale, gain VEMS 18% après Bd, FeNo 72 ppb

- FSC: pas d’éosinophilie

Classes Molècules

Dérivés de l’ac. salicylique • Aspirine - acide acétylsalycilique• Sulfasalazine• Salycilates de sodium

Dérivés de l’ac. fénamique (fénamates) • Acide méfénamique (Ponstan, Méfénacid..)

Para-amino-phénoles • Paracetamol

Dérivés de l’ac. acétique • Diclofénac (Voltaren, Ecofénac, Flector, Olfen…) • Kétorolac (Toradol)• Indométacine (Indocid, Elmetacin)• Etodolac (Lodine)

Dérivés de l’ac. propionique • Ibuprofène (Brufen, Algifor, Irfen, Nurofen Dolo-spedifen…)• Naproxène (Apranax)• Kétoprofène (Fastum gel)• Dexkétoprofène (Ketesse)• Flurbiprofène (Froben)

Dérivés de l’ac. énolique • Pyrazolones• Métamizole – novaminsulfone –dipyrone (Novalgin, Minalgine..)• Phénylbutazone

• Oxicames• Piroxiam (Felden, Pirosol)• Ténoxicam (Tilcotil)• Lornoxicam (Xefo)

Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 • Ceélécoxib (Celebrex)• Étoricoxib (Arcoxia – non commericlaisé en USA)

Adapté de «Kowalski et al. Classification and practical approach to the

diagnosis and management of hypersensitivity to NSAID. Allergy, 2013”.

Comment procéder?

a) Test de provocation orale à l’Aspirine

b) Test de provocation à un inhibiteur sélectif Cox-2

c) Éviction des AINS, pas d’investigation supplémentaire

Kowalski M.L. et al. Diagnosis and management of N‐ERD, EAACI position paper. Allergy, 2019.

• Test de provocation au célécoxib: négatif

• Traitement bien toléré par la suite (antalgie douleurs mandibulaires)

• Éviction de tous les autres AINS

Prise en charge

Borgeat Kaeser A, Ribi C. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease in Clinical Practice. Praxis, 2017.

• 14 études cliniques, en double aveugle, contrôlés contre placebo

• Évaluation tolerance AINS semi-sélectif (meloxicam, nimésulide, nabumetone) ou inhibiteurs sélectifs

COX-2 (célécoxib, rofécoxib, étoricoxib) chez patients avec N-ERD

• 485 TPO, entre 2000 et 2007

Inhibiters sélectifs COX-2 (les plus représentés: célécoxib, rofécoxib)

• Pas de difference significative par rapport au placebo:

• symptômes respiratoires / diminution VEMS ≥ 20% / symptômes au niveau nasal

Inhibiteurs préférentiels COX-2 (le plus représenté: méloxicam)

• Pas de difference significative par rapport au placebo:

• diminution VEMS ≥ 20% / symptômes au niveau nasal

• Augmentation symptômes respiratoires chez 1 patient sur 13 : Δ risque 0.08 (95% CI, 0.02 to 0.14; P = 0.01)

Cas clinique (2)

• 51 ans, F

• Syndrome de Widal :• Polypose nasale• Asthme• « Intolérance » à l'Aspirine: rhinorrhée, obstruction nasale, dyspnée,

urticaire généralisée

• Mastocytose systémique avec plusieurs chocs anaphylactiques à répétition, sans clair facteur déclenchant, depuis 2014. Confirmée par PBM, c-kit positif.

• Sous Bilaxten 20 mg 2x/jour, Symbicort (prise discontinue), mométasone spray nasal. Montélukast non toléré.

• Paracétamol 500 mg bien toléré

• Nécessité d’une antalgie pour lombalgies, cervicalgies, céphalées.

a) Poursuite éviction de tous les AINS

b) Provocation célécoxib

c) Omalizumab

d) Désensibilisation à l’Aspirine

Attitude?

Kowalski M.L. et al. Diagnosis and management of N‐ERD, EAACI position paper. Allergy, 2019.

- White AA et al. Aspirin desensitization in AERD. Immunol Allergy Clin North Am, 2013.- Kowalski ML, et al. Clinical trials of aspirin treatment after desensitization in AERD. Immunol Allergy

Clin North Am, 2016

Indications à une désensibilisation à l’Aspirine chez un patient avec maladie respiratoire exacerbée par les AINS

Rhinosinusite chronique sévère réfractaire aux autres traitements pharmacologiques

Récidives multiples de la polypose nasale

Prévention récidive polypose nasale après résection chirurgicale

Asthme réfractaire

Nécessité de réduire/interrompre la corticothérapie systémique

Nécessité d’introduire un AINS pour antalgie

Nécessité d’introduire un traitement antiagrégant pour cause CV

• Test de provocation célécoxib : bien toléré (effectué sous anti-H1)

• Par la suite omalizumab 1x/mois: pas de récidive des chocs,

résolution polypose nasale, mais peu de bénéfice sur les autres

symptômes systémiques en lien avec la mastocytose

• 50 mastocytoses : 70% systémique indolente, 12% aggressive, 18% cutanée

• Pas de réaction au préalable à un AINS

• Test de provocation à l’ASA en double aveugle versus placebo

• Anti-H1 et anti-LT arrêtés 3 jours avant

• Doses ASA : 40, 80, 400 mg (520 mg tot)

• Intervalle entre les doses: 1h. Surveillance: 2h

• Test positif chez 1 patient (2%) : urticaire 4h après dernière dose.

• Analyse retrospective:

• Réaction AINS chez 8/191 mastocytoses (4.1%), toutes dans les 2 heures

• 3 chocs (1.5%), chez pt avec forme systémique indolente

Cas clinique (3)

• 42 ans, M

• Pas d’urticaire, pas d’asthme, rhinite chronique ou polypose.

• Lombalgies sur hernie discale L5-S1

• Episode d’urticaire généralisée 15 minutes après diclofénac 100 mg

en octobre 2017. Traitement auparavant bien toléré.

• Récidive de l’urticaire avec angioedème des lèvres, paupières et

mains lors de le prise suivante de diclofénac, 4 jours après. Pas de

symptômes respiratoires.

Kowalski M.L. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and

management of hypersensitivity to NSAID. Position paper. Allergy, 2013.

• Test de provocation orale à l’Aspirine: négatif.

Kowalski M.L. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and

management of hypersensitivity to NSAID. Position paper. Allergy, 2013.

Test de provocation orale à l’Aspirine: négatif.

Test de provocation ibuprofène: négatif

• Attitude: éviction diclofénac (single NSAID allergy), libre utilisation

des autres AINS?

Classes Molècules

Dérivés de l’ac. salicylique • Aspirine - acide acétylsalycilique• Sulfasalazine• Salycilates de sodium

Dérivés de l’ac. fénamique (fénamates) • Acide méfénamique (Ponstan, Méfénacid..)

Para-amino-phénoles • Paracetamol

Dérivés de l’ac. acétique • Diclofénac (Voltaren, Ecofénac, Flector, Olfen…) • Kétorolac (Toradol)• Indométacine (Indocid, Elmetacin)• Etodolac (Lodine)

Dérivés de l’ac. propionique • Ibuprofène (Brufen, Algifor, Irfen, Nurofen Dolo-spedifen…)• Naproxène (Apranax)• Kétoprofène (Fastum gel)• Dexkétoprofène (Ketesse)• Flurbiprofène (Froben)

Dérivés de l’ac. énolique • Pyrazolones• Métamizole – novaminsulfone –dipyrone (Novalgin, Minalgine..)• Phénylbutazone

• Oxicames• Piroxiam (Felden, Pirosol)• Ténoxicam (Tilcotil)• Lornoxicam (Xefo)

Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 • Célécoxib (Celebrex)• Étoricoxib (Arcoxia – non commericlaisé en USA)

Adapté de «Kowalski et al. Classification and practical approach to the

diagnosis and management of hypersensitivity to NSAID. Allergy, 2013”.

• 39 ans, f

• Rhinite perannuelle non allergique

• Antécédent d’eczéma dans l’enfance, pas d’asthme, pas d’urticaire

• Choc anaphylactique en septembre 2018:

• 10 minutes après avoir pris du Mydocalm (tolpérisone) et de l’ibuprofène 600 mg pour des lombalgies : dyspnée aiguë avec sibilances, rhinorrhée, rash généralisée

• Aux Urgences avec hypotension symptomatique : adrénaline im+ aérosol, Tavegyl, Solumedrol.

Cas clinique (4)

Kowalski M.L. et al. Classification and practical approach to the diagnosis

and management of hypersensitivity to NSAID. Position paper. Allergy,

2013.

Test de provocation orale à l’Aspirine: positif :

10 minutes après administration de la dose de 50 mg (dose cumulée

de 85 mg), apparition d’une urticaire au niveau du décolleté, aisselles

et bras ddc, prurit nasopharyngé. Pas de bronchospasme, PF et

saturation stables, pas d’hypotension.

Facteurs associés à une provocation positive à l’ASA

- antécédent de réaction sévère aux AINS

- multiples réactions aux AINS

- âge < 40 ans

- sevérité de l’asthme

- hyposmie/anosmie

Dose de réaction: 45-100 mg

• Dursun AB, et al. Predicting outcomes of oral aspirin challenges in patients with asthma, nasal polyps, and chronic sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008

• Hope AP, et al. Rational approach to aspirin dosing during oral challenges and desensitization of patients with AERD. JACI 2009.

Risques provocation orale

• 1’178 TPO chez 980 pt

• 307 positives (12.5%) (60.9% F , âge moyen 36.5 ans)

• Exclus pt avec critères AERD

• 6 réactions sévères : 0.5% des TPO tot, 1.9% des TPO positfs

• 5 anaphylaxies : 2x aspirine, 2x célécoxib, 1x acide niflumique

• Choc anaphylactique: 2x aspirine- chez un patient sans comorbidité

• 275 provocations orales AINS

• 61 positives (22.2%)

• 5 réactions sévères : 1.8% des TPO tot,8.3% des TPO positifs

How can we better classify NSAID hypersensitivity reactions? Validation froma large database. Caimmi S et al. Int Arch Allergy Immunol, 2012.

Assessing potential determinants of positive provocation tests in subjectswith NDAIS hypersensitivity. Viola M et al. Clinical Allergy, 2011.

Kowalski M.L. et al. Classification and practical approach to the diagnosis

and management of hypersensitivity to NSAID. Position paper. Allergy, 2013.

Attitude proposée

• Éviction de tous les AINS jusqu'à provocation avec inhibiteur COX-2

• Éviction tolpérisone

Facteurs associés à une provocation positive à l’ASA

- antécédent de réaction sévère aux AINS

- multiples réactions aux AINS

- âge < 40 ans

- sevérité de l’asthme

- hyposmie/anosmie

Dose de réaction: 45-100 mg

• Dursun AB, et al. Predicting outcomes of oral aspirin challenges in patients with asthma, nasal polyps, and chronic sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008

• Hope AP, et al. Rational approach to aspirin dosing during oral challenges and desensitization of patients with AERD. JACI 2009.

Cas clinique (5)

• 26 ans, F

• Asthme durant l’enfance

• Rhinoconjonctivite pollens bouleau, noisetier, aulne

• Migraines sans aura

• État dépressif

• Traitement : Escitalopram 20 mg.

• Réaction de stade III selon Muller 15 minutes après 1 cpr de Novalgin 500 mg, pour céphalée, au décours d’une infection des voies respiratoires supérieures : urticaire généralisée, angioedème visage, dyspnée, vertiges.

• Test cutané : IDR positive pour le métamizole 0.1 mg/ml

Tests cutanés

• Prick-tests : non irritatifs, spécificité élevée (> 95%)• Intradermoréaction: non irritatives à diluition 0.1 mg/ml • Patch-tests: non irritatifs pour concentration 10% à max 30%

• Pas recommandés pour les non-pyrazolones• Pour les pyrazolones: sensibilité 40% (1-2), jusqu’à 83% pour propyphénazone (3)

(1) Doña N, et al. Characteristics of subjects experiencing hypersensitivity to NSAIDs: patterns of response. Clin & Exp Allergy, 2010.(2) Gomez E et al. IgE-mediated immediate allergic reactions to dipyrone: value of BAT in the identification of patients.Clin Exp

Allergy, 2009.(3) Himly M, et al. IgE-mediated immediate-type hypersensitivity to the pyrazolone drug propyphenazone. JACI, 2003.

2013

Hypersensibilité sélective

30% des réactions cutanées immédiates/anaphylactiques sont sélectives:

• Ibuprofène (20%), pyrazolones (19%), ASA (16%), diclofénac (12%),

rare inhibiteurs COX-2 (a)

• ASA (40%), ibuprofen (32%) and diclofénac (13%) (b)

• Métamizole (30.5%), aspirine (30.2%) (c)

85% des réactions aux pyrazolones sélectives (d)

a) Blanca M et al. NSAIDs intolerance versus allergy: patterns of response and drug involved. JACI, 2009.

b) Nissen C et al, Hypersensitivity to NSAIDs : classification of a Danish patient cohort according to EAACI/ENDA

guidelines. Clin Transl Allergy, 2015.

c) Demir S, et al. Evaluation of hypersensitivity reactions to NSAID according to the latest classification. Allergy,

2015.

d) Canto MG, et al. Selective immediate hypersensitivity reactions to NSAIDs. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2009 .