I h j Z ` g i h ^ Z ] j h c · пиелонефрит со сморщиванием почки. Макроскопически на разрезе почек ураты видны

Поражение почек у больных подагрой

д.м.н., профессор Л.К. Козлова

• Гиперурикемия и подагра – независимые факторы

риска развития нефролитиаза

• Но!!! ГУ и подагра не тождественны

• Распространѐнность ГУ в популяции значительно выше, чем частота подагры!!!

/Барскова В.Г., Мукагова М.В., 2011/

Основные причины

гиперурикемии

• Возросшая продукция мочевой кислоты

• Сниженная экскреция мочевой кислоты

Причины гиперурикемии

• дефекты генов, отвечающих за активность ферментов, влияющих как на синтез мочевой кислоты (МК) (гиперпродукция), так и на ее транспорт в почках (гипоэкскреция)

• заболевания, сопровождающиеся массивным распадом нуклеотидов из клеточных ядер (гиперурикемия), а именно: болезни крови, лимфпролиферативные заболевания, тяжелый псориаз, саркоидоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гестозы, ожирение, а также химио- и лучевая терапия.

Лекарственная гиперурикемия

• Мочегонные

• противотуберкулезные (пиразинамид и этамбутол)

• циклоспорин А

• рибоксин

• рутин,

• силденафил,

• статины

/Шуба Н.М., 2013/

Выделение мочевой кислоты из

организма

почки 80%

толстая кишка

20%

лѐгкие

другие ткани

Почки — мишень при подагре

/Шуба Н.М., 2013/

Гиперурикемия и АГ:

• Риск артериальной гипертензии повышается в 2–3 раза

• Растворѐнная МК является биологически активной молекулой, способной оказывать прогипертензивный эффект через воздействие на эндотелий сосудов, в т.ч. почек

• Инициирует и поддерживает прогрессирование клубочковой гипертрофии, артериолопатии и гипертензии.

• В реальной жизни разграничить

причинно-следственные связи

поражения почек при ГУ и

симптоматику коморбидных состояний

не просто.

Почки поражаются у всех больных

подагрой с вовлечением в процесс

клубочков, канальцев, стромы и

сосудов

Морфологические изменения в почках при подагре

• Сосудистый нефросклероз с гиалинозом клубочков и склерозом приводящих артерий.

• В канальцах развиваются дистрофические изменения.

• Происходит отложение уратов в паренхиме, в эпителиальных клетках, просветах канальцев и в межуточной строме. Вокруг развивается некроз с продуктивным воспалением и образованием гигантских клеток инородных тел.

• В лоханках образуются мочекислый песок и камни. В дальнейшем может присоединиться пиелонефрит со сморщиванием почки. Макроскопически на разрезе почек ураты видны в мозговом слое в виде желтовато-белых полосок.

• В некоторых случаях при подагре в почках

выявляются изменения, характерные для

гломерулонефрита. В происхождении

последнего доказана роль

иммунокомплексных механизмов.

Клинически он характеризуется

латентным течением с преобладанием

гематурии и неуклонным

прогрессированием в сторону ХПН.

Особенностью гломерулонефрита при

подагре являются эпизоды обратимого

нарушения функции почек.

Мезангиопролиферативный ГН

(80%)

• Пролиферация

мезангиальных

клеток.

• Увеличение

мезангиального

матрикса

Мезангиокапиллярный ГН (20%)

• Незначительное

утолщение

базальной

мембраны.

Гиперплазия и

пролиферация

эндотелия. Отростки

подоцитов

сохранены и

укорочены.

Подагрическая нефропатия –

собирательное понятие,

включающее всю почечную

патологию, наблюдаемую при

подагре (тофусы в паренхиме почек,

уратные камни, интерстициальный

нефрит, гломерулосклероз и

артериосклероз с развитием

нефросклероза).

Три варианта поражения почек при подагре

и нарушении пуринового обмена:

• медленно развивающийся хронический

интерстициальный процесс,

• образование камней,

• острая блокада почек мочевой кислотой с

развитием острой почечной недостаточности.

Мухин Н.А., Козловская Л.В. С соавт., 2013




Тип подагрической

нефропатии

(клиническая форма)

Клиника

Уролитиазный (68,7%)

/Кудаева Ф.М., 2006/

появление почечных колик уже в

дебюте нефропатии, часто с

отхождением конкрементов, или

наличие «скрытых» камней в

почках, кристаллурия

Латентный отсутствие мочевого синдрома или

преходящий его характер без

признаков МКБ

Протеинурический (у

20%)

стойкая протеинурия, иногда с

развитием нефротического

синдрома

Тип

подагрической


отягощённая

наследственность по

подагре

АГ

уролитиазный 25% 54%

латентный 20% 33%

протеинурически

й 8% 56%

• У части больных с поражением почек

постепенно и бессимптомно может

появиться хроническая почечная

недостаточность, что служит

непосредственной причиной смерти

почти каждого пятого больного

подагрой.

• Частота ХПН при подагре – 48%

/Кудаева Ф.М., 2006/.

Выживаемость больных

с разными типами

подагрической


• Л – латентный тип,

• У – уролитиазный тип,

• П – протеинурический

тип

/Синяченко О.В., 2004/

• Хроническая болезнь почек,

диагностируемая при СКФ<90 мл/мин,

выявляется у 39% пациентов

(результаты получены на 3929 больных

подагрой)

/Fuldeore M.J., Riedel A.A., Zarotsk V, et al., 2011/.

Гиперурикозурия при подагре

Встречается лишь в ряде случаев: • У молодых больных

• При неконтролируемом СД 2 типа (высокая

гипергликемия)

• Синдроме Леша-Нихена

• Обусловлена лечением урикозуриками

(бензбромароном)

• Миелопролиферативных болезнях

• Химиотерапии


Нефролитиаз

• Частота нефролитиаза при подагре

разительно отличается и зависит от

метода оценки.

• По клиническим данным (симптоматика

мочекаменной болезни) частота

нефролитиаза составляет 7-10%.

• При УЗИ почек этот показатель

возрастает до 60%.

Транспорт мочевой кислоты почками представляет

собой каскад 4-х процессов: /Харкевич Д.А., 2010/


Транспортѐры, осуществляющие канальциевую

реабсорбцию уратов относятся ксемейству ОАТ

(organic-anion transporters)

• URAT1 (кодируемый SLC22A12

геном)

• URATv1 (кодируемый SLC2A9 геном),

SLC5A8

• OAT1 и ОАТ3, OAT2 и ОАТ4, ABCG2,

SLC2A3

Причины нарушения реабсорбции уратов

через URAT1

• Диабетический кетоацидоз

• Интоксикация этаноламином

• Гиперинсулинемия

• Метаболический синдром

• В норме реакция мочи слабокислая

(pH 5,0—7,0)

Низкий рН мочи (<5)

• Может быть следствием дефекта

канальцевого ацидогенеза

• Именно этот признак является

специфичным и решающим для

развития нефролитиаза при подагре.

• Частота обнаружения низкого рН при

подагре (<5,7) составляет 60%.

Сопутствующие подагре состояния, для

которых характерен низкий уровень рН мочи

Сопутствующие

заболевания

Частота при подагре, %

Ожирение 80

Инсулинорезистентность 60

СД II типа 20

Высокопуриновый

стереотип питания

100

Виды камней в почках


Причины острой мочекислой

блокады почек

Выраженная гиперурикемия у больных с

лейкозами и лимфопролиферативными

заболеваниями, особенно в ходе

лечения большими дозами

цитостатиков

Лечение подагрической


• Диета

• Угнетение синтеза МК (урикодепрессанты)

• Увеличение экскреции МК (урикозурические

препараты)

• Химический распад мочекислых соединений

Диета

• Отказ от мясных экстрактов, жареного мяса, субпродуктов (печень, почки), копчѐностей, мясных и рыбных консервов, рыбы пряного посола, острых приправ, какао, шоколада, кофе, спиртных напитков, бобовых.

• Урикозкрическим действием обладают виноград, брусника, баклажаны, арбузы

• При АГ – ограничение поваренной соли

• Рыбий жир (полиненасыщенные ЖК) – подавление генерации мезангиоцитами провоспалительных цитокинов



• Диета



препараты)


Влияние лекарственных препаратов на метаболизм

МК

Урикодепрессивное действие

• Цель – снизить уровень МК < 360 мкмоль/л

• Аллопуринол

• Побочные действия аллопуринола обычно

развиваются у больных со сниженной

функцией почек

• Если креатинин крови >200 мкмоль/л – доза

аллопуринола уменьшается вдвое

• Если креатинин >400 мкмоль/л – отмена.

ДОЗА АЛЛОПУРИНОЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Клубочковая фильтрация

Доза

> 100 мл/мин 300 мг/сут и при необходимости

выше

80 – 100 мл/мин 250 мг/сут

60 – 80 мл/мин 200 мг/сут




< 10 мл/мин

50 мг/сут или отмена

Урикодепрессивное действие

• Оротовая кислота (оротат калия, оротурик, лактиниум)- подавляет синтез пиримидиновых нуклеотидов

• 2000 мг равнозначны по результату 300 мг аллопуринола

• Суточная доза до 4500 мг и распределяется на 3 приѐма

• Противопоказаний нет, переносится хорошо



• Диета



препараты)???


Влияние лекарственных препаратов на метаболизм

МК

Урикозурические препараты

• Уменьшают реабсорбцию и/или увеличивают секрецию МК в канальцах.

• пробенцид – при хронической подагре лечение начинают с дозы 250 мг 2 раза/сут в течение месяца. Через неделю дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза/сут. В первые дни целесообразно прием препарата сочетать с колхицином (по 1 мг в сутки)

продолжение

• Урикозурические препараты (пробенецид,

сульфинпиразон) могут применяться как

альтернатива аллопуринолу у пациентов с

нормальной функцией почек.

• Противопоказаны при уролитиазе, более того,

способствуют уролитиазу и не улучшают

почечную функцию в отличие, от аллопуринола,

т.е. их применение значительно ограничено.

• Бензбромарон можно назначать больным с

мягкой и умеренной почечной недостаточностью,

но в связи с гепатотоксичностью требуется

контроль лечения.



• Диета



препараты)

• Предупреждение образования мочекислых и

смешанных камней или их растворение

Целью лечения уратного нефролитиаза является

поддержание рН мочи в пределах 6,0-6,5, что

достигается с помощью молочно-растительной

диеты (способствует ощелачиванию мочи),

использования щелочных минеральных вод и

цитратных смесей

• Не лечить уратные камни нельзя т.к.:

1) было показано, что нефролитиаз

индуцирует конечные стадии почечной

недостаточности,

2) уратные камни полностью растворимы

при оптимальном рН, что достижимо у

70-80% больных при пероральной

специфической терапии.


• При назначении больным адекватной

уратснижающей терапии нужно учитывать и

наличие высокого риска повреждения почек и

использовать в комбинированной терапии

препараты, способствующие

предупреждению образования мочекислых и

смешанных камней или их растворению

Блемарен

• Блемарен (натрия цитрат).

• Действие его основано на изменении рН мочи от

кислых до нейтральных или слабощелочных

значений, что обеспечивает условия для

растворения конкрементов и сдерживания

процесса кристаллизации.

• Внутрь, после еды, предварительно растворив в 200 мл

жидкости (чай, фруктовые соки или щелочная минеральная

вода). Суточная доза — 2–6 табл. шип.

Уралит

• уралит (калия-натрия гидроген-цитрат)

регулирует рН мочи и длительно поддерживает

сдвиг реакции в щелочную сторону (рН-6,2-7,5),

при этом соли МК находятся в растворе и не

образуют конкрементов.

• Внутрь, после еды. Суточная доза (10 г) - 4

мерные ложки в 3 приема: утром и после обеда -

по 1 мерной ложке, вечером - по 2 мерных ложки.

• При сочетанном применении

аллопуринола и средств, ощелачивающих

мочу, достоверно более значимо

снижается уровень МК в крови и

повышается клиренс МК.

• Механизм усиления клиренса МК под

действием ощелачивающих средств не

ясен, но это рассматривается как

дополнительный положительный момент

при лечении больных подагрой.

УРИСАН

Cостав:

экстракт корневищ имбиря лекарственного,

имбиря ароматного, куркумы длинной,

альпинии лекарственной,

листьев ортосифона тычинкового,

травы хвоща полевого

Урисан

Ощелачивает мочу, увеличивает

почечную фильтрацию, диурез и

выведение мочевой кислоты почками.

Оказывает выраженное

спазмолитическое действие,

некоторый противовоспалительный

эффект.

Урисан

Противовоспалительные и

антиоксидантные свойства описаны у

куркумы длинной и других компонентов,

входящих в урисан.

• Урисан может назначаться в

дополнение к медикаментозной терапии

при сезонном повышении уровня

мочевой кислоты,

• во время стихающего подагрического

воспаления в качестве «моста» к

назначению аллопуринола.

Растительный комплекс ПРОЛИТ

Содержит экстракты листьев шелковочашечника курчавого,

папайи, осота полевого, филлантуса нирури, плодов перца

кубебы, корневищ императы цилиндрической, травы

почечного чая.

Листья шелковочашечника курчавого, почечного

чая,филлантуса нирури и корневище императы

цилиндрической оказывают мочегонное действие.

Листья осота полевого -противовоспалительный и

диуретический эффект.

Плоды и листья папайи – улучшают пищеварение и

пластические процессы.

Плоды перца кубебы – имеют антибактериальное и

противовоспалительное свойство.

Пролит

Исследования, проведенные в России показали

эффективность и безопасность пролита у

пациентов с уролитиазом.

Мочегонное действие проявлялось в

исчезновении солей из осадка мочи, а

противовоспалительные и пластические

свойства – в исчезновении микрогематурии и

лейкоцитурии.

Наблюдалось снижение сывороточного уровня

МК, уменьшение содержания в моче МК и

оксалатов на фоне снижения рН.

Таким образом, пролит рекомендован

как камнеизгоняющее,

камнерастворяющее и

противовоспалительное средство для

больных уролитиазом.

НО! Пролит окисляет мочу и поэтому его

лучше назначать с урисаном или

цитратными смесями

Взрослым — по 5 пилюль 3 раза в день

Продолжительность приема — 3–6 нед.

продолжение

• В тех случаях, когда подагра ассоциируется с

диуретиками, необходимо прекратить их

приѐм.

• Лозартан и фенофибрат имеют умеренный

урикозурический эффект, что позволяет

применять их у больных подагрой при

наличии гипертензии или дислипидемии.

Лечение острой мочекислой


1.. Для снижения концентрации мочевой кислоты в почечных канальцах вводят в/в большое количество жидкости и назначают фуросемид, чтобы диурез был выше 100 мл/ч.

2. Прием 240 – 500 мг ацетазоламида внутрь каждые 6 – 8 ч и введение в/в бикарбоната натрия (2 ампулы по 44,6 ммоль бикарбоната на 1 л 5% глюкозы) ощелачивают мочу и увеличивают растворимость мочевой кислоты. Важно не допускать гиперволемии и снижения рН мочи ниже 7.

3. Кроме того, для уменьшения притока мочевой кислоты в почки назначают аллопуринол в разовой дозе 8 мг/кг. Если функция почек не восстанавливается, последующие дозы уменьшают до 100—200 мг/сут, так как активный метаболит аллопуринола, оксипуринол, накапливается при почечной недостаточности.

4. Спазмолитики

5. При неэффективности вышеприведенных мероприятий проводят гемодиализ.

• Помимо гипоурикемического, лозартан

оказывает и нефропротекторное

действие, снижает уровень

альдостерона, повышает экскрецию

натрия и в меньшей степени калия,

вызывает обратное развитие

гипертрофии миокарда и

патологического ремоделирования

сосудов за счет торможения

гиперплазии гладкомышечного слоя

сосудов.

• На фоне использования ИАПФ в канальцах улучшается ―обработка‖ натрия, воды и белка, за счет восстановления реабсорбционной способности, снижается внутритубулярное давление, вследствие чего улучшается процесс фильтрации. Необходимо отметить, что у некоторых больных подагрой ИАПФ повышают частоту побочных действий аллопуринола (в первую очередь — в плане развития лейкопении), плохо сочетаются с нестероидными противовоспалительными средствами (производными индолуксусной и арилпропионовой кислот), урикозуриками (пробенецидом) и противодиабетическими средствами.

• Учитывая метаболическую нейтральность или даже положительное действие ИАПФ в отношении углеводного и липидного обмена, все же рекомендуется использовать эту группу препаратов у больных подагрой.

• b-адреноблокаторы первых поколений запрещались для использования у больных подагрой вследствие способности индуцировать гиперурикемию. В настоящее время b1-селективные блокаторы, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол), широко применяются при подагре. Более того, они способны при длительном использовании вызывать уменьшение в крови уровня мочевой кислоты.

Расчѐт клиренса МК

• U — концентрация МК в моче;

• V — минутный диурез;

• р — концентрация МК в плазме крови.

pUVC /

Типы нарушения пуринового обмена Признак Метаболический тип

(гиперпродукционная

подагра)

Почечный тип

(гипоэкскреторная

подагра)

Основной

патогенетический

механизм

Повышенная продукция

мочевой кислоты в организме

Недостаточное выделение

мочевой кислоты с мочей

Частота Встречается часто Встречается редко

Выделение мочевой

кислоты с мочей

Высокая урикозурия (более 3,6

ммоль/сутки)

Ниже нормы (менее 1,8

ммоль/сутки)

Уровень мочевой кислоты

в крови

Наиболее высокий, может

доходить до 0,8 – 0,9 ммоль/л

Умеренное повышение

Клиренс мочевой

кислоты

Нормальный Снижен (3,0-3,5 мл в минуту)

Риск преципитации

уратов в собирательных

трубочках

Высокий

Небольшой

Особенности лечения Показаны урикодепрессанты Показаны урикозоурические

средства

Documents

I h j Z ` g i h ^ Z ] j h c · пиелонефрит со сморщиванием почки. Макроскопически на разрезе почек ураты видны