I nuovi obiettivi

terapeutici allo studio

con statine.

Pio Michelangel

o Urbani MMG

Angiologo

FumoFumo

DiabeteDiabete

IpertensioneIpertensione

ColesteroloColesterolo

… chi presenta tutti e nove i fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno !!!!!!

Studio INTERHEART (15.152 casi e 14.820 controlli)

Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici in tutte le regioni del mondo”

L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …

1. Fumo

2. Ipertensione

3. Diabete

4. Obesità addominale

5. Dislipidemia

6. Stress

7. Inattività fisica

8. Scarsa assunzione di frutta e verdura

9. Assente assunzione di alcool

Yusuf et al. Lancet 2004; 364: 937-952

Impegno delle Società scientifiche e delle organizzazioni mediche

• Campagne educazionali (specie nelle scuole) per promuovere stili di vita sostenibili contro i fattori di rischio eliminabili come il fumo, o modificabili come la dieta ricca di fibre, steroli, acidi grassi mono- e poli-insaturi, anti-ossidanti..

• “Pressing” su politici e istituzioni a promuovere con più risorse un’attività fisica capillare, open e indoor, con corsi di ginnastica dolce, palestra, piscina, piste ciclabili, ballo, jogging, trekking…

• Il D.R.T. 595/05 che prevede il percorso 1 di attività motoria adattata per artrosi dovrebbe essere allargato anche al rischio CV …

Personal Computerized Mediterran Diet

…an original software for a daily personalized computerized program of mediterranean diet combined with a personalized computerized program of physical activity to improve the lyfestyle of the persons…

Urbani M.P.,G. F.e P.M. 1° World Congress of: Food and Health Salsomaggiore, ottobre 1986.

L’importanza anche del “mini counselling”su fumo, dieta e attività fisica…

Un colloquio di soli 3 minuti sullo stile di vita è un investimento fruttifero che ogni medico dovrebbe fare ad ogni visita…

Robert Eckel, president AHA

Markers di dànno d’organo e obiettivi terapeutici intermedi

• Microalbuminuria, creatininemia (Cockroft, Mdrd)• Proteina C-reattiva, fibrinogeno• Incremento dello spessore Intima-Media

carotideo (>0.8mm.), (e della velocità di polso).• “Mediocalcinosi diabetica”; determinazione del

contenuto di calcio nel cuore: coronarie, valvole.• Evidenziazione con eco-doppler di placche atm

e/o ats e loro caratterizzazione.• Studi angiografici e di imaging, per studiare le

placche “a rischio” (“Vulcanic plaque”).

Rotating transducer

The IVUS coronary imaging technique

Negli anni ’70, le soglie di normalità erano:• Glicemia a digiuno < 160 mg/dl• Pressione arteriosa < 160/95 mmHg• Colesterolo totale < 280 mg/ml

.....Il trend a spostare sempre più verso il basso questi cutpoints (pre-ipertesi, pre-diabetici etc.) porterà in un domani non molto lontano a istituire in zone grigie sempre più vaste, nuove categorie di “normaloidi” suscettibili di trattamento: “i sani, ma preoccupati”, “i molto,molto preoccupati”…

Saffi Giustini, Firenze Medica 8/06

Il rischio delle soglie di rischio…Il beneficio è una “cosa” reale, il rischio è una “probabilità”.

Evolution of Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) Cut Points and Goals

Past, Present, and Future Standards for Management of Dyslipidemia

John C. La Rosa, MD, Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil

March 22, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE® Volume 116 (6A)

Risk Category/Cut Points and Goals (mg/dL) NCEP (1988) ATP II (1993/1994) ATP III (2001/2002)

CHD CHD or CHD risk equivalent, including ≥2 risk factors and 10-yr CHD risk >20%

LDL-C cut point ≥160 ≥130 ≥130

LDL-C cut goal <130 ≤100 <100

≥2 Risk factors 10-yr risk 10%-20%

LDL-C cut point ≥160 (Diet 6 m)

≥160 (Drugs) ≥130 /≥160 (Drugs)

LDL-C cut goal <130 ≤130 <130/<130

≥1 Risk factor 10-yr risk <10%

LDL-C cut point ≥190 ≥190 ≥190

LDL-C cut goal <160 <160 <160

ATP = Adult Treatment Panel; CHD = coronary heart disease; NCEP = National Cholesterol Education Program.Adapted from Ann Intern Med,1 JAMA,2,4 and Circulation, 3,5

Correlazione tra fattore di rischio colesterolo & il rischio

cardiovascolare

Colesterolo e aumento del rischio

- Malattia coronarica- Reinfarto- Mortalità CVD

Adapted from Kannel WB Am J Cardiol 1995; Anderson KM et al JAMA 1987

0

10

20

30

40

50

<160 160–199200–239 240

CV

D m

orta

lity

rat

e

(per

10,

000

pers

on-y

ears

)

Multiple Risk Factor InterventionTrial (N=350,977)

Serum cholesterol (mg/dl)

>

NCEP ATP III:

target C-LDL Categorie di rischio (Alto, Moderato, Basso)

Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

CHD o rischio CHD equivalente

< 2 fattori di rischio

≥ 2 fattoridi rischio

(fumo, ipertension

e, HDL <40,

familiarità ..)

Livello

C-L

DL

(mg/d

L)

100 -

160 -

130 -

190 -

Target 100

mg/dL

Target 130

mg/dL

Target 160

mg/dL

100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

Rischio equivalente:• >20% a 10 anni di CHD• Diabete• Sindr. metabolica• Vasculopatia periferica• Aneurisma Ao add.• Vasculopatia tronchi sopra-Aortici

NCEP ATP III - 13 luglio 2004NCEP ATP III - 13 luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzanteNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante

Alcune conferme, alcune novità

PROSPER ASCOT-LLA

PROVE ITHPS

ALLHAT-LLT

Livelli di rischio CV

Alto rischio

Moderato rischio

Basso rischio

Ldl<70 Statine ad

alta dose ?

Ldl<100 StatineIntervento sullo

Stile di Vita :

non fumo,

dieta,

attività fisica. Ldl<130 Statine

Coronaropatia + fattori di rischio multipli

(specie quelli di Diabete e S.Metabolica)

oppure non controllati (fumo ?) o SCA

Altissimo

rischio

Linee Guida revisionate da ATP III NCEP

Grundy et al. Circulation 110, 227-38: 2004

*Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL;**Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

High Risk

CHD or CHD risk equivalents

(10-yr risk >20%)

LDL-

C level

100 -

160 -

130 -

190 -

Lower Risk

< 2 risk factors

Moderately High Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk 10-20%) Target

160mg/dL

Target 130

mg/dL

70 -

Target 100

mg/dL

or optional

70 mg/dL*

Moderate Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk <10%)

Target

130 mg/dLor

optional 100

mg/dL**

NCEP ATP III: LDL-C Goals

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

Copyright ©2004 American Heart Association

Grundy, S. M. et al. Circulation 2004;110:227-239

Log-linear relationship between LDL-C levels and relative risk for CHD

1

1,3

1,6

1,9

2,2

2,5

2,8

3,1

3,4

3,7

40 70 100 130 160 190

adapted from Rosensonet al. JAMA1998;279:1643–1650

Pleiotropic effects ascribed to statins

Improve endothelial function & vasomotion

NO bioavailability

circ. endothelial progenitor cells

Decrease matrix degradation

macrophage metalloproteinase

collagen content

Reduce inflammation within plaque CRP

monocyte adhesion

Reduce platelet aggregability

Reduce thrombus formation PAI-1

tF

Promote plaque remodeling HDL-Chol LDL-Chol TGL

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

50 60 70 80 90 100 110 120

ASTEROID3 rosuvastatin

A-Plus2 placebo

ACTIVATE1 placebo

CAMELOT4 placebo

REVERSAL5 pravastatin

REVERSAL5 atorvastatin

Mean LDL-C (mg/dL)

The relationship between mean LDL-C and change in percent atheroma volume (PAV)

in IVUS studies†

Change in Percent

AtheromaVolume*

(%)

†ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively).

*Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT

1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

Progression

Regression

Sicurezza ed efficaciaReview sistematica di tutti i trials clinici da 1985 al 2006

• Le statine sono sicure, efficaci ed hanno un impatto decisivo sul peso delle patologie cardiovascolari.

• La miopatia viene osservata in 1 paziente su 10.000 alle dosi standard.

• Il rischio cresce se si aumentano i dosaggi e varia da statina a statina…

• Ogni effetto collaterale come l’aumento di Ast, Alt, Cpk, cessa con l’interruzione della terapia.

Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 369: 1- 10

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30LDL-C HDL-C TC LDL-C/HDL-C

Mean

ch

an

ge f

rom

base

line (

%)

LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol

# from time weighted average throughout the duration of therapy; * p<0.001

- 53%

15%

- 34%

*

*

*

- 59%*

Percentage change# in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C Ratio

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Livelli di LDL colesterolo

Tass

o d

i eventi

(%

) 25

20

15

10

5

0

50 70 90 110 130 150 170 190 210

WOSCOPS-P

WOSCOPS-S

AFCAPS-P

AFCAPS-S

LIPID-SCARE-S

4S-S

CARE-P

LIPID-P

4S-P

30

mg/dL

HPS-P

HPS-SLIPS-P

ASCOT-S

ASCOT-PLIPS-S

Prevenzione 2° statine

Prevenzione 2° placebo

Prevenzione 1° statine

Prevenzione 1° placebo

From Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998 O’Keefe JH et al, JACC 2004

PROVE-IT APROVE-IT P

TNT 80

TNT 10AtoZ 20

AtoZ 80

Il C-LDL è strettamente correlato al rischio di eventi

coronarici nei trial con statine (riduzione di morte ed eventi)

Più lo si riduce, meglio è

Sindromi coronariche acute(PROVE IT, NEJM 2004)

Sindromi coronariche acute(PROVE IT, NEJM 2004)

LD

L-c

LD

L-c

0 1 4 8 16 24 mesi0 1 4 8 16 24 mesi

140

120

100

80

60

40

140

120

100

80

60

40

95959595

62626262

Prava 40

Atorva 80

Wenger, N. K. et. al. Ann Intern Med 2007;147:1-9

Mean low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels (top) and mean triglyceride levels (bottom) among patients 65 years of age or older

Wenger, N. K. et. al. Ann Intern Med 2007;147:1-9

Estimated Hazard Ratios for Individual Components of the Primary Outcome among Patients 65 Years of Age or Older*

Riduzione mortalità per cause CV

Rischio di mortalità per cause non CV

Mortalità globale

LIMITI dello Studio :

…sebbene 27.548 pazienti rappresentino la più ampia analisi finora realizzata sulla terapia intensiva con statine, non forniscono un potere sufficiente a individuare una differenza statistica nella mortalità cardiovascolare e in quella globale. E’ in corso un ulteriore studio clinico, denominato SEARCH che confronta 80mg verso 20 mg di simvastatina, che, combinato con la nostra meta-analisi, dovrebbe fornire informazioni aggiuntive su questi due importanti endpoint…

Cannon

CCannon C.P.- Braunwald E., JACC 48, 3 1/8/06: 438-45

Non siamo in grado di determinare da quest’analisi se il beneficio osservato derivi dal fatto che sono state impiegate dosi elevate di statine, oppure dai bassi livelli di LDL raggiunti. Per questo motivo, non ci è possibile stabilire, nel caso in cui un paziente raggiunga un valore di LDL<70 mg/dl con l’impiego di una dose moderata di statine, se i risultati sarebbero migliori con una dose più elevata di statine (che comporterebbe il raggiungimento di LDL anche minore).

Cannon C.P.- Braunwald E. JACC 48,3 1/8/06: 438-45

LIMITI dello Studio :

Conclusioni dello studio :

Una terapia ipolipidemizzante con statine fornisce un maggiore e più significativo beneficio rispetto a una terapia con statine a dosi standard nella prevenzione di eventi CV non fatali, incluso l’ictus, con un andamento tendente alla riduzione della mortalità per cause CV. Questi dati supportano un utilizzo più ampio della terapia intensiva con statine per i pazienti con coronaropatia stabile e per i pazienti con SCA recente.

Cannon C.P.- Braunwald E., JACC 48, 3 1/8/06: 438-45

STUDIO SEARCHSTUDIO SEARCHDisegno e Razionale Disegno e Razionale

Studio della durata di 5 anni, randomizzato, in doppio cieco, con un disegno 2x2 fattoriale, multicentrico, con arruolamento in 90 ospedali di 12.064 pazienti che hanno sofferto di un infarto del miocardio (IM).

Si propone di valutare se il trattamento intensivo che prevede l’impiego di Simvastatina 80 mg, in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare produca una riduzione degli eventi cardiovascolari superiore a quella osservata a seguito del trattamento con il dosaggio convenzionale di Simvastatina 20 mg. Inoltre, lo studio prevede di saggiare se la riduzione dei livelli di omocisteina ottenuta attraverso un regime a base di acido folico + vitamina B12 rispetto al placebo produca un’ulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari.

Lo studio ha previsto i seguenti bracci in parallelo:

• Simvastatina 80 mg + placebo• Simvastatina 80 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg• Simvastatina 20 mg + placebo• Simvastatina 20 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg

STUDIO SEARCHSTUDIO SEARCHObiettivi Obiettivi

Endpoint Primario:

Eventi Cardiovascolari Maggiori (MVE) (eventi cardiovascolari fatali, infarto del miocardio non fatale, intervento di angioplastica o bypass aortocoronarico)

Endpoint Secondari:

• Ictus• MVE osservati a 1 anno di trattamento confrontati con gli anni successivi• MVE suddivisi in terzili sulla base dei livelli plasmatici di LDL-colesterolo al basale e/o dei livelli di folato/omocisteina

–52%

6%

–20%

4%

–22%

–55%–60

–50

–40

–30

–20

–10

0

10

–2% –2% –2%

C-LDL C-HDL TG

Simvastatina 80 mg

Acido Folico 2 mg/B12 0.8 mg

Simvastatina 80 mg + Acido Folico/B12

Med

ia %

di

vari

azio

ne

risp

etto

al

bas

ale

MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195-203.

STUDIO SEARCHSTUDIO SEARCHRisultati sui Parametri lipidici dello studio pilota a 6 Risultati sui Parametri lipidici dello studio pilota a 6 settimane settimane

Altri studi in corso con statine

• JUPITER: può la Proteina C Reattiva essere usata come target per la terapia statinica in prevenzione primaria ?

• AURORA e SHARP: valuteranno gli effetti delle statine sugli eventi CV e morte nell’Insufficienza Renale Cronica (inclusi pazienti in emodialisi e dialisi peritoneale).

• CORONA, GISSI HF e UNIVERSE: le statine nello Scompenso Cardiaco ischemico e non.

STUDIO ACCORD STUDIO ACCORD Razionale & Obiettivi Razionale & Obiettivi

Si propone di valutare la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MVE) (infarto del miocardio, ictus, eventi cardiovascolari fatali) in pazienti affetti da diabete di tipo 2 mediante una terapia aggressiva nel ridurre glicemia, pressione arteriosa e dislipidemia. Il fine ultimo è di saggiare l’ipotesi che un intervento complementare e intensivo su diversi fattori di rischio rispetto a una terapia convenzionale possa produrre un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici.

Obiettivi

Endpoint Primario: Eventi Cardiovascolari Maggiori (infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale e morti cardiovascolari)

Endpoint Secondari:– Altri eventi cardiovascolari– Mortalità totale– Eventi microvascolari– Qualità della vita– Rapporto costo/efficacia

Doppio 2 x 2

ControlloGlicemicoIntensivo

5000

ControlloGlicemicoStandard

5000

Ipolipemizzante PASimvastatina+

FenofibratoPlacebo Intensiva Std

210021002900 2900

1450 1450

14501450

1050

10501050

1050

10,000

42005800

STUDIO ACCORD STUDIO ACCORD Disegno Disegno

Studio della durata media di 5,6 anni, multicentrico, randomizzato, con un doppio disegno 2x2 fattoriale con assegnazioni parallele verso controlli attivi, con l’arruolamento in 77 ospedali di 10.251 pazienti affetti da diabete di tipo 2.

Valutare in particolare: • aumento HDL• riduzione TG

. .