I N H A L T · PDF filesevere aplastic anemia patients. Folie 46 EMAA-Studie Efficacy and Safety of Eltrombopag in Patients with Acquired

I N H A L T

Seite

1-8 Update PNH und AA 2016 – Was gibt es Neues? Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Röth

9-20 Erstdiagnose PNH und AA – Was bedeutet das für mich? Dr. med. Ferras Alashkar

21-26 Transplantation bei PNH und AA Dr. med. Dr. phil. Lambros Kordelas

27-32 Fatigue – Erschöpfung: Was kann ich tun? Priv.-Doz. Dr med. Jens Ulrich Rüfer

33-36 Sozialrechtliche Fragen bei chronischen Erkrankungen Dagmar Steidel

37-39 Wie führe ich ein besseres Arzt-Patienten Gespräch? Rainer Göbel und Ulrike Scharbau

40-41 Vorstellung der Selbsthilfegruppe Aplastische Anämie e.V. Ulrike Scharbau

8. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH / AA 2016

Update PNH und AA 2016 -Was gibt es Neues?

Priv.-Doz. Dr. med. Alexander RöthAmbulanz für PNH und AA

Klinik für HämatologieWestdeutsches Tumorzentrum (WTZ)

Universitätsklinikum [email protected]

www.pnh-forum.de

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Was kann schief gehen bei der (Blut-)Produktion?

Die Produktion wird eingestellt.

Aplastische Anämie

Versand defekter Produktreihen.

Paroxsmale Nächtliche Hämoglobinurie

Qualitätsstandard der Produktion fällt.

Myelodysplastische Syndrom

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Aplastische Anämie und PNH

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Therapie-Algorithmus

Hämolytisch Aplastisch

Leitlinie Aplastische

AnämieHämolytische

Krise Chronische Hämolyse

SupportiveTherapie

undund und

Eculizumab

TE

SupportiveTherapie

SupportiveTherapie;

Antikoagulation

w & w

Supportive Therapie; primär-

prophylaktischeAntikoagulation

erwägen

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie

Asymptomatisch Symptomatisch

http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh

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Eculizumab INDIKATIONEN:

• Symptomatischen PNH-Patienten: z.B. Tranfusionsbedarf aufgrund der Hämolyse (nicht durch eine etwaige Zytopenie)

• Stattgehabte thrombembolische Ereignisse• PNH-assoziierte Niereninsuffizienz• Abdominelle Schmerzkrisen• Andere schwerwiegende PNH-bedingte Symptome/Komplikationen• Längerdauernde Risikosituationen (Immobilisation etc.)• Schwangerschaft

THERAPIE: Eculizumab 900 mg alle 14±2 Tage DOSISANPASSUNG: Eculizumab 1200 mg alle 14±2 Tage oder

Intervallverkürzung auf 12 Tage bei Durchbruchhämolyse IMPFUNG: Tetravalenter Konjugat-Impfstoff (A,C, W135, Y(Menveo®)) zu

Therapiebeginn; B-Impfstoff (Bexsero®) unter laufender Therapie (0-1) BEACHTE: Weiter Risiko für Meningokokkeninfektion, Risikosituationen

durch Operationen, Infektionen etc. für Hämolysen/Thrombosen

www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh; Röth & Dührsen, Eur J Haematol. 2011;87:473-9.

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Therapieansprechen unter Eculizumab Ansprechen variabel, unterschiedliche Faktoren verantwortlich Schwere des begleitenden Knochenmarkversagen Infekt-/Entzündungssituation

• Bakterielle oder virale Infektionen• Autoimmunerkrankungen• Erhöhtes Risiko für Durchbruchhämolysen

Pharmakokinetik / Unterdosierung von Eculizumab Genetische Faktoren

• Heterozygote C5 Mutation (c.2654A) verhindert die Bindung von Eculizumab an C5 (3,5% der japanischen Bevölkerung)

• Polymorphismus des CR1 Gens (CR1 verbessert den Abbau der C3- und C5-Konvertase), niedrige CR1 Spiegel (L/L Genotyp): suboptimales Ansprechen durch extravasale Hämolyse wahrscheinlicher als bei H/L oder H/H

Schwangerschaft• Verstärkte Aktivierung der Komplementkaskade / erhöhtes

Verteilungsvolumen• Erhöhtes Risiko für Durchbruchhämolysen• Dosisanpassung notwendig

DeZern & Brodsky. Hematol Oncol Clin North Am 2015; 29:479-494. Luzzatto. F1000Research 2016, 5:209.

1

8. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH und AA 2016

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Robert Koch-Institut (Epid. Bull. 37/2015)

Meningokokken-Erkrankung in Deutschland

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Robert Koch-Institut (Epid. Bull. 34/2015)

Emfehlungen zur Menigokokkenimpfung

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Therapieschema Eculizumab

Aufsättigung

600 mg

(= 2 Vials zu 300 mg)

• 600 mg alle 7±2 Tage für 4 Dosen,• 900 mg 1 Woche später

• Gewichtsunabhängige Dosierung• Intravenöse Infusion über 25-45 Minuten • Nachbeobachtung

Meningokokken-schutzimpfung

Menveo®

• 900 mg alle 14±2 Tage• ggf. Dosiserhöhung bei

Durchbruchhämolyse

Erhaltung

600 mg 600 mg

1 Woche


900 mg 900 mg 900 mg600 mg 900 mg


Bexsero® #1


Bexsero® #2

Ciprofloxacin 500 mg

1-0-0 für 2 Wochen

Ciprofloxacin 750 mg stand-by,

sofortige Diagnostik und ggf. Therapie

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„Notfallprogramm” von Eculizumab

Bei diesen Symptomen…Stand-by Prophylaxe mit1x750 mg Ciprofloxacin

…dann sofort zum Arzt!!

Meningokokken-Infektionsrate: 0,42 pro 100 Patientenjahre

Folie 11

CSL Behring® - Patienteninformation “Venentraining - leicht gemacht“

Venentraining

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Das PNH-Register

2


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Schrezenmeier H et al. Haematologica. 2014;99:922–29.

Beschwerden und PNH-Klongröße

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PNH: Thromboseneigung

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22.1%

15.4%

4.8%

33.3%

23.1%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

All Patients(n=249)

<10%(n=26)

10-30%(n=21)

30-50%(n=27)

>50%(n=147)

Th

rom

bo

tic

eve

nt

( %

)

PNH granulocyte clone size

Röth et al. GTH 2014. P2-4

Thrombosen und PNH-Klongröße

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Kelly et al., N Engl J Med 2015;373:1032-9.

Schwangerschaft und PNH

Folie 17

2016

Eculizumab: Normalisierung der Lebenserwartung

Hillmen P et al., N Engl J Med 1995;333:1253–8; Kelly RJ et al., Blood 2011;117:6786–92; Hill A et al. Abs 3472;ASH 2012; Hillmen P et al., Br J Haematol 2013;162:62–73; Loschi et al., Am J Hematol 2016 Jun;91(4):366–70.

Folie 18

C4b2a3b

C3bBb3b

C3 C3b

C1q Aktiviertes C1

C4+C2

Klassischer ReaktionswegAntikörper-/Antigenkomplexe

C3a

C4b2a

Factor B+D

C3 C3b

Alternative Reaktionsweg(„Tickover“)

Mikrobielle MembranenBakterielles Lipopolysaccharid

ImmunkomplexeZellmembranen

C3bBb

C5C6 C7 C8 C9

C5b

C5a

Zelllyse

Membran-angriffskomplex

(MAC)

C5b-9

Nach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004;48–62.DeZern & Brodsky. Hematol Oncol Clin North Am 2015; 29:479-494.

CD59CD55

CD55

Komplement und PNH

3


Folie 19

Zerstörung der roten Blutkörperchen durch das Komplementsystem

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C4b2a3b

C3bBb3b

C3 C3b

C1q Aktiviertes C1

C4+C2


C3a

C4b2a

Factor B+D

C3 C3b

Alternativer Reaktionsweg(„Tickover“)



C3bBb

C5C6 C7 C8 C9

C5b

C5a

Zelllyse


(MAC)

C5b-9

EculizumabNach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004;48–62.

DeZern & Brodsky. Hematol Oncol Clin North Am 2015; 29:479-494.

EculizumabHemmung der Komplementenstrecke

CD59CD55

CD55

ExtravasaleHämolyse

(C3 Ablagerungen)

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Hemmung des Komplementsystem

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Aufbau von Medikamenten

NiedermolekulareVerbindungen

„small molecules“

Peptide

Antikörper

Antisense-Olignucleotide

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C4b2a3b

C3bBb3b

C3 C3b

C1q Aktiviertes C1

C4+C2


C3a

C4b2a

Factor B+D

C3 C3b

Alternativer Reaktionsweg(„Tickover“)



C3bBb

C5C6 C7 C8 C9

C5b

C5a

Zelllyse


(MAC)

C5b-9

Nach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004;48–62.DeZern & Brodsky. Hematol Oncol Clin North Am 2015; 29:479-494.

CD59CD55

CD55

(Neue) Komplementinhibitoren

EculizumabALXN1210RO7112689RA101348ALN-CC5

ACH-4471

Compstatin

Folie 24

Mo

rga

n &

Ha

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, Nat

Rev

Dru

g D

isco

v. 2

01

5; 1

4(1

2):

857

-77

4


Folie 25

Klinische Studien

Folie 26

C5

C5

C5

C5C5

C5 C5

C5

C5

C5

C5

C5

C5

C5

C5

SMART-AntikörperSequential Monoclonal Antibody Recycling Technology

Igawa et al., Nat Biotechnol. 2010 Nov;28(11):1203-7.

Folie 27

Substanz: Antikörper

Wirkmechanismus: Bindung von C5

Studien: Phase III (PNH-301)

Applikation: Intravenöse Gabe ca. alle 8 Wochen

Sonstiges: SMART-Ig

ALXN1210

Folie 28

RO7112689

Substanz: Antikörper

Wirkmechanismus: Bindung von C5

Studien: Phase I

Applikation: Subkutane Gabe ca. alle 2-4 Wochen

Sonstiges: SMART-Ig, andere Bindungsstelle als

Eculizumab

Folie 29

RA101348

Substanz: Synthetisches zyklisches Peptid

Wirkmechanismus: Blockierung von C5

Studien: Phase I

Applikation: Tgl. subkutane Gabe

Sonstiges: Günstige Herstellung,

andere Bindungsstelle als EculizumabFolie 30

ALN-CC5

ASGPR(pH>5)

Clathrin-coated pit

Clathrin-coatedvesicle

Endosome

RecyclingASGPR

mRNA

Nucleus

C5 protein

RISC

ALN-CC5

5


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ALN-CC5

Res

idu

alC

5(μ

g/m

L)

Mea

n(+

/-S

EM

)

50 mg ALN-CC5

200 mg ALN-CC5400 mg ALN-CC5Placebo

0

20

40

60

80

100

120

20 30 40

Days since first visit

0 10 50 60 70-10

Sorenson B et al EHA (2015)

Folie 32

Substanz: Antisense-Oligonukleotid

Wirkmechanismus: Blockierung der C5-Produktion

Studien: Phase II

Applikation: Subkutane Gabe

Sonstiges: Kombination mit C5-Antikörper!?

ALN-CC5 ALN-CC5

Folie 33

ACH-4471

Folie 34

ACH-4471

Folie 35

Substanz: “small molecule”

Wirkmechanismus: Blockierung von Faktor D

Studien: Phase I

Applikation: Orale Gabe (Tabletten)

Sonstiges: Frühe Blockierung des

Komplementsystems; keine extravasale Hämolyse?

ACH-4471

Folie 36

Schwere aplastische Anämie (SAA):Knochenmarkzellularität < 25%

Neutrophile Granulozyten < 500 /µlThrombozyten < 20.000 /µlRetikulozyten < 20.000 /µl(zwei von drei Kriterien der peripheren Blutwerte)

Sehr schwere aplastische Anämie (vSAA):Kriterien wie bei SAA, aber obligat

Neutrophile Granulozyten < 200 /µl

Nicht-schwere aplastische Anämie (nSAA):Kriterien der SAA werden nicht erfülltNeutrophile Granulozyten > 500 /µl

Definition Aplastische Anämie

6


Folie 37

Pathogenese der AA

Nach Shin, S. H. et al. Int J Hematol. 2013;97:564-572.

Folie 38


IS

SZT

Therapeutische Strategien der AA

Folie 39

http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der

Therapie der (v)SAA

EltrombopagEltrombopag

Folie 40

Eltrombopag bei SAA

Olnes et al., N Engl J Med 2011;365:734-741.Garnock-Jones KP. Drugs 2011; 71 (10): 1333-1353

Folie 41

Verbessertes Ansprechen der AA durch IS und Eltrombopag

Townsley et al., #LBA-2, ASH 2015

OR: 60-65% (p=0,040)

Historische Daten

CR: 10% (p<0,001)

Folie 42

Ergebnisse und klinische Bedeutung

Zunahme der KM-Zellularität in 80% (Histologie)

Zunahme der CD34+-Zellen (FACS) 4-17fach nach 3 Monaten

Ohne prognostische Bedeutung: Retikulozyten,

Lymphozyten, PNH-Klon, Telomerlänge

Zytogenetische Aberrationen (n=7); Transformationrate in

MDS vergleichbar mit historischem Kontrollkollektiv

hATG+CSA+EPAG: Verbesserung von OR und CR

Vielversprechender Ansatz für die Therapie der SAA!

Verbessertes Ansprechen der AA durch IS und Eltrombopag

Townsley et al., #LBA-2, ASH 2015

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Folie 43

Pferde-ATG +

CSAEltrombopag

hATG + CSA + EPAG

Folie 44

Aktuelle Therapiestudien nSAA/SAAnSAA

EMAA-StudieSAA/vSAA

RACE-StudiePrimärer Endpunkt PR + CR nach 6 Monaten CR nach 3 Monaten

Einschlusskriterien Alter ≥ 18 JahrenSAA- Transfusionsabhängigkeit- Zytopenie in mind. 1 Zellreihe,

die eine Therapie erforderlich macht

Erstlinientherapie

Alter ≥ 15 JahreSAA und vSAAohne Transplantationsindikation oder ohne geeigneten Stammzellspender

Erstlinientherapie

Studienarm vs. Vergleichsgruppe

CSA+EPAG vs.CSA+Placebo

hATG+CSA+EPAG vs.hATG+CSA

Elthrombopagdosis 150 mg/Tag(Steigerung auf 225 mg bei NR

nach 3 Monaten)

150 mg/Tag

Design Placebokontrolliert, doppelblind Offene Studie

Patientenzahl 2-mal 58 2-mal 100

EudraCT-Nr. 2014-000174-19 2014-000363-40

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RACE-StudieA prospective Randomized multicenter study comparing

hATG + CsA with or without Eltrombopag as front-line therapy for severe aplastic anemia patients.

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EMAA-StudieEfficacy and Safety of Eltrombopag in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia who are treated with Ciclosporin A

Folie 47

Zusammenfassung I

PNH-Register liefert neue wichtige Informationen zum

besseren Verständis der Erkrankungen PNH und AA/PNH

Eculizumab Standardtherapie der PNH mit sehr guter

Verträglichkeit über > 16 Jahre und Normalisierung des

Überlebens!

Deutliche Verlängerung der Therapieintervalle durch

ALXN1210 möglich (Phase II)

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Zusammenfassung II

Weitere neue Substanzen mit unterschiedlichen

Applikationsformen aber auch Sicherheitsprofilen in

Erprobung für die Behandlung der PNH

Eltrombopag zugelassene Therapieoption für Rezidiv der

AA sofern keine KMT möglich

Aktuell laufende Studien zur Erstlinienbehandung der AA

mit Eltrombopag in Kombination mit Immunsuppression

8


Folie 1

8. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH / AA 2016

Erstdiagnose PNH und AA -Was bedeutet das für mich?

Dr. med. Ferras AlashkarKlinik für Hämatologie

Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ)Universitätsklinikum Essen

Folie 2

Blutbildung (Hämatopoese) ‐ „Stammbaum“

Blutstammzelle

Rote Blutkörperchen (Erythrozyten)enthalten den Blutfarbstoff Hämoglobin(Protein) ‐ verleiht Erythrozyten ihrecharakteristische rote Farbe und istbeteiligt am Sauerstofftransport

Weiße Blutkörperchen (Leukozyten)schützen den Körper vor Infektionen(Viren, Bakterien, Pilze) ‐Immunabwehr‐Abwehrzellen

Blutplättchen (Thrombozyten)Blutstillung

Knochenmark

B l ut

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Was kann schief gehen bei der (Blut‐)Produktion?

Versand defekter Produktreihen(PNH‐KLON)


=

Produktionseinstellung(Knochenmarkinsuffizienz)

Aplastische AnämieFolie 4

Aplastische Anämie (AA)Knochenmark bei aplastischer AnämieGesundes Knochenmark

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Die erworbene aplastische Anämie …

selten: 2‐3 Fälle/1 Million Einwohner/Jahr in Deutschland

Asien: 5‐7/1 Million Einwohner/Jahr

zweigipflige Altersverteilung:

jüngere (10‐25 Jahre) + ältere Patienten (> 60 Jahre; seltener)

keine Geschlechtsprädilektion: M : F = 1,18 : 1,0

auslösende Ursachen:

> 80% unbekannt (idiopathisch)< 20% Medikamente

< 5% postinfektiös (v.a. nach einer Hepatitismit bisher nicht identifiziertem Erreger / autoimmun)

SchwangerschaftDGHO Leitline zur AA, Mai 2012

Folie 6

Medikamente, für welche die Auslösung einer AA nachgewiesen wurde oder zumindest vermutet wird, sind ….

antiinflammatorische Substanzen

Antikonvulsiva (= Antiepileptika)

Thyreostatika (= Medikamente, die die Schilddrüsenfunktion hemmen und gegen eine Überfunktionen der Schilddrüse eingesetzt werden)

Antidiabetika

Malariamittel

Antibiotika

Auslösende Medikamente …

DGHO Leitline zur AA, Mai 2012

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Folie 7

Häufigster Mechanismus der Aplastischen Anämie: Überreaktion des Immunsystems (Autoimmun) gegen das Knochenmark:‐ Zerstörung von Blutstammzellen durch autoreaktive Lymphozyten


Aktivierung des T Zell‐systems durch Zytokine (Eiweiße) und eine

T‐Zell‐vermittelte Suppression der Blutzellbildung

Folie 8

Klassifikation / Unterteilung

der aplastischen Anämie…

Zwei von drei Blutkriterien müssen erfüllt sein:

* für die Klassifikation als vSAA muss das Granulozytenkriterium < 0.2 G/L obligat erfüllt sein.

Knochenmark: Aplasie oder Hypoplasie Zellularität < 25 % ohne Infiltration mit neoplastischen oder knochenmarksfremden Zellen

ohne Fibrose

Blutbild / ‐ausstrich

Knochenmarkzytologie und ‐histologie (obligat)

Folie 9

Rote Blut‐körperchen

Blut‐plättchen

Abwehrzellen

Adapted from Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. 7th ed.; 2007

Wie sind die Beschwerden bei

der AA zu interpretieren?

• durch das Fehlen der roten Blutkörperchen

Blutarmut (Anämie)

• durch das Fehlen der Blutplättchen (Thrombopenie)

Blutungszeichen und Blutungen

• durch das Fehlen der Abwehrzellen (Leukopenie)

Infektionen

(Bakterien &Viren) Folie 10


der AA zu interpretieren?Blutarmut (Anämiezeichen)

Müdigkeit

Abgeschlagenheit

Ohrensausen

fehlende körperliche Belastbarkeit

Herzklopfen

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz / Angina pectoris Beschwerden

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Blutungen

Schleimhautblutungen

Nasenbluten (Epistaxis)

Einblutungen (Petechien)

zerbrale Blutungen



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Infektanfälligkeit

Mund‐ und Rachenulzera

Zahnefleischentzündung (Gingivitis)

Lungenentzündung (Pneumonie)

Gürtelrose (Herpes zoster)

Blutvergiftung (Sepsis)

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Reduktion der

Infektionsgefahr

Reduktion des Blutungsrisikos

Unabhängigkeit fürBluttransfusionen

Therapieziele

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Welche Therapiemöglichkeiten

gibt es bei der AA?

Wahl der Therapie abhängig von…• Schwere der Erkrankung• Alter des Patienten• Begleiterkrankungen• Verwandter Knochenmark‐Spender

ja/nein

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Behandlungsansätze der AA

Unterstützende Maßnahmen (Supportive Therapie)

Beschwerden mildern – Komplikationen verhindern

Überbrückung der Zeit bis zur Wiederherstellung einer

ausreichenden Knochenmarkfunktion

(z.B. Bluttransfusionen, Antibiotika, Medikamente gegen Pilze)

AllogeneStammzelltrans‐plantation (SZT)Ersatz des defekten

Knochenmarks durch ein Spenderknochenmark

Immunsuppression (IS)Unterdrückung der Überreaktion des Immunsystems

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Therapie‐Algorithmus

Aplastische Anämie

Eine Therapieindikation besteht, wenn eine Gefährdung durch

die Erkrankung gegeben ist:

immer bei schwerer aplastischer Anämie nach Definition

(SAA und vSAA)

nSAAmit schwerer Zytopenie mindestens einer Zellreihe, welche

regelmäßigen Transfusionsbedarf bedingt oder zu einer Gefährdung

durch Infekte oder Blutungen führt ‐ Komplikationen

Progression einer nSAA in eine SAA

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Therapie der SAA/vSAANR ‐ NonresponderMUD ‐ nicht verwandter Spender

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Unterstützende Maßnahmen(Supportive Therapie)

Infektionsprophylaxeund ‐behandlung

Symptomorientierte / restriktiveTransfusionsstrategie

Therapie einerEisenüberladung

Komplikation

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Infektionsprophylaxe und ‐behandlung

• Risiko bei neutrophilen Granulozyten < 500 µl

! Isolierung hat kein Einfluss auf Mortalität und Infektion

• Medikamentöse Infektprophylaxen (Antibiotika, Antimykotika etc.)

(Empfehlungen basieren auf Untersuchung neutropenischer Patienten imKontext maligner Erkrankungen und Chemotherapie)

• Wohnungs‐, Küchen‐ und persönliche Hygiene„Cook it, boil it, peel it or forget it!“

• Frühe Mobilisierung und sportliche Betätigung

Folie 20

Wie verhalte ich mich RICHTIG bei Infektionen?

• Fieber (= Körpertemperatur von über 38° C zweimal im Ohr (innerhalbeiner Stunde) beziehungsweise über 38,3 °C einmal im Ohr)

und sofort zum Arzt!

• Schnelle Diagnostik und Therapie entscheidend!

• Keine alleinige Einnahme von Schmerzmitteln

(Novalgin®, Paracetamol®: hierunter wird Fieber verschleiert!(auch unter Steroiden!))

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Symptomorientierte / restriktive

Transfusionsstrategie

Indikation zur Erythrozytentransfusion (Bluttransfusion):

• Hb < 7g/dL (generelle Empfehlung)

• Symptome, die auf das Vorliegen einer anämischen Hypoxie

(Sauerstoffunterversorgung) hinweisen:

‐Müdigkeit und Konzentrationsschwäche,

‐ Schwindel, oder

‐ Kurzatmigkeit bis hin zu Herzrasen unter Belastung

• Begleiterkrankungen, welche die Kompensationsfähigkeit bei akuter Anämie

limitieren (z.B. kardiale (Herzinsuffizienz), vaskuläre, pulmonale)

• Akute hämodynamisch‐relevante Blutungen

ANTITOXIN GmbH - ImuMed

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Symptomorientierte / restriktive

Transfusionsstrategie

Beispiel:

Eine Erythrozytenspende von 400 ml enthält ca. 200‐250 mg Eisen.

Mit der Transfusion von 100 EKs werden etwa 20 g Eisen zugeführt.

(Das Gesamtkörpereisen beträgt normalerweise 3 bis 4 g.)

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Komplikationen einer Eisenüberladung

Dunkle Hautpigmentierung infolge Einlagerung von Melanin und Hämosiderin in die Haut (v.a. in den Axillen ‐ dort auch fehlende Achselhaare (75%)

Herzinsuffizienz (sek. Kardiomyopathie) und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien)

Leberfibrose Leberzirrhose (Risiko: Leberzellkarzinom (HCC))

Bauchspeicheldrüse Fibrose Insulinmangel: Diabetes mellitus= „Bronzediabetes“ wegen der dunklen Hautpigmentierung

Gelenkbeschwerden (Arthropathie) (25‐50%)

Hormonsystem: verminderte Libido / Impotenz bei Männern vorzeitige Wechseljahre bei Frauen(Osteoporose (auch bei Männern))

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Indikation zur Eisenchelationstherapie

Bei andauernder und regelmäßiger Transfusionsbedürftigkeit ist bei Serumferritin(Speichereisen)‐Spiegeln ab > 1000‐(2000 µg/l) (entspricht ca. > 25 Eks)

Präparate Dosierung: Verabreichung:Deferasirox 10‐30 mg/kg/Tag oral (als Tablette)Exjade®

Deferoxamin 20‐60 mg/kg/Tag s.c. über Infusionspumpe (Desferal®) (über 8‐12‐(24)h) oder i.v.

Therapie einer Eisenüberladung

12


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Einnahme:Einmal täglichmund ungefähr zur gleichen Tageszeit ein (zur Nacht). Nüchtern (mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit).

Therapie einer Eisenüberladung:

Exjade®

Tablette(n) in einGlas Wasser, Apfel‐oder Orangensaft(100 bis 200 ml).

Rühren, bis die Flüssigkeit im Glas milchig aussieht.

Trinken Sie den gesamten Inhalt des Glases. Dann spülen Sie das leere Glas mit etwas Wasser oder Saft, schwenken die Flüssigkeit herum und trinken diese ebenfalls.

Exjade®

Lösen Sie die Tabletten nicht in sprudelnden Getränken oder Milch auf. Folie 26

Nebenwirkungen: Exjade®

Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100) Erkrankungen des/derNervensystems: Kopfschmerz Schwindel, Schlafstörungen,

Taubheit, Ängstlichkeit

Gastrointestinaltrakts: Diarrhö (Nacht), Obstipation, Gastrointestinale Blutungen, Erbrechen, Übelkeit, Magenulkus, Bauchschmerzen, Zwölffingerdarmgeschwür, Blähungen Gastritis

Leber- und Gallenerkrankungen: Erhöhte Transaminasen Hepatitis (0,3%), Cholelithiasis (2%)

Haut: Hautausschlag, Juckreiz Pigmentierungsstörung

Nieren und Harnwege: Erhöhtes Serumkreatinin (reversibel - pausieren), Proteinurie

Exjade®

Folie 27

Wann kann ich eine

Eisenchalationstherapie beenden?

Wenn das Serumferritin (= Speichereisen) dauerhaft unter 500 µg/l ist, sollte bei transfusionsbedingter Eisenüberladung

eine Unterbrechung in Abhängigkeit vom individuellen Transfusionsbedarf (gelegentlich vs. chronisch) der Behandlung in

Erwägung gezogen werden!

Exjade®

Folie 28

Immunsuppressive Therapie (IS)

Folie 29

Passweg JR et al., Haematologica. 2009;94:310-312.Lynch RE et al., Blood. 1975;45:517-528.

Therapie und Prognose der AASupportive Therapie

Young NS, Hematology. 2013;2013:76-81.

Era Therapie Ansprechen1960s Steroide ~10% (gelegentlich)1970s ATGs 40‐50%1980s ATG plus CSA 60‐70%1990s Salvage‐ATG 30‐70% (refraktäre Fälle)

Immunsuppressive Therapie

Folie 30


Aplastische Anämie

Eine Indikation für eine immunsuppressive Therapie besteht bei:

Patienten mit vSAA oder SAA > 40 (‐50) Jahren

Patienten ohne HLA‐identen Geschwisterspender

Patienten mit nSAA mit Gefährdung durch schwere Zytopenie in mindestens

einer Zellreihe

Für die immunsuppressive Therapie gibt es keine Altersbegrenzung

13


Folie 31

Scheinberg et al., LBA#4, ASH 2010 N Engl J Med 2011;365:430-8

Pferde‐ATG vs. Kaninchen‐ATG

n=120

Standardtherapie:Kombination von Pferde‐ATG, Cyclosporin und Kortikosteroiden

Folie 32

ATG (z.B. ATGAM® 40 mg/kg KG/Tag (4d), Lymphoglobulin® 2,5-3,5(3,75) mg/kg KG/Tag (5d))

Ciclosporin Initial 5 mg/kg KG verteilt auf 2 Dosen/Tag

Im Verlauf Anpassung der Dosis entsprechend BlutspiegelAnzustrebende Talspiegel (150-250 ng/ml)

Therapiedauer mindestens (6-) 12 Monate (Fortsetzung abhängig vom Ansprechen)

Tag 1-4 (5)

Tag 1-14 Ausschleichen bis Tag 28

Langsames Ausschleichen…

Prednison (1 mg/kg KG/Tag)

Marsh et al., Brit J Haematol 2009;147:43-70. Kojima S et al.,Int J Hematol. 2011;93:832-837.

Immunsuppression bei AA

Ciclosporin greift in die frühe Phase der T-Zell-Aktivierung ein = T-Zell-Immunsuppressivum

ATG – genauer Mechanismus der T-Zelldepletion unklar

Folie 33

• Infektneigung• Erhöhung des Blutdrucks• Verschlechterung der Nierenfunktion

(mit Anstieg des Kreatinin)• Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit• Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Unruhe• Eletrolytentgleisungen: Hypomagnesiämie• Erhöhung der Blutfette• Haarwuchs

(bei Frauen Bartwuchs = Hypertrichose)• Zahnfleischwucherungen

(Gingivahyperplasie)• Leberschädigungen• Akne• Ödeme, Gewichtszunahme• Langzeitanwendung: Malignome

Ciclosporin (Sandimmun®)Nebenwirkungen

Ziel-Talspiegel: 150-250 ng/ml

Nebenwirkungen

unzureichende Wirkung

Folie 34

Ciclosporin (Sandimmun®)Interaktionen

CSA ‐Talspiegel

AllopurinolAmiodaronCalcium‐Antagonisten ‐ Diltiazem, Nicardipin und Verapamil), orale Kontrazeptiva Makrolid‐Antibiotika ‐ Erythromycin und Clarithromycin‐außer AzithromycinAzole‐ Voriconazol, Fluconazol, etc.Grapefruitsaft

CSA ‐Talspiegel

CarbamazepinPhenytoinRifampicinJohanniskraut

Folie 35

Dauer bis zum Ansprechen unter ATG+CSA

4 ‐ 6 Monate

Therapieansprechen:Verzögertes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie, im Median nach 3‐4 Monaten.

Bewertung des Therapieerfolgs nach vier Monaten.

Häufig: keine vollständige Normalisierung der peripheren Blutwerte.

Folie 36

Wie ist das Ansprechen auf IS bei SAA?

Bei Diagnosestellung Nach immunsuppressiver Therapie

14


Folie 37

20151050

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Zeit nach Therapie (Jahre)

An

teil

der

Pat

ien

ten

mit

Erk

ran

kun

g

Alle klonalen Erkrankungen(PNH, MDS/AML, solide Tumore)

32%

PNH13%

Mögliche Langzeitfolgen nach IS bei AA

N.Frickhofen, update 2004; Frickhofen, Heimpel, Kaltwasser & Schrezenmeier Blood 2003;101:123

Folie 38

Wie ist das Ansprechen auf IS?1. Kurs

ATG + CSA

Kein Ansprechen 20%‐30%60%‐80% nach 4 Mo.

11 Jahre Follow up

ca. 33% Rückfall

100% mindestens partielles Ansprechen

2. Kurs ATG

Marsh J et al. 2003, BrJHaematol. 123:782–801

5‐10/100 SAA‐Patientenohne Ansprechen

ca. 77% Ansprechen

2. Kurs ATG

Folie 39

Eltrombopag (Revolade®)

• Seit dem 25.07.2015 bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA) zuglassen, die

• entweder gegenüber einer vorangegangenen Therapie mit Immunsuppressiva refraktär oder

• stark vorbehandelt und

• für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Folie 40

Eltrombopag (Revolade®)

• oraler Thrombopoetin‐Rezeptor‐Agonist

Was ist Thrombopoetin (TPO)?

ist ein Hormon, das die Bildung und Ausreifung der Blutplättchen‐bildenden Zellen, der Megakaryozyten, stimuliert. Es ist im Rahmen der

Thrombopoese notwendig für die Produktion von Blutplättchen (Thrombozyten).

Folie 41

Thrombopoetin– mehr als ein Regulator der Thrombozytenproduktion1

• Der TPO-Rezeptor ist nicht nur auf Thrombozyten und seinen Vorläuferzellen, sondern auch auf hämatopoetischen Stammzellen zu finden.

• Bei Stimulation: Proliferation und Ausreifung von Vorläuferzellen der roten und weißen Zelllinie

Eltrombopag (Revolade®) Infomaterial Modifiziert nach: Robb L, Oncogene (2007) 26, 6715–6723

Was ist Thrombopoetin (TPO)?

Fazit: Thrombopoetin, ist somit ein Regulator der Thrombozyten und der Hämatopoese(Blutbildung)

Folie 42

Eltrombopag

• Startdosis 50 mg / Tag (Höchstdosis 150 mg / Tag)

• Dosissteigerung um je 25 mg alle 2 Wochen, falls Thrombozytenzahlennicht ≥ 20,000 / mm3 gegenüber Baseline angestiegen sind oder der Bedarfan Plättchen‐Transfusionen nicht gesunken ist.

Revolade® kann generell vor, während oder auch nach einer

Mahlzeit eingenommen werden (am besten vor dem Zubettgehen).

Aber auf Speisen, Getränke oder Arzneimittel mit einem hohen Calcium / Mineralstoffgehalt verzichten, wegen verminderter Resorption von Revolade® (Komplexbildung)

Pivotale Phase II Studie (ELT112523)(Pilot-Studie bei Patienten mit AA und therapierefraktärer

Thrombozytoponie nach zuvor erfolgter immunsuppressiver Therapie)

15


Folie 43

FAZIT:

• sowohl Thrombozyten‐ als auch Erythrozyten‐ und Neutrophilenzahlen

stiegen unter Therapie mit Eltrombopag an

• Ansprechen in mehreren Zelllinien verzeichnet, insbesondere bei

fortgesetzter Therapie über 12‐16 Wochen hinaus

• Reduktion der Transfusionshäufigkeit bei Ansprechen, und Zeitraum

zwischen den Transfusionen verlängert

• gute Verträglichkeit

• keine thromboembolische Ereignisse unter Eltrombopag

Eltrombopag (Revolade®)Pivotale Phase II Studie (ELT112523)

Folie 44

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie…

sehr selten:

Inzidenz (neu aufgetretende Fälle / Jahr): 1,3 Fällen/1 Million Einwohner

(Daten aus Großbritannien / Frankreich)

Für Deutschland liegen keine verlässlichen epidemiologischen Daten vor.

Aufgrund Ihrer klinischen Vielseitigkeit ist davon auszugehen, dass sie deutlich

„unterdiagnostiziert“ wird.

DGHO Leitline zur PNH, Juni 2015

Folie 45

PIG-A, phosphatidylinositol glycan class A; GPI, glycosylphosphatidylinositol; AP, anchored protein; PIPL, phosphoinositol-specific phospholipase

Der genetische Fehler der PNH …PIG-A Gen (Xp22.1)kodiert für das Enzym

N-Acetylglukosaminyltransferase

benötigt für die Biosynthese des Glukosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers

Zellmembran

GPI-AnkerN-Acetyglucosaminyltransferase(PIG-A Protein)

GPI-verankertesProtein

Zellmembran

GPI-AnkerN-Acetyglucosaminyltransferase(PIG-A Protein)

GPI-verankertesProtein

CD55 (DAF), CD59 (MIRL)

nach Röth & Dührsen, Dtsch. Ärztebl. 2007; 104:A192-7

PIG‐A Mutationerworbene somatische Mutationen, die 1 oder mehrere hämatopoetische

Stammzellen betreffen

(Stammzellerkrankung)

GPI-Anker Funktion:Fixierung verschiedener

Proteine in der Zellmembran(z.B. CD55 und CD59)

(Proteine auf Zelloberflächeninaktivieren Komplement

und schützen so vorZellzerstörung)

Somatische Mutationenwerden nicht an die

Nachkommen vererbt(z.B. Alterungsprozess)

PNH ist nicht vererbbar!!! Folie 46

• Komplement: Gruppe von Bluteiweißen zur Abwehr mikrobiologischer

Eindringlinge (z.T. durch Zerstörung der Zellmembran)

• Komplementproteine zirkulieren im Blut in einer inaktiven Form

• Proteine auf Zelloberflächen inaktivieren Komplement und schützen so vor

Zellzerstörung

• Wichtigstes Schutzprotein ist CD59 (MIRL) fehlt auf PNH‐Zellen

Fehlen/Mangel an CD59 macht Rote PNH‐Blutkörperchen sind

sehr empfindlich gegenüber aktiviertem Komplement

• Werden rote PNH‐Blutkörperchen angegriffen (Komplementangriff),

platzen sie und setzen ihren Blutfarbstoff (Hämoglobin) frei (Hämolyse)

ANÄMIE (BLUTARMUT)

Was ist das Komplementsystem?

Folie 47

Haptoglobin

Hämoglobin

Dunkler Urin(Hämoglobinurie)

Methämalbumin

Intravasal

Hämoglobin(Blutfarbstoff)

NO-Verbrauch

Krämpfe der glatten Muskeln Störung der Gefäßfunktion Thromboseneigung

Arginase L-Arginin NO-Produktion

Nach Rother RP et al. JAMA. 2005;293(13):1653-1662.

Thrombosen Nierenschädigung Lungenhochdruck (PH)

Abgeschlagenheit Bauchschmerzen Schluckstörungen Erektionsstörungen Bluthochdruck

Mo

rbid

itä

t

M

ort

ali

tät

Freisetzung des Blutfarbstoffesund die Folgen…

NO - Stickstoffmonoxid

Signifikanter Einfluss auf

Lebensqualität

Signifikanter Einfluss auf Überleben

Folie 48

PNH – Symptome‐TRIAS

HämolytischeAnämie

Thrombophilie Zytopenie

Intravaskuläre Hämolyse Anämie, Fatigue Hämoglobinurie (nur 25% bei Erstdiagnose)

Bauchschmerzen Dysphagie, ED Dyspnoe, PHT Nierenfunktionsstörung (bei 2/3)

Knochenmarkversagen Variable Ausprägung von isolierter Thrombopenie bis zur aplastischen Anämie

Geht der PNH oft voraus

Thrombosen Venös/arteriell Insbesondere Leber/Gehirn

16


Folie 49

Thrombembolische Komplikationen bilden die

Hauptursache für die

erhöhte Morbidität und Mortalität

d.h. verantwortlich für 40‐67% aller PNH‐assozierten Todesfälle

d.h. 30‐50% der Patienten ohne spezifische Therapiemaßnahmen entwickeln

eine Thrombose

d.h. 21% aller Patienten hatten Thrombosen vor der Erstdiagnose PNH

Blutgerinnsel (Thrombus)

Folie 50

Thrombosen treten unabhängig von der PNH‐Klongröße auf

22.1%

15.4%

4.8%

33.3%

23.1%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

All Patients(n=249)

<10%(n=26)

10-30%(n=21)

30-50%(n=27)

>50%(n=147)

Th

rom

bo

tic

eve

nt

( %

)

PNH granulocyte clone size Röth et al. GTH 2014. P2-4

Folie 51

Thromboselokalisationen

▪ Bei bis zu 44% aller Patienten an typischen

aber auch oft an untypischen Stellen (venös und arteriell)

Lokalisation: Symptomatik

Untere Extremitäten (TVT) einseitige BeinschwellungmitBeinschwere und ‐schmerzen

Lebervenenthrombose Bauchschmerzen, Hepato‐

(Budd Chiari‐Syndrom) megalie, Ikterus, Aszitesbildung,

Übelkeit, Gewichtszunahme

und Erbrechen

Zerebralvenen Akute/schleichende Kopf‐

schmerzen

neurologische Defizite (Benommenheit)

Herz (Myokardinfarkt) BrustschmerzenFolie 52


w & w

supportive Therapie

±primär-

prophylaktischeAntikoagulation


Asymptomatisch(beschwerdefrei) Abwartende Haltung wenn …

▪ keine Hämolyse‐bedingten thrombembolischen Ereignisse

▪ keine abdominelle Schmerzkrisen

▪ keine hämolytische Krisen

▪ keine PNH‐assoziierte Nierenfunktionsstörung

▪ keine Transfusionsbedürftigkeit

▪ keine pulmonale Hypertonie

± prophylaktische Antikoagulation

Folie 53

Antikoagulation bei PNH‐ The Essen approach

Thromboseprophylaxe

individuelle Entscheidung

sinnvoll zur Überbrückung von Risikosituationen z.B. OPs, Schwangerschaften

PNH‐assoziierte Thrombose

• Antikoagulation (auch Heparine)

• Start/Fortsetzung von Eculizumab

• Ggf. Thrombolyse mit tPA (z.B. Lebervenenthrombose)

Luzzatto L et al., Int J Hematol. 2006;84(2):104-112. Hall C et al., Blood 2003;102(10):3587-3591; Hillmen P et al., Blood 2007;110(12):4123-4128.

Folie 54



AllgemeineMaßnahmen (supportive ‐ unterstützende Therapie)

▪ Erythrozytentransfusion (Bluttransfusionen) → kurzfristige Korrektur der Anämie

▪ Folsäure (1‐5 mg/Tag p.o.) und ggf. Vitamin B12 (bei einem Mangel) aufgrund der

kompensatorisch gesteigerten Erythropoese im Knochenmark

▪ Orale Eisensubstitution (bei einem Mangel) unter Kontrolle der Eisenspeicher (Ferritin,

Transferrin‐Sättigung, Retikulozytenhämoglobin)

▪ Bakterielle Infektionen frühzeitig therapieren → Gefahr einer hämolytischen Krise

▪ bei hämolytischen Krisen auf ausreichende Hydratation achten

17


Folie 55

Therapie-Algorithmus

Hämolytisch

hämolytische Krise

Chron. Hämolyse

supportiveTherapie

undund und

Eculizumab

TE

supportiveTherapie

supportive Therapie &

Antikoagulation


Symptomatisch

Hämolyse‐bedingten thrombembolischen Ereignisse

abdominelle Schmerzkrisen

hämolytische Krisen

PNH‐assoziierte Nierenfunktionsstörung

Transfusionsbedürftigkeit

pulmonale Hypertonie

Folie 56

Klinischen Studien mit Eculizumab zeigten:

1. Hillmen P et al. NEJM 2006; 355:1233-1243; 2. Schubert J et al. BJH 2008; 142:263-272; 3. Hillmen P et al. Blood 2007, 110:4123-4128;4. Brodsky A et al. Blood 2008; 111:1840-1847; 5. Hillmen P et al., Am J Hematol 2010;8:553-559; 6. Fachinformation Soliris® (Eculizumab).

Hämolyse(LDH)

Transfusions-bedarf

Thrombosen

Fatigue

RenaleKomplikationen

Folie 57

C4b2a3b

C3bBb3b

C3 C3b

C1q Aktiviertes C1

C4+C2


C3a

C4b2a

Factor B+D

C3 C3b

Alternativer ReaktionswegMikrobielle Membranen

Bakterielles LipopolysaccharidImmunkomplexeZellmembranen

C3bBb

C5

C6 C7 C8 C9

C5b

C5a

Zelllyse


C5b-9

Eculizumab

nach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004;48-62.

Eculizumab: Mechanismus Komplementregulierende Proteine: CD55: inhibiert C3 Konvertase

CD59: verhindert Formierung des terminalen Membran‐angriffskomplexes C5b‐C9

Frühe Komponenten des Komplements bleiben erhalten z.B. zur Abwehr von Mikroorganismen

Folie 58

Therapieschema Eculizumab (Soliris®)

Aufsättigung

600 mg


• 600 mg alle 7 ± 2 Tage für 4 Dosen,• 900 mg 1 Woche später

• Dosierung: Gewichtsunabhängig und unabhängig von der Nierenfunktion

• Intravenöse Infusion über 25‐45 Minuten • Nachbeobachtung (1 Stunde nach Verabreichung)

Meningokokken‐Schutzimpfung

Menveo®

• 900 mg alle 14 ± 2 Tage• ggf. Dosiserhöhung bei Durchbruchhämolyse

Erhaltung

600 mg 600 mg

1 Woche


900 mg 900 mg 900 mg600 mg 900 mg

Meningokokken‐schutzimpfungBexsero® #1

Meningokokken‐schutzimpfungBexsero® #2

Ciprofloxacin 500 mg

1-0-0 für 2 Wochen

Ciprofloxacin 750 mg stand-by,

sofortige Diagnostik und ggf. Therapie

1 Durchstechflasche enthält 300 mg Eculizumab

Folie 59

Meningokokken‐SchutzimpfungEmpfehlung:

1. tetravalenter KonjugatimpfstoffMenveo® ‐ Serogruppen ACWY

‐ Auffrischung alle 3 Jahre (ggf. Wiederholung bei schlechtem Impfansprechen)

2. Bexsero® ‐ Serogruppe B ‐ Zulassung 01/2013:

‐ Impfung zweimal im Abstand von 4 Wochen

‐ Impfung wegen besserer Verträglichkeit unter laufender Soliris®‐Therapie

‐ Auffrischung: noch keine generelle Empfehlung

Novartis; Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut/Stand: August 2015 DOI 10.17886/EpiBull-2015-001

Empfehlung (STIKO) ‐ 2015 :

Folie 60

Menveo® Nebenwirkungen

18


Folie 61

Bexsero® Nebenwirkungen

Jugendliche (ab elf Jahre) und Erwachsene

Sehr häufige Nebenwirkungen:Kopfschmerz ÜbelkeitUnwohlsein,Muskelschmerzen Gelenkschmerzen

an der Injektionsstelle:Schmerz (auch erheblich: Unvermögen, alltägliche Verrichtungen auszuüben), Schwellung, Verhärtung, Hautrötungen.

Novartis® Fachinformation Bexsero®

Folie 62

Auslöser

Soliris® Komplement Therapieverzögerung Infektionen

Dosisreduktion Schwangerschaft

schneller Soliris®‐Abbau Operation

Ungleichgewicht zwischen

Komplementaktivität und Soliris®‐Wirkspiegel

Durchbruchhämolysen unter Eculizumab (Soliris®)

Folie 63

Gefahr des Wiederauftretens der intravasalen Hämolyse mitallen Folgen

(Anämie u.U. mit Transfusionsbedarf,

Bauchschmerzen, Thrombosen etc.)

Behandlung:

▪ Ursächliche Therapie sofern möglich (z.B. Antibiotika)

▪ Therapie der Folgen (z.B. Transfusionen)

▪ ggf. Anpassung der Eculizumabdosis

‐ zusätzliche Soliris®‐Gabe

‐ Verkürzung des Zeitintervalls auf 12 Tage

‐ Erhöhung der Dosis z.B. auf 1200 mg Eculizumab alle 14 ± 2 Tage

Röth A, Peine S, Dührsen U. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria turning Coombs-positive. Int J Hematol 91:159-160, 2010

Durchbruchhämolysen unter Eculizumab (Soliris®)

Folie 64

Konstellation mit einem gesteigertem Thromboserisiko

Elektive Operationen, Interventionen (oder Impfungen) immer direktnach der letzten Eculizumabgabe planen und in Rücksprache mit ihremArzt

Nach einer Operation: Thromboseprohylaxe z.B. mit NMH (Clexane®) vorund bis zu 6 Wochen unabhängig von der letzten Soliris®‐Gabe

Bei etwaigen Durchbruchhämolysen zusätzliche Gabe von Eculizumaberwägen

PNH und Operationen

Folie 65

Husten, Niesen, Küssen

Erreger‐Reservoir Mensch10% der gesunden Erwachsenen sind asymptomatisch im Nasenrachenraum mit Meningokokken besiedelt (häufig apathogene, nichtinvasive Meningokokken)

Folie 66

Infektionsepidemiologisches Jahrbuch - Robert Koch Institut

Meningokokken‐Erkrankungen

Erkrankungsrate‐ Säuglinge u. Kleinkinder bis 5. Lj.‐ Jugendliche zw. 15 ‐ 19 J.

Meningokokken‐Erkrankungen (Deutschland)

2013(n= 289)

2015(n= 246)

19


Folie 67

Globale Serogruppen Verteilung invasiver


DAZ

NordamerikaB, C, Y, W‐135

SüdamerikaB, C, Y, W‐135

Afrika

A, C, W‐135

A, B, C, Y, W‐135

EuropaB, C

Asien

A, B, C

A, B, C, Y, W‐135

B

AustralienB, C

Afrikanischer Meningitis-GürtelFolie 68

Folie 69


Folie 70

Direkter Ansprechpartner ist der behandelnde Arzt

Therapie vor Reiseantritt/Urlaub frühzeitig planen !!!

(Wochen ‐Monate)

bei Therapieverzögerung (Therapie 14 ± 2 Tage)

Gefahr einer Durchbruchhämolyse mit allenFolgen

z.B. Anämie u.U. mit Transfusionsbedarf,Bauchschmerzen, Thrombosen ….

Aber: Immer vorher auch die Kostenübernahme,Verfügbarkeit und Zulassungsstatus von Eculizumab(Soliris®) klären!

Sind Ferien unter Therapie mit

Eculizumab (Soliris®) möglich?

Folie 71

Venentraining unter Eculizumab (Soliris®)

CSL Behring® - Patienteninformation

!

Folie 72

Venentraining unter Eculizumab (Soliris®)

CSL Behring® - Patienteninformation

20


Allogene Stammzelltransplantation bei SAA und PNH

8. Essener Patienten- und Angehörigenseminar

Essen, 17. September 2016

Dr. med. Dr. phil. Lambros KordelasKlinik für Knochenmarktransplantation

Universitätsklinikum Essen

Die allogene Stammzelltransplantation (AlloSZT) bietet für viele schwere Bluterkrankungen (v.a. Leukämien) eine definitive Heilungschance, ist aber

kompliziert und nicht ungefährlich

2

Leukämie

AlloSZT

Voraussetzungen für die AlloSZT• Möglichst höhe HLA‐Übereinstimmung zwischen Patient und Spender• Konditionierung des Pat: Chemo‐ oder Chemo‐ und Radiotherapie• SZ‐Quelle: Knochenmark oder periphere Blutstammzellen• Frühes Risiko: Transplantations‐assoziierte Mortalität (ca. 5‐20%)

Gesundes BB

MöglicheKomplikationen

Rezidiv

Infek‐tionen

GvHD

Was sind blutbildende Stammzellen?

3

Klonale Expansion in vermehrungsfähige Progenitorzellen

Differenzierungzu reifen Knochenmark- und Blutzellen

Selbsterneuerung

Was bedeutet Gewebeverträglichkeit?

4

Das HLA‐System

5

HLA‐Haplotypen

6

HLA-AHLA-BHLA-CHLA-DRB1HLA-DQB1

02010701030113010303

14014401070101010101

08012801020111010603

39014901010114010302

02010701030113010303

08012801020111010603

08012801020111010603

14014401070101010101

14014401070101010101

39014901010114010302

08012801020111010603

02010701030113010303

HLA-AHLA-BHLA-CHLA-DRB1HLA-DQB1

21


HLA‐Allele: Millionen von Kombinationen möglich – und jedes Jahr werden neue Allele entdeckt…

7http://hla.alleles.org/nomenclature/index.html

Wer kann Knochenmark/Stammzellen spenden?

Voraussetzungen

• Keine übertragbaren Erkrankungen

Infektionskrankheiten

Immunologische Erkrankungen

Tumorerkrankungen

• Normale Blutbildung

• Narkosefähigkeit bei Knochenmarkspende

• Spendebereitschaft (schriftliches Einverständnis)

8

Für die allogene Stammzelltransplantation ist die Registrierung und Typisierung möglichst vieler freiwilliger Spender entscheidend

Meilensteine der AlloSZT

9Appelbaum FR NEJM 2007

EBMT Activity Survey 2014: Allogene und autologe SZT nach Erkrankungen

10

Passweg JR et al. BMT 2016

Summe allogener SZT 16.946 Summe autologer SZT 23.883

SAA macht 2‐3% aller AlloSZT aus (Zahlen von 2014)Zunahme ca. 12% im Vergleich zu 2013

11

Summe 2014 2013

SAA 617 550

Other 216 222


12

EBMT Activity Survey 2014: AlloSZT je 10 Millionen Einwohner

Passweg JR et al. BMT 2015, BMT 2016

1998 2014

22


AlloSZT nach Stammzell‐Quelle 2014

13


Entwicklung der Fallzahlen allogener Blutstammzelltransplantationen in Deutschland

14

DRST‐Jahresbericht 2015

Die unverwandte AlloSZT nimmt kontinuierlich zu

15


Stammzell‐Quelle allgemein: periphere Stammzellen ca. 85%, Knochenmark ca. 15%

16


Stammzell‐Quelle bei SAA: Knochenmark ca. 66%, periphere Stammzellen ca. 34%

17


Schweregrade der aplastischen Anämie (AA)

18

mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (VSAA)

Granulozyten < 1.000/µL < 500/µL < 200/µL

Thrombozyten < 50.000/µL < 20.000/µL < 20.000/µL

Retikulozyten < 60.000/µL < 20.000/µL < 20.000/µL

SAA

23


Allgemeine Indikationen zur AlloSZT bei der SAA und Stammzellquelle

Indikationen

• Schweregrad der SAA (v.a. Zahl der neutrophilen Granulozyten)

• Therapie‐Versagen/Nicht‐Ansprechen auf immunsuppressive Therapie (IST)

• Risiko der MDS/AML‐Progression nach IST: ca. 1/3 der Patienten weisen Mutationen in myeloischen Krebsgenen (ASXL1 u.a.) auf

• Verfügbarkeit eines HLA‐identischen/‐kompatiblen Stammzellspenders

• Alter des Patienten

Stammzellquelle

• Besseres Gesamtüberleben bei Knochenmark

• Schnellere Rekonstitution mit peripheren Blutstammzellen (PBSZ), aber mehr akute und chronische GvHD und schlechteres Gesamtüberleben

• Haploidentische AlloSZT möglich bei Nichtverfügbarkeit von HLA‐kompatiblen Familien‐ oder Fremdspender

19

SAA

Mutationen beeinflussen das Ansprechen und die Prognose bei der SAA

AML und MDS entwickeln sich in ca. 15% der SAA‐Patienten

Mit NGS konnten vorteilhafte und nachteilige Mutationen identifiziert werden

• Ca. 30% der SAA‐Patienten weisen Mutationen auf

• DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1: schlechteres IST‐Ansprechen, seltener Progress zu MDS/AML, schlechteres Gesamtüberleben

• PIGA, BCOR, BCORL1: besseres IST‐Ansprechen, seltener Progress zu MDS/AML, schlechteres Gesamtüberleben

20Yoshizato T et al. NEJM 2015

SAA

Konditionierung und GvHD‐Prophylaxe bei AlloSZT bei SAA

Konditionierung

• Standard bei Geschwister‐AlloSZT: Cyclophosphamid (Cy) 50 mg/kg KG über vier Tage

Kontroverse Ergebnisse zur Kombination mit ATG, aber insbesondere bei Pat., die durch Transfusionen vor‐sensibilisiert sind, offenbar vorteilhaft

• Fremd‐AlloSZT: Fludarabin 120 mg/m2, Cyclophosphamid 50 mg/kg, ATG und Ganzkörperbestrahlung (TBI) 2 Gy

Fludarabin‐haltige Konditionierung wegen geringerer Nebenwirkungen auch für ältere Patienten geeignet

• Haploidentische AlloSZT: Fludarabin 150mg/m2, Cyclophosphamid 29 mg/kg, TBI 2 Gy und GvHD‐Prophylaxe post‐CY (100 mg/kg) – GvHD‐Prophylaxe: MMF, Tacrolimus

GvHD‐Prophylaxe

• Signifikant besseres Überleben nach CsA & MTX als nach CsA alleine

• CsA nach AlloSZT mindestens 9 Monate fortführen und unter engmaschiger Chimärismuskontrolle ausschleichen

• Gemischter Chimärismus – wenn stabil – ist mit niedriger GvHD und sehr gutem Überleben assoziiert, progredient abfallender Chimärismus kann dagegen eine sekundäre Abstoßung ankündigen

21G. E. Georges, R. Storb 2016

SAA

KM als SZ‐Quelle, junges Alter, frühe AlloSZT und ATG vorteilhaft bei der AlloSZT bei SAA (EBMT‐Studie)

1.448 Patienten (940 Geschwister, 508 Fremdspender), AlloSZT 2005‐2009, 290 Zentren

22Bacigalupo et al. Haematologica 2015

SAA

Mehr akute und chronische GvHD bei Fremdspendern –aber auch weniger KM bei Fremdspendern als Quelle

23Bacigalupo et al. Haematologica 2015

SAA

p < 0.04

HLA-id. Geschwister (n=142)

HLA-id. Fremdspender (n=108)

Tage nach Transplantation

Die Ergebnisse der AlloSZT bei der SAA werden mit der Zeit besser: in 1998‐2011 noch Überlebensunterschied zwischen

Familien‐ und Fremd‐AlloSZT…

SAA

24


n. s.

HLA-id. Geschwister (n=36)

HLA-id. Fremdspender (n=50)

Tage nach Transplantation

…aber gleiche Überlebenswahrscheinlichkeit mit Fremd‐wie mit Familien‐AlloSZT (DRST‐Daten 2006‐2011)

SAA

Vergleichbare Ergebnisse bei SAA‐Patienten unter und über 40 Jahre durch bessere Verträglichkeit bei Konditionierung mit Fludarabin 180 mg/m2,

Cyclophosphamid 100 mg/kg und ATGGvHD‐Prophylaxe: CSA und MTX, 117 Familien‐AlloSZT

26

9,5%9,3%

8,1%9,5%

73,7%81,0%

93,7%88,9%

Shin SH et al. BMT 2016 – „Failure“: primary or secondary graft failure, secondary hematological malignancies and other causes of death

SAA

AlloSZT bei SAA: Perspektiven

Perspektiven

• Überlebenswahrscheinlichkeit über 90% bei HLA‐identischer Familien‐AlloSZT

• Das Patientenalter ist der entscheidende prognostische Faktor

• Ergebnisse bei Fremd‐AlloSZT in den letzten Jahren deutlich verbessert, in einzelnen Studien ebenfalls Überlebenswahrscheinlichkeit über 90%

Modifizierte Konditionierungsprotokolle, v.a. Hinzunahme von Fludarabin und ATG

Verbesserte Patientenauswahl durch Identifikation ungünstiger molekularer Marker?

Verbesserte Spenderauswahl durch hochauflösende HLA‐Typisierung (weitere Verbesserung durch Next Generation Sequencing und HLA‐DP‐Typisierung?)

Bessere supportive und antiinfektiöse Therapie

• Fremd‐AlloSZT in Primärtherapie einbinden?

10/10 (bzw. 12/12) passender Spender

VSAA

Junge Patienten

• Haploidentische AlloSZT als dritte Option?

27

SAA

(Noch) Aktueller Therapiealgorithmus (1) der DGHO bei SAA – stets mit individueller Abwägung

28DGHO Onkopedia

SAA

Therapiealgorithmus (2 – subj. Vorschlag) bei SAA – etwas aktueller, aber ebenfalls mit individueller Abwägung

29Schrezenmeier, Höchsmann, Beelen: Erworbene Anämien, in: Herr et al.: Hämatopoietische Stammzellen

AlloSZT mit Flu‐Kond?Allo‐SZT?

Ungünstiges molekulares

Profil?

Haplo‐SZT?

SAA

Indikation zur AlloSZT bei der PNH

Indikationen

• PNH im Kontext einer SAA oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder Übergang in eine akute Leukämie

• Versagen oder limitierende Unverträglichkeit der Eculizumab‐Therapie

• Sehr schwere/häufige hämolytische und/oder thrombembolische Komplikationen

• Individuell bei kurativem Therapiewunsch und geringem Transplantations‐Risiko (EBMT‐Prätransplantationsrisiko‐Score < 2)

30

PNH

25


EBMT‐Daten zur AlloSZT bei 211 PNH‐Patienten, allerdings alte Daten (1978‐2007) und 83 Zentren

31Peffault de Latour et al. Haematologica 2012

PNH

Bessere aktuelle Ergebnisse nach AlloSZT bei PNH mit reduzierter Konditionierung – allerdings kleine Fallzahlen

AlloSZT bei PNH

• 17 Patienten, ein Zentrum, einheitliche Konditionierung

• Indikationen für AlloSZT: KM‐Versagen/SAA/Transfusionsbedürftigkeit, MDS‐Progression, schwere thrombotische/hämolytische Komplikationen

• Medianes Alter: 31 Jahre

• Konditionierung: Cyclophosphamid (120 mg/kg), Fludarabin (125 mg/m2) +/‐ ATG (120 mg/kg)

• GvHD‐Prophylaxe: CSA/MTX oder CSA/MMF

• HLA‐identische Familienspender

• SZ‐Quelle: PBSZ

32Pantin et al. BBMT 2014

PNH

Gesamtüberleben 88% mit PNH‐Freiheit, Transfusionsunabhängigkeit und ohne Antikoagulation

‐ hohe GvHD‐Inzidenz durch PBSZ bedingt?

33Pantin et al. BBMT 2014

PNH

Potenzielle Vor‐ und Nachteile der AlloSZT bei SAA und PNH

Potenzielle Vorteile

• kurative Behandlungsoption

• bei Erfolg: schnelle, vollständige und dauerhafte Erholung der gesamten Blutbildung

• keine „späten“ klonalen Stammzellerkrankungen

• langfristig normale Lebensqualität

Potenzielle Nachteile

• Transplantations‐assoziierte Mortalität

• Evtl. prolongierte immunsuppressive Therapie

• GvHD‐Risiko

34

SAA & PNH

Mit der Allo ist die Allo nicht vorbei: Nachsorge nach AlloSZT

Überwachung der hämatologischen und immunologischen Erholung

Detektion und ggf. Behandlung eines drohenden Transplantatversagens (graft failure) bzw. Rezidivs

Infekt‐Vorbeugung (medikamentöse Prophylaxe, Hygiene, Impfungen) und ggf. Behandlung von Infektionen

Überwachung und ggf. Behandlung immunologischer Komplikationen (GvHD)

35

SAA & PNH

Zusammenfassung: AlloSZT bei SAA und PNH

Potenziell kurative Therapie der SAA und PNH

Risiko‐stratifizierte Indikationsstellung

• Krankheits‐spezifische Risikofaktoren (Schweregrad)

• Patienten‐spezifische Risikofaktoren (Alter, Morbidität)

• Transplantations‐spezifische Risikofaktoren (Gewebeverträglichkeit, Spendertyp?, Stammzellquelle?)

Verbesserung der Ergebnisse v.a. bei AlloSZT mit unverwandten Spendern

• Frühzeitige Berücksichtigung als Therapieoption

36

SAA & PNH

26


Fatigue aktuelle Aspekte

Diagnostik & Therapie

Jens Ulrich Rüffer

Deutsche Fatigue Gesellschaft e.V. Köln

Weiblich43 Jahre (verheiratet, 3 Kinder)

2/2005 an Morbus Hodgkin erkranktHD13 Studie 2 x Chemo- & IF Strahlentherapie

kontinuierliche komplette Remission

6/2006 Wiedereingliederung9/2006 Stundenreduzierung von 20 auf 15 Wochenstunden

Patientin

MännlichStatus unbekannt

Neurologe & Psychiater

Krankheitsanamnese unbekannt

Gutachter

THERAPIEART

ChemotherapieRadiotherapieImmuntherapie

NEBENWIRKUNGEN

Übelkeit & Erbrechen, Haarausfall Schmerz, Schlafstörungen Schleimhaut-EntzündungDurchfall, Verstopfung, Luftnot

Nebenwirkungen

DepressionAngst Fatigue/Erschöpfung

Tumorbedingte FATIGUE

• Fatigue Definition von Cella et al. “Signifikante Müdigkeit, erschöpfte Kraftreserven oder erhöhtes Ruhebedürfnis, disproportional zu allen kürzlich vorangegangenen Anstrengungen”

• Eine der häufigsten Nebenwirkung der Tumortherapie mit schätzungsweise 70 - 80% Betroffenen unter Akuttherapie

• Bis zu 40% aller Patienten leiden noch Jahre später unter Erschöpfung

Tumorbedingte FATIGUE

Bis zu 40% aller Patienten leiden noch Jahre später unter Erschöpfung

Nach Arbeitsbeginn im Feb. 2006 wurde mir bewusst,

mich sehr oft überfordert zu fühlen. Was sich in Gedächtnis-, Konzentrations-, Belastungs-, Anpassungs- und

Sprachproblemen äußerte und sich bis heute nicht gebessert hat.

Patientin

Fatigue: Klinische Präsentation

Therapie Follow-up

AKUT CHRONISCH

27


FATIGUE – Auswirkungen –

Aktivitäten

Lebens-zufriedenheit

Familie

Beruf

!

FATIGUE – Auswirkungen –

Nach Wiederaufnahme meiner Arbeit (Chemielaborantin), merkte ich bald, dass ich meine Wochenarbeitszeit reduzieren muss, ich war oft am Ende meiner Belastbarkeit. Anfangs hatte ich 10 - 12 h wöchentlich geplant, wovon mir mein Arbeitgeber abriet (AG-ansprüche usw.)So bekam ich einen neuen Vertrag über 15 Wochenstunden.Doch selbst in dieser Situation komme ich oft an meine Grenzen, manchmalsind die Folgen auch regelrechte Abstürze.Ohne die Unterstützung meines Mannes und das Verständnis meiner Kinder(2x13 und 20 Jahre alt), wüsste ich nicht, wo ich heute stehen würde.

Patientin

Einfluss von Fatigue

Berufliche SituationVor Diagnose 5 Jahre später

Ausbildung 128 (16%) 37 (4%)

Berented, Haushalt, etc

77 (9%) 291 (36%)

„arbeitsloswegen HD“

116 (18% von 613 vorher Beschäftigter)

Beschäftigt 613 (75%) 490 (60%)

FATIGUE – Ursachen –

Erkrankung

CopingPersönlichkeit

Therapie

?

FATIGUE – Ursachen –

In psychischer Hinsicht sei bei ihr eine Erschöpfbarkeit und Ermüdbarkeit in körperlicher und seelischer Hinsicht aufgetreten, verbunden mit Empfindlichkeit,Reizbarkeit und Missstimmung.

Ihre Beschwerden habe der Onkologe Dr. Rüffer seinerseits als Tumor-Fatigue-Syndrom interpretiert und eine diagnostische Einordnung als depressive Störung, die in Freiburg erfolgt sei, ganz entschieden zurückgewiesen

Gutachter

Fatiguediagnostik I

Mind. 6 der folgenden 11 Symptome müssen zutreffen:

• Müdigkeit, Energiemangel oder inadäquat gesteigertes Ruhebedürfnis• Gefühl der generalisierten Schwäche oder Gliederschwere• Konzentrationsstörungen• Mangel an Motivation oder Interesse, den normalen Altersaktivitäten nachzugehen• Gestörtes Schlafmuster (Schlaflosigkeit oder übermäßiges Schlafbedürfnis)

28


Fatiguediagnostik II

• Erleben des Schlafs als wenig erholsam

• Gefühl, sich zu jeder Aktivität zwingen zu müssen

• Ausgeprägte emotionale Reaktion auf die empfundene Erschöpfung (z. B. Niedergeschlagenheit, Frustration, Reizbarkeit)

• Schwierigkeiten bei der Bewältigung des Alltags

• Störungen des Kurzzeitgedächtnisses

• Nach körperlicher Anstrengung mehrere Stunden andauerndes Unwohlsein

Quelle: Fatigue Coalation (Cella, Portenoy et. al.)

Es folgten:eine körperliche Untersuchung2 psychologische Gutachten EEG Ergebnis „dass ich 6 h und mehr 5 Tage / Woche arbeiten kann.

UNVORSTELLBAR!“

„Den Gutachten meiner Psychotherapeutin als auch dem des behandelndenArztes der Uni Würzburg bei der halbjährlichen Nachuntersuchung wurdekein Glauben geschenkt.“

Patientin

Es stellt sich eine 43jährige Frau vor, leptosomer Körperbau, hoch modische, sehr elegante und äußerst gepflegte Erscheinung, Bräune am gesamten Körpervom Scheitel bis zur Sohle.

Gutachter

Psychischer Befund:

Frau F. ist freundlich. Ihre äußere Erscheinung ist äußerst elegant und überaus gepflegt. Inhaltlich besteht eine starke Einengung auf multiple psychische und körperliche Störungen. Subjektiv klagt Frau F……Unübersehbar sind egozentrische, geltungsbedürftige Wesenszüge mit einer übersteigerten Selbstbezogenheit.

Zunehmende Bedeutung von Tumor bedingter Fatigue

Entwicklung vieler FB: MFI, FAQ, FACT-F, PFS, FSI

Beispiel: MFI

Generelle Fatigue

Physische Fatigue

Reduzierte Aktivität

Reduzierte Motivation

Geistige Fatigue

Leider zeigte sich der Onkologe Dr. Rüffer seinerseits von einem „Tumor-Fatigue-Syndrom“ überzeugt, indem er eine organische Verursachung unbegründet annahm, während real eine psychogen-neurotische Störung vorliegt auf dem psychiatrischen und neurologischen Sektor.

GutachterBehandlungsmöglichkeiten

der Fatigue

Kör

perli

ches

Tra

inin

g

Psyc

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Med

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Therapie der zu Grunde liegenden Störung: Anämie/ Depression/ Stoffwechselstörung

29


Kör

perli

ches

Tra

inin

g

Es gibt mittlerweile mehr als 20 randomisierte Studien, die zeigen, dass körperliches, individualisiertes Trainingsicher durchführbar ist und signifikant die LQ verbessertund die Fatigue mindert.ES: moderate

Dimeo et al.: Effects of Aerobic Exercise on the Physical Performance and Incidence of Treatment-Related Complications after HD-CT. Blood 11/97 3390-94

Oldervoll LM: Exercise reduces fatigue in chronic fatigued Hodgkins disease survivors-results from a pilot study. Eur J Cancer Jan 2003; 39(1):57-63

Behandlungsmöglichkeiten der Fatigue

Konrad Lorenz

Gesagt ist noch nicht gehört

Gehört ist noch nicht verstanden

Verstanden ist noch nicht einverstanden

Einverstanden ist noch nicht angewandt

Angewandt ist noch nicht beibehalten

Hohe Prävalenz RF bedingter Erkrankungen

Hypertonie 25% der Deutschen zwischen 18 - 79 Jahren(Dt. Hochdruckliga 2008)

Übergewicht / Männer BMI > 25 66% Adipositas BMI > 30 20% (2m 120kg)

Frauen BMI > 25 55% (Bergmann & Mensink, 1999) BMI > 30 West 21%

(Pischon 2008) BMI 25.3 ♂and 24.3 ♀ Sterberisiko gering

Diabetes mellitus 10% aller Deutschen (Dt. Diabetes Union, 2008)

…aber nur jeder zweite Deutsche über 18 Jahre bewegt sich ausreichend

Lebensqualität in der Onkologie

FunktionaleEinschränkungen

dynamischmulti-dimensionalsubjektiv

Körperliche Beschwerden

Soziale Interaktion

Psychisch/geistigeVerfassung

Einflußfaktor Arzt

Veränderungsmöglichkeiten und Einflussgrößen





Soziale Interaktion


Einflußfaktor Arzt

Veränderungsmöglichkeiten und Einflussgrößen Veränderungsmöglichkeiten und Einflussgrößen





Soziale Interaktion


Einflußfaktor Arzt

30



MotivationalCounseling

Einflußfaktor Arzt

BERATER

PatientenzentrierteGesprächsführung

ChangeTalk

Kontinuität


Psy

cho

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kolo

gis

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neuro-psychologischen Trainingspsychoedukative Methoden Verbesserung der Krankheitsverarbeitung

Metaanalyse: ES smallto moderate

Behandlungsmöglichkeiten der Fatigue Seit 2/2006 bin ich jetzt in Behandlung bei einer Psychotherapeutin.

Patientin

Gleichwohl sei von Dipl.Psychologen eine ambulante Psychotherapie durchgeführt worden, der kein Erfolg beschieden sei. Sie sei von neun verschiedenen Dipl.Psychologinnen psychotherapeutisch erfolglos behandelt worden. Alle diese hätten über keine ärztliche Kompetenz verfügt.

Gutachter

Medikamentöse Therapie

Methylphenidat

Homöopathischer Ansatz zur Symptomkontrolle Thompson EA, Reillly D: Palliat Med 2002 May;16(3):227-33

- Fatigue- Hitzewellen- Schmerz

L-carnitine in der Behandlung von Fatigue Cruciani RA, Dvorkin E, Homel P, et al N Ann N Y Acad Sci. 2004 Nov;1033:168-76.

Akupunktur bei post-CT Fatigue: Phase II StudieVickers AJ, Straus DJ, Fearon B,.J Clin Oncol 2004 May;22(9):1731-5.

Gingseng

Behandlung der zu Grunde liegenden UrsachenAnämie, Ernährung, Schmerzen, Stoffwechselstörungen

Abs 9001: Debrah Barton Phase III evaluation of American Ginsengto Improve Cancer-Related Fatigue: NCCTG Trial N07C2

Chronische Fatigue

31


NEIN Studienpopulation genauer definieren

MPD Eher NEIN NEINJA

Methylphenidate in cancer-related fatigue: a multicenter placebo-controlled double-blind study (eingereicht)JU.Rüffer, S. Kuhnt, R. Schwarz, W. Abenhardt, B. Lathan, K. Verpoort, S. Siehl, F. Grotenhermen, M.E. Heim.

- Kein Effekt von MPD auf General Fatigue (MFI)- CF besser in verum Gruppe- Tendenz pro MPD bei schwerer Fatigue und jüngeren Patienten

DKH-Ratgeber Nr. 51

FatigueChronische Müdigkeit bei KrebsAutoren: DFaG und DKH

DFaG Broschüre:FITNESS TROTZ FATIGUEAutoren: Dt. SpoHo, Köln (Prof. Dr. K. Schüle)

DFaG (Prof. Dr. M. Heim)

51

DKH-PatienteninformationsfilmFatigueAutoren: DFaG und DKH

www.deutsche-fatigue-gesellschaft.de

Momentan ist von der Rentenkasse ein neutrales Gutacthen vorgesehen.

Meine große Befürchtung:

Dass auch dieses Mal wenn ich frühmorgens ausgeruht und von meinem Mannhingebracht, einen "fitten" Eindruck mache, EEG und Reflexe (ich kannschon kein Hämmerchen mehr sehen!) in Ordnung sind, die gleiche Diagnosewie bei den Vorgängern gestellt wird. Da man meinen geschilderten Problemen, die man nicht sehen kann, WIEDER keinen Glauben schenkt.

Patientin

Bei dieser Sachlage wäre es möglicher Weise besser gewesen, wenn sich der PD Dr. Rüffer auf sein eigentliches onkologisches Fachgebiet beschränkt hätte, da er für die Beurteilung psychogener Störungen sachlich-fachlich nicht zuständig ist.

Gutachter

Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit

32


Vortrag anlässlich des 8. Essener Patienten- und Angehörigenseminars am 17. September 2016

Sozialrechtliche Fragen bei chronischen Erkrankungen

Folie 2 Titel2 Sozialdienst im Krankenhaus13.11.2016 | Dagmar Steidel

Wichtige Themenfelder bei chronischen Erkrankungen

• Rehabilitation

• Schwerbehinderung

• Wirtschaftliche Sicherung

• Häusliche Versorgung

• Vorsorgedokumente

• Rolle der Angehörigen

• Selbsthilfe

• Psychosoziale Unterstützung


Rehabilitation

• Die medizinische Rehabilitation soll schwerwiegende Krankheitsfolgen mindern und soll helfen, so schnell wie möglich wieder beruflich aktiv zu werden. (SGB V,VIII, IX)

• Wenn die Erwerbsfähigkeit erheblich gefährdet oder bereits gemindert ist, können Sie Leistungen zu medizinischer Rehabilitation erhalten.

• Kostenträger: Krankenkasse oder Rentenversicherungsträger

• In der Regel alle 4 Jahre möglich

• Bei medizinischer Notwendigkeit

• Prüfung der versicherungsrechtliche Voraussetzungen

Es gelten die Grundsätze:„ambulant vor stationär“ „Reha vor Pflege“ „Reha vor Rente“

Medizinische Rehabilitation


Rehabilitation

Stufenweise Wiedereingliederung in das Berufsleben

kann ergänzend zur medizinischen Rehabilitation zu Lasten der Kranken-oder Rentenversicherung stattfinden („Hamburger Modell“)

• Beginn:z.B. max. 4 Wochen nach der medizinischen Rehabilitation(RV) oder nach ärztl. Empfehlung bei länger andauernder schwerer Krankheit(KV)

• Dauer:individuell angepasste Steigerung der Arbeitszeit und –belastung im Rahmen des Stufenplans (6Wochen-6Monate)

• Finanzielle Leistung:Übergangsgeld oder Krankengeld

• Ziel: schrittweise an die volle Arbeitsbelastung am bisherigen Arbeitsplatz heranführen und damit möglichst Erwerbsfähigkeit /Arbeitsplatz erhalten


Rehabilitation

Konkrete Hilfen

• technische und persönliche Hilfsmittel am Arbeitsplatz

• Kraftfahrzeughilfe

• vermittlungsunterstützende Leistungen (Weiterbildung)

Voraussetzungen

• Rentenversicherung prüft vorab versicherungsrechtliche Voraussetzungen (Wartezeit 15 Jahre)

• Antrag muss gestellt werden

Berufliche Rehabilitation


Schwerbehinderung

Bei Krankheiten des Blutes, der blutbildenden Organe und des Immunsystems kann vom zuständigen Versorgungsamt ein Grad der Behinderung (GdB) festgestellt werden.

Die Höhe des GdB richtet sich nach

• der Schwere der hämatologischen Veränderungen(Transfusionshäufigkeit)

• den Organfunktionsstörungen

• den Auswirkungen auf den Allgemeinzustand

• der Infektionshäufigkeit

Schwerbehinderung

33



Schwerbehinderung

Schwerbehinderung

Vorteile:

• erhöhter Kündigungsschutz (bei Arbeitsverhältnis>6Monate)

• Anspruch auf zusätzliche Urlaubstage

• Steuerliche Vorteile

• Inanspruchnahme von Nachteilsausgleichen (Merkzeichen)

• Sonstige Vergünstigungen und Preisnachlässe

Nachteile:

• Evtl. bei geplanter beruflicher Veränderung oder Ausbildung

(je nach Arbeitgeber)

Folie 8 Titel8 Sozialdienst im Krankenhaus13.11.2016 | Ulrike Kramer

Schwerbehinderung

Quelle: www.betanet.de

Grad der Behinderung


Wirtschaftliche Sicherung

Krankengeld

Bei ärztlich festgestellter Arbeitsunfähigkeit zahlt die gesetzliche KV Krankengeld im Anschluss an die reguläre Lohnfortzahlung nach sechs Wochen

• Höhe: 70% des regelmäßig erzielten Bruttoarbeitsentgeltesnicht mehr als 90 % des letzten Nettoentgeltes

• Dauer:78 Wochen innerhalb von 3 Jahren (einschließlich Lohnfortzahlung!)

Bei fortbestehender Arbeitsunfähigkeit folgt - der Bezug von Arbeitslosengeld („Nahtlosigkeitsregelung“ )- oder ein Antrag auf Erwerbsminderungsrente.

Krankengeld



• Rente wegen teilweiser Erwerbsminderung: nicht mehr als 6 Stunden täglich arbeitsfähig

• Rente wegen voller Erwerbsminderung: weniger als 3 Stunden täglich arbeitsfähig

• Allgemeine Wartezeiten müssen erfüllt sein

• Kontenklärung und Beratung durch den örtlichen Rentenversicherungsträger in jedem Fall sinnvoll

• Keine Rente ohne Antrag (Ausnahme Reha)

Erwerbs-minderungsrente



Chronisch Kranke müssen weniger Zuzahlungen leisten (§ 62 SGBV)

Voraussetzung: Antragstellung bei der Krankenkasse

Chronisch krank ist, wer

• wegen derselben Erkrankung in Dauerbehandlung ist (1x im Quartal)und entweder

• Pflegestufe II oder III hat oder

• einen GdB von 60 % hat oder

• einer kontinuierlichen Behandlung bedarf, da ansonsten eine lebensbedrohliche Verschlimmerung droht.

Individuelle Belastungsgrenze liegt bei 1% des Familienbruttoeinkommens

Zuzahlungen



Die Krankenkassen übernehmen Fahrkosten zur ambulanten Behandlung nur bei Chemotherapie, Strahlentherapie oder Dialyse.

Ausnahmenbei med. Notwendigkeit und nach vorheriger Genehmigung bei schwerbehinderten Patienten (Merkzeichen aG, Bl, H)bei Patienten mit Pflegestufe II oder III

Zuzahlungsregelung10% max.10 €mindestens 5 € pro Fahrt

Fahrkosten

34



Häusliche Versorgung

Haushaltshilfe (§38 SGB V)

Die Krankenkasse übernimmt die Kosten für eine Haushaltshilfe bei stationärer Behandlung nur, wenn

• ein Kind unter 12 Jahren im Haushalt lebt oder

• ein behindertes, auf Versorgung angewiesenes Kind im Haushalt lebt

• und keine andere im Haushalt lebende Person die Hilfe leisten kann.

Darüber hinaus auch bei schwerer Erkrankung oder akuter Verschlimmerung nach Krankenhausbehandlung (auch ambulant)für max4 Wochen .

Antrag muss mit ärztlicher Bescheinigung gestellt werden

Zuzahlungsregelung10%(mind. 5 € /max. 10 € pro Tag)

Haushaltshilfe



Häusliche Krankenpflege (§ 37 SGB V)

kann vom behandelnden Arzt verordnet werden, wenn dadurch

• das ärztliche Behandlungsziel gesichert wird (z.B. Injektionen, Medikamente stellen, Kompressionstrümpfe Klasse II anziehen, etc.)

• die Krankenhausbehandlung verkürzt oder vermieden wird

Voraussetzung: Es kann keine andere im Haushalt lebende Person den Betroffenen im erforderlichen Umfang versorgen

Zuzahlungsregelung:10% der täglichen Kosten für max. 28 Tage im Jahr10 € pro Verordnung

HäuslicheKrankenpflege



Pflegeleistungen (SGB XI)

Pflegebedürftig ist, wer wegen einer Erkrankung oder Behinderung bei der Körperpflege, Mobilität , Ernährung und der hauswirtschaftlichen Versorgung für mindestens sechs Monate erhebliche Hilfe benötigt.

Voraussetzung:

Der Pflegebedarf wird vom MDK nach Antragstellung festgestellt

Die Pflegestufen:

Pflegestufe 0 eingeschränkte Alltagskompetenz (*Demenz)

Pflegestufe I erheblich pflegebedürftig (1,5 Std./Tag, mind.1 x tgl.)

Pflegestufe II schwer pflegebedürftig (3 Std./Tag, mind. 3 x tgl.)

Pflegestufe III schwerst pflegebedürftig (5 Std./Tag, rund um die Uhr)

Härtefall Pflegestufe III plus außergewöhnlich hoher Pflegeaufwand(mind.6 Std./Tag, 3 Std./Nacht)

Pflegeleistungen



• Pflegegeld (§ 37 SGB XI)erhält der Pflegebedürftige, um seine häusliche Pflege selber sicher zu stellen.

• Pflegesachleistungen (§ 36 SGB XI)werden von einem ambulanten Pflegedienst erbracht und direkt mit der Pflegekasse abgerechnet

Wenn ambulante Pflege nicht ausreicht oder nicht möglich ist, sind nach Beantragung auch vollstationäre Leistungen in der Kurzzeitpflege oder Dauerpflege möglich.

Pflegeleistungen



Hilfsmittel (§ 33 SGB V und § 40 SGB XI)

können von der Kranken- oder Pflegekasse gestellt werden.

• Beispiele: Seh-oder Hörhilfen, Krankenbett, Rollstuhl, Gehhilfen, Hilfsmittel im Bad, etc.

• Voraussetzung: Hilfsmittel müssen vom Arzt verordnet und beantragt werden

• Genehmigung der Krankenkasse oder Pflegekasse

• Zuzahlungsregelung10% max.10 € für den Monatsbedarf bei Verbrauchsartikeln

Hilfsmittel


Vorsorgedokumente

Vorsorgevollmacht ist sinnvoll, wenn

wir wichtige Angelegenheiten unseres Lebens nicht mehr selbstverantwortlich regeln können und Entscheidungen getroffen werden sollen, die den persönlichen Willen berücksichtigen.

• Themenfelder: Gesundheitssorge/PflegebedürftigkeitAufenthalt und WohnungsangelegenheitenBehördenVermögenssorgePost und TelekommunikationVertretung vor Gericht

Der Bevollmächtigte erhält die Entscheidungsberechtigung und kann - falls vorab vom Vollmachtgeber festgelegt - Untervollmachten erteilen.Ziel: Die Bestellung eines gesetzlichen Betreuers wird vermieden

Die Vorsorgevollmacht ist jederzeit widerrufbar!

Vorsorgevollmacht

35



6.Vorsorgedokumente

Broschüren-empfehlung

zu bestellen unter:www.justiz-nrw.de


Vorsorgedokumente

Patientenverfügung

Wir können schriftlich für den Fall der Entscheidungsunfähigkeit im Voraus festlegen, ob und wie wir in bestimmten Situationen ärztlich behandelt werden möchten.

Die Patientenverfügung

• wahrt unser Selbstbestimmungsrecht

• richtet sich an Ärzte und bevollmächtigte Personen

• wird schriftlich verfasst und eigenhändig unterschrieben

Die Schilderung unserer persönlichen Wertvorstellungen, unserer Einstellung zum Leben und Sterben oder unsere religiösen Anschauungen sind wichtige Grundlagen bei der Auslegung der Patientenverfügung

Die Patientenverfügung ist jederzeit widerrufbar!

Patientenverfügung


Vorsorgedokumente

Broschürenempfehlung

www.bmjv.de www.aekno.deFolie 22 Titel

22 Sozialdienst im Krankenhaus13.11.2016 | Dagmar Steidel

Die Rolle der Angehörigen

• Gemeinsamer Austausch über die Erkrankung und deren Behandlungsmöglichkeiten

• Aktiver Umgang: Über Veränderungen im Alltag sprechen

• Erhaltung der Selbstständigkeit und Eigenverantwortung des Betroffenen im Vordergrund

• Mut machen

• Vermeidung sozialer Isolation

• Eigene Freiräume schaffen und Grenzen der Belastbarkeit erkennen


Selbsthilfe / Vereine

• DLH Deutsche Leukämie-und Lymphom Hilfe e.V

• Achse (Allianz chronischer seltener Erkrankungen)

• Aplastische Anämie e.V.

• Berg und Tal e.V.

Selbsthilfe


Psychosoziale Unterstützung

• Sozialdienste der Krankenhäuser

• Kommunale Beratungsstellen und Ämter(z.B. Integrationsämter)

• Servicestellen der Kostenträger

• Unabhängige Patientenberatung Deutschland (UPD)

• VDK (Sozialverband)

• Psychotherapeuten

• Selbsthilfegruppen

Psychosoziale Unterstützung

36


Wie führe ich ein besseres Arzt‐Patienten‐Gespräch?

Aplastische Anämie e.V.

Rainer GöbelUlrike Scharbau

Erfahrungssammlung

• Wie erleben Sie Ihre Gespräche mit dem Arzt?

• Was lief gut? Was lief schlecht?

• Welche Sätze durften Sie sich anhören?

• Gab es Veränderungen im Laufe der Zeit?

8. Essener Patienten‐ und Angehörigenseminar PNH und AA 217.09.2016

Probleme in der Kommunikation

• Nachricht senden ‐> Nachricht empfangen und interpretieren/bewerten

• Unterschiedliche Sichtweisen Arzt ‐ Patient

• Objektiver Wert vs. subjektives Empfinden, insbesondere bei Fatigue

• Charakter und Tagesform der Beteiligten

• Emotionen

• Äußere Umstände, z.B. lange Wartezeit


Therapie(un)treue

• Ein Viertel der Patienten hält sich nicht an die Verordnung des Arztes

• Bei als schlecht bewerteter Kommunikation des Arztes steigt die Therapieuntreue um 19%Haskard Zolnierek, DiMatteo, Med Care, 2009; 47(8), 826‐834

• Bei als gut bewerteter Kommunikation steigt die Zufriedenheit der Patienten (♀ > ♂)Weißflog et al., Das Gesundheitswesen 2014; 76(5), 306‐311

Das Arzt‐Patienten‐Gespräch bildet die Basisfür bessere Therapietreue (Adherence) undhöhere Zufriedenheit ‐> Behandlungserfolg


Untersuchungen von Gesprächen

• Dauer eines durchschnittlichen Gesprächs liegt bei 8 Minuten (♀ > ♂)

• Arzt unterbricht nach 11‐24 SekundenBeckmann, Frankel, 1984; Marvel et al. 1996, Wilm et al. 2004

• Wenig Blickkontakt während des Gesprächs

• Nur ein Viertel der Patienten bringt Anliegen im Gespräch zu erfolgreichem Ende


Gründe für die Defizite

• Finanzielle Vorgaben von Krankenkassen / Kassenärztlichen Vereinigungen

• Eigener Versicherungsstatus

• Zeitvorgaben des Arbeitgebers bzw. Situation in der Praxis/Klinik

• Systemfehler: Labormessungen werden besser bezahlt als Sprechzeit


37


Umgang mit den Defiziten

• Anamnesegruppen von Medizinstudenten

• Simulationspatientenprogramm (Charité)

• Änderung der Rahmenpläne bei der Ausbildung von Ärzten, z.B. in EssenKommunikation ab dem 1. Semester

• Überarbeitung der Weiterbildungsordnungen

• Problem: Viele der Teilnehmer haben bereits gute Kommunikationsfähigkeit und die mit schlechteren nehmen seltener teil.


Strategiensammlung

• Wie können Sie auf den Gesprächsverlauf Einfluss nehmen?

• Wie gelingt ein gutes Arzt‐Patienten‐Gespräch?

• Welche Ziele haben Sie sich gesetzt, die Sie im Gespräch erreichen wollen?


Das ideale Arzt‐Patienten‐Gespräch

• Gegenseitiger Respekt und Vertrauen

• Verständnis füreinander

• Gleichberechtigt, auf Augenhöhe

• Genug Zeit, um

– alle Anliegen vorzubringen

– die Sachverhalte zu klären

– sämtliche offenen Fragen zu besprechen


Voraussetzungen für ein gutes Gespräch

• Arzt– Empathiefähigkeit

– Laienverständliche Erklärungen

– Geduld, z.B. um dieselbe Frage auch mehrfach in anderer Weise zu beantworten

• Patient– Gute Vorbereitung

– Fokussiert auf Anliegen, klar und deutlich

– Geduld, z.B. im Wartezimmer


Beispiel

• Zu viele Gründe nennen

• Nicht die eigenen Gründe nennen

• Behauptungen ohne Begründungen

• Reaktionen nicht zur Kenntnis nehmen


Vorbereitung des Gesprächs

• Informationen und Fragen sammeln und notieren

• Fragen nach Wichtigkeit sortieren

• Ziel(e) für das Gespräch finden und formulieren

• Entscheidungen vorbereiten durch Informationsbeschaffung (siehe Vortrag 2015) für partizipative Entscheidungsfindung

• Probedurchgang, evtl. mit anderem Menschen durchspielen


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Informationen

• Verlauf seit dem letzten Gespräch

• Veränderungen

• Beschwerden

• Alle (!) Medikamente

• Behandlungen bei weiteren Ärzten

• Soziales Umfeld


Notizzettel

• Kurzatmigkeit• Herzklopfen• PCR?

Benachrichtigung• Rezept: Dekristol

20.000• Kopien der Befunde


Setting

• Jemanden mitnehmen

• Kann zuhören und beim Nachbereiten helfen

• Bietet das Gefühl, nicht alleine zu sein

• Unterstützt bei Gesprächsführung

• Trost


Während des Gesprächs

• Ich‐Botschaften• Je präziser eine Beschreibung, desto besser kann der Arzt sich hineinversetzen

• Nachfragen, bis man die Antwort verstanden hat• Wenn Frage nicht beantwortet, mit anderer Formulierung erneut stellen

• Wünsche vortragen und begründen• Reaktionen aufnehmen• Notizen machen• Rückmeldung zum Gesprächsverlauf


Nachbereitung

• Informationen rekapitulieren und vertiefen

• Situation reflektieren und verarbeiten

• Abgleich, wenn Angehöriger dabei war

• Aufzeichnungen ergeben detaillierten Krankheitsverlauf

• Basis für das nächste Gespräch


Weiterführende Informationen

• Kurse und Informationen der Patienten‐Universität ‐ Hannoverwww.patienten‐universitaet.de„Checklisten für Ihren Arztbesuch“

• Kurse und Broschüre „Kompetent als Patient“www.tk.de

• DLH info 59/2016www.leukaemie‐hilfe.de


39


ENTSTEHUNG

Gründung am 16. Februar 2001 von 8 Freunden einer AA‐Patientin

in Bayern

Heute

90 Mitglieder aus Deutschland und dem Ausland

17.09.2016 8. Essener Patienten‐ und Angehörigenseminar PNH und AA

DER VORSTAND

Ulrike Scharbau Dr. Michael Schwendler

Anneruth Fiethen‐Jacobi Heidi Reger

Rainer Göbel Karlheinz Reger


STRUKTUR

bundesweit tätig

gemeinnützig

Mitglied bei und

Finanzierung durch

• gesetzliche Selbsthilfeförderung nach § 20h SGB V

• Mitgliedsbeiträge

• Basissicherung der DLH

• Spenden und freie Zuwendungen


AUFGABEN UND ZIELE

Förderung der Öffentlichkeitsarbeit

Information und Beratung von Betroffenen

Förderung der Kommunikation zwischen Patienten

und Angehörigen

Zusammenarbeit mit Kliniken und anderen Institutionen


AKTIVITÄTEN (1)

Veranstaltung eines Informationstags zum Tag der Seltenen Erkrankungen in

Viersen unter der Schirmherrschaft der Bürgermeisterin


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AKTIVITÄTEN (2)

eigene Veranstaltung eines Patiententags zu AA und PNH in Berlin

erster Patiententag zu AA und PNH in Ostdeutschland überhaupt

Vorträge zu AA/PNH, Fatigue, Knochenmarktransplantation sowie Rente und

Schwerbehinderung

Möglichkeit zum Austausch von

AA‐/PNH‐Patienten in kleiner Runde

Wiederholung voraussichtlich 2018


AKTIVITÄTEN (3)

Workshops auf den Patiententagen zu PNH und AA in Essen und Ulm zu den

Themen „Patientenkompetenz durch Information“ und „Wie führe ich ein

besseres Arzt‐Patienten‐Gespräch?“

Teilnahme an folgenden Veranstaltungen mit Infoständen:

• Veranstaltungen zum Tag der Seltenen Erkrankungen in Aachen und Mainz

• Patiententage in Hamburg, Essen und Ulm

• bundesweiter DLH‐Patienten‐Kongress

• Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie


AKTIVITÄTEN (4)

Regionalgruppe Rhein/Main

Treffen 2‐3 Mal im Jahr in wechselnden Städten im Rhein‐Main‐Gebiet

nächstes Treffen: 29.10.2016 in Hanau

Regionalgruppe NRW plus

Treffen 2‐3 Mal im Jahr üblicherweise in Essen

nächstes Treffen: 19.11.2016


BROSCHÜREN

Informationsbroschüre für Patienten und Angehörige

‐ zurzeit in Überarbeitung ‐

Download unter www.aplastische‐anaemie.de, Zusendung auf Wunsch

Eisenüberladung bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom oder

Aplastischer Anämie in Kooperation mit der DLH‐Stiftung

Download unter www.leukaemie‐hilfe.de, Zusendung auf Wunsch


VERLEIH VON THERMOBOXEN

zum Transport kühlpflichtiger Medikamente wie Soliris®

garantierte Kühlung zwischen 2°C und 8°C für 47 beziehungsweise 73 Stunden

als Handgepäck im Flugzeug geeignet

Verleih an Mitglieder, Kaution 100 Euro

ermöglicht längere Reisen durch

Mitnahme von Medikamenten


WEITERE INFORMATIONEN

Internetseite: www.aplastische‐anaemie.de

Beratung

• telefonisch: 04531 4122 6950

• E‐Mail: info@aplastische‐anaemie.de

• Fax: 04531 4122 6959

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N O T I Z E N

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Haftungsausschluss:

Diese Broschüre wurde mit größtmöglicher Sorgfalt erstellt und die medizinischen Informationen auf ihre Richtigkeit hin über-prüft. Fehler können trotzdem nicht völlig ausgeschlossen werden und hierfür wird keine Haftung übernommen. Die Broschüre erhebt weiterhin keinen Anspruch auf Vollständigkeit und verfolgt nicht den Zweck, den Rat oder die Behandlung durch medizinisches Fachpersonal zu ersetzen. Stand: November 2016

N O T I Z E N

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